François SELLAL CMRR de Strasbourg-Colmar

Inserm U-‐1118. Faculté de Médecine de Strasbourg

François SELLAL

CMRR de Strasbourg-Colmar

Hôpitaux Civils de Colmar

Démences infectieuses curables

Hôpitaux Civils de COLMAR

Ce dont nous ne parlerons pas

• Les séquelles des méningites à méningocoque, à pneumocoque

• Les séquelles des encéphalites nécroAco-‐hémorragiques herpéAques

• Les maladies parasitaires

• La démence associée au VIH

Démence associée au VIH

Très fréquente avant l’ère des traitements antirétroviraux.

N’a pas disparu !

Serait le résultat :

-  de la réplication virale

-  de phénomènes neurodégénératifs utilisant différentes voies de signalement intracellulaire qui restent à élucider…

Del Palacio et al, Rev Med Virol 2012;22(1):33-45

MCMD : minor cognitive motor disorder

Maladie de Whipple

• Agent responsable : T. whipplei (bactérie en bâtonnet, Gram-‐posiAve)

• Réservoir dans le tube digesAf de l’homme •  1-‐4% de la populaAon asymptomaAque. •  12-‐25% chez certains (égouAers, VIH+, SDF…)

• Bactérie culAvée pour la première fois en 1997. • RéplicaAon lente (18j). LocalisaAon intracellulaire

• Maladie décrite en 1907. • A^ribuée à une cause infecAeuse en 1952. • Incidence : 1-‐6 nouveaux cas pour 10.000.000 h • Prévalence : 3 cas pour 1.000.000 h www.microbes-‐edu.org/etudiant/

trophe.html

Forme classique de la maladie (% incidence)

Infec5ons localisées chroniques Infec5ons aiguës

Perte de poids (79-‐99%) Endocardite Gastro-‐entérite

Gastro-‐entérite (63-‐85%) Encéphalite Pneumonie

Douleurs abdominales (23-‐60%) Bactériémie

Arthrite (20-‐83%)

Symptômes neurologiques (6-‐63%)

Dolmans et al, Clin Microbiol Rev 2017;30:529-‐555. Compain et al, Medicine 2013; 92:324-‐330.

Signes neurologiques : • Troubles cogniAfs, démence d’aggravaAon progressive • Ataxie • Sdr pyramidal ou extrapyramidal • Ophtalmoplégie supranucléaire • Myorythmies oculo-‐masAcatoires

Figure Divergent and convergent ocular oscillations and attempts to upgaze and downgaze Episodes of divergent (A) and convergent (B) ocular oscillations can be appreciated in primary

gaze (the corneal light is displaced laterally from A to B).

Fredy J. Revilla et al. Neurology 2008;70:e25

©2008 by Lippincott Williams & Wilkins

Homme de 41 ans Depuis 4 ans polyarthralgies, fièvre, diarrhées fluctuantes. Vient pour amnésie. Examen somaAque normal

MMSE : 19/30

•  OT : 2/5

•  OS : 2/5

•  calcul/attention : 3/5

•  rappel : 0/3

RL/RI-16 :

•  rappel libre différé : 1/16

•  rappel total différé : 2/16

DMS-48 : 64% reconnaissance

Troubles dysexécutifs, mémoire de travail ↓

Figure de Rey : sp

Blanc et al, Arch Neurol 2011;68(11):1471-1473

IRM séquences FLAIR, coupe axiale IRM séquences FLAIR, coupe axiale (1 an plus tard, après traitement antibiotique)

Maladie de Whipple. Diagnostic par PCR dans le LCR

Macrophages spumeux, inclusions PAS+ Dolmans et al, Clin Microbiol Rev 2017;30:529-‐555.

Compain et al, Medicine 2013; 92:324-‐330.

FLAIR T2

Stratégie diagnosAque dans les formes neurologiques

PLe LCR peut montrer une méningite lymphocytaire mais était normal jusque dans 62% des cas.

Dolmans et al, Clin Microbiol Rev 2017;30:529-‐555. Compain et al, Medicine 2013; 92:324-‐330.

Traitement

Dolmans et al, Clin Microbiol Rev 2017;30:529-‐555.

AmélioraAon rapide mais guérison complète des formes touchant le SNC, les yeux, le cœur (risque de rechute → ^t long).

Syphilis

• Maladie infecAeuse causée par une bactérie de la famille des spirochètes.

• Agent responsable : Treponema pallidum • Transmission

•  par voie sexuelle •  ou placentaire

• Peut survivre 48h à 37°C • Non culAvable

Treponema pallidum

Incidence de la syphilis : Incidence. 4000 nouveaux cas en France depuis 2000.

Source : Centre National de Référence de la Syphilis

PLa prévalence de la neurosyphilis n’augmente pas de façon parallèle.

Syphilis

• Phase primaire •  Chancre au point d’inoculaAon (après 3 semaines d’incubaAon).

• Phase secondaire • ManifestaAons cutanées maculo-‐papuleuses •  Syndrome pseudo-‐grippal • Méningite infraclinique ou symptomaAque (1 à 2 ans après le chancre), avec ou sans fièvre.

•  Crises d’épilepsie, 17% •  Aêinte de nerfs crâniens (VIII>VII>oculomoteurs), 45% •  Œdème papillaire •  Pachyméningite et « HPN »

• Phase terAaire • Méningo-‐vascularite (4 à 7 ans après l’infecAon non traitée) : endartérite à cellules géantes des vasa nervorum

•  Tabès : lésions des racines et ganglions sensiAfs •  Paralysie générale (10 à 20 ans après l’infecAon) • Gommes syphiliAques : granulomes ubiquitaires

Lésions papuleuses palmaires : syphilides

Première floraison : roséole syphiliAque avec « collier de Vénus »

Syphilides cuivrées et papuleuses (phase secondaire)

Phase secondaire : diffusion hématogène N. Dupin. Rev Med Int 2016 (37): 735-‐742.

Lésions maculo-‐papuleuses cuivrées palmo-‐plantaires (phase secondaire)

Fausse perlèche unilatérale et fissuraire (phase secondaire)

N. Dupin. Rev Med Int 2016 (37): 735-‐742.

Paralysie générale •  ExcitaAon intellectuelle, accès maniaques, • Délire mégalomaniaque avec idées de grandeur (richesse, puissance sexuelle, pouvoir poliAque)

•  Insouciance, perte d’autocriAque •  Illusions, hallucinaAons •  Syndrome de Cotard •  Troubles de la mémoire des faits récents, de l’orientaAon, du calcul…

•  FibrillaAons péribuccales, mâchonnements, dyskinésies oro-‐faciales (candy sign) dysarthrie, tremblement labio-‐lingual +++ puis des membres

•  Syndrome pyramidal •  Signe d’Argyll-‐Robertson (50%)

InterprétaAon du VDRL/TPHA TPHA + TPHA -‐

VDRL + Syphilis acAve après le 15e jour du chancre. Tréponématose récemment guérie. Tréponématose endémique acAve (pian, pinta, bejel).

Absence de tréponématose (faux posiAf) : infecAons bactériennes, virales ou parasitaires, maladies dysimmunitaires, néoplasie, grossesse…

VDRL -‐ Syphilis précoce (chancre à J10-‐J15) acAve. Tréponématose guérie. Syphilis terAaire non traitée, après plusieurs années d’évoluAon (rarissime).

Absence de tréponématose. Syphilis récente < J 10 du chancre. Syphilis traitée précocement et guérie.

N. Dupin. Rev Med Int 2016 (37): 735-‐742.

VDRL : réacAon d’aggluAnaAon passive, précoce mais peu spécifique TPHA : réacAon précoce d’hémaggluAnaAon, très sensible, plus spécifique que le VDRL

Dans le LCR : VDRL + → syphilis acAve; TPHA + → syphilis acAve ou ancienne

Cas clinique Denays et al. Lancet 1999; 354:1786. •  Femme de 51 ans, hospitalisée pour :

•  DésorientaAon temporo-‐spaAale •  Amnésie antérograde d’appariAon aiguë

•  Examen normal hormis une plaie du scalp pariétale droite.

• Biologie : •  CPK : 2200 UI/l •  CRP = 3,1 mg/dl

•  TDM cérébrale : sp •  IRM cérébrale :

• PL : •  Protéines : 0,46 g/l •  Lactates : 24,9 mg/dl •  Glucose : N •  23 cellules (80% lymphocytes)

Jeong et al, Korean J Radiol 2009; 10(3):310-‐2.

Gaud et al, Rev Neurol (Paris) 2011;167: 833-‐6

Plusieurs dizaines de cas d’encéphalite limbique depuis 2010. Brisset et al, Rev Neurol 2011;67:337-‐42

Traitement de la neurosyphilis

• Pénicilline G : 12 M. d’unités IV pendant 14 jours ou : • Pénicilline G : 2,4 M d’unités IM/j pendant 14 jours ou (si allergie):

• Doxycycline 200 mg/j ou Tétracycline 2g/j pendant 4 semaines.

• Risque de réacAon de Jarish-‐Herxheimer (fièvre, céphalées, myalgies, hypotension) à l’instauraAon de l’anAbiothérapie.

•  Dans 90% des syphilis secondaires •  Dans 25% des syphilis terAaires •  Prévenue par quelques jours de corAcoïdes.

Maladie de Lyme

• Maladie infecAeuse causée par une bactérie de la famille des spirochètes

• Genre Borrelia • Borrelia burgdorferi

•  Borrelia burdorferi stricto sensu •  Borrelia garinii •  Borrelia afzelii •  Borrelia valaisiania •  Borrelia spielmanni •  Borrelia lusitaniae

Borrelia burgdorferi

Maladie de Lyme

Hildenbrand et al. AJNR 2009 Jun;30(6):1079-‐87

• Transmis par la morsure de Aque du genre Ixode

• Nécessite au moins 24h d’aâchement

• Réservoir très vaste (mammifères, oiseaux, Aques)

• DistribuAon géographique •  Amérique du Nord •  Europe •  Asie

Zones d’endémie de la maladie de Lyme

DistribuAon saisonnière des cas de maladie de Lyme

Maladie de Lyme

• Phase primaire •  Érythème chronique migrant (50 à 70%)

• Phase secondaire • Méningoradiculite (syndrome de Garin-‐Bujadoux-‐Bannwarth)

•  Aêinte des nerfs crâniens (nerf facial) • Méningoencéphalite lymphocytaire •  Aêinte cardiaque, arAculaire et cutanée

• Phase terAaire •  Encéphalopathie •  Aêinte cutanée (acrodermite chronique atrophiante de Pick-‐Herxheimer, lymphocytome cutané bénin)

•  Aêinte arAculaire • Phase post-‐borréliose

•  Asthénie, trouble aênAonnel, trouble cogniAf, myalgie, arthralgie

Influence de l’espèce de Borrelia

• InfecAon à Borrelia garinii (Europe) • DisséminaAon rétrograde sur les nerfs périphériques (méningoradiculites)

• Méningo-‐encéphalo-‐myélite sévère • Vascularite

Hildenbrand et al. AJNR 2009 Jun;30(6):1079-‐87 Rupprecht et al. Mol Med 2008

•  InfecAon à Borrelia burgdorferi (Amérique) • DisséminaAon par voie hématogène • Encéphalopathie moins sévère

Hildenbrand et al. AJNR 2009 Jun;30(6):1079-‐87 Wormser et al. Ann Intern Med 2005

Tableau clinique : variable selon la souche

Clinique B. burdorferi stricto sensu B. garinii > B. afzelii

Neuroborréliose/M. Lyme < 10% > 35%

Radiculite douloureuse < 10% > 50%

Synthèse intrathécale d’Ig minorité > 50%

Neuropathie crânienne VII, autres rares VII et autres

Encéphalomyéloradiculite chronique

< 0,1% < 0,3%

Erythème migrant Commun, < 5 cm au point de piqûre

Plus rare

ManifestaAons dermatologiques chroniques

Jamais 10% acrodermaAte atrophiante chronique

Arthrite Fréquente, pauci-‐arAculaire, genoux ≈ 50%, après qq semaines ou mois

Rare

Cardite Blocs de conducAon Possible péricardite

Rare

D’après Hildenbrand et al. AJNR 2009 Jun;30(6):1079-‐87

Neuroborréliose de Lyme

Hildenbrand et al. AJNR 2009 Jun;30(6):1079-‐87

Imagerie

Imagerie

Réversibilité des lésions IRM après traitement : lors des aêintes précoces

+ 3 mois

Delayed resoluAon of white maêr changes following therapy of B. burgdorferi encephaliAs. Steinbach et al. Neurology 2005;64:758-‐9.

DiagnosAc de borréliose de Lyme

• Erythème migrant : • Spécificité : 100% • Sensibilité : 57-‐86% (> sérologies)

• SérodiagnosAc en deux temps : • Technique ELISA • Western blot (si ELISA + ou douteux)

•  Au moins 2 bandes d’IgM ou •  Au moins 5 bandes d’IgG

• Neuroborréliose • Chez 10-‐15% des malades infectés • PL nécessaire

DiagnosAc de neuroborréliose

• Étude du LCR • Pléiocytose lymphocytaire. • Sérologie ELISA + • Synthèse intrathécale d’Ig (G,A et M) anA-‐Borrelia (index IgG>2)

• cytokine CXCL13 ? • Absence de diagnosAc différenAel • Réponse au traitement anAbioAque

Blanc F et al. Relevance of the anAbody index to diagnose Lyme neuroborreliosis among seroposiAve paAents. F Blanc et al. Neurology 2007;69:953-‐958. Bremell D, Ma^sson N, EdsbaggeM, et al. Cerebrospinal fluid CXCL13 in Lyme neuroborreliosis and asymptomaAc HIV infecAon. BMC Neurol. 2013;13:2.

Hydrocéphalie à pression normale

• Rare cas dans la li^érature • Parfois reversible après anAbiothérapie

Normal pressure hydrocephalus or neuroborreliosis? Aboul-‐Enein et al. Wien Med Worchenschr 2009

Mme Marguerite C..., née le 16/04/1933 (76 ans)

• Gros troubles de la mémoire •  RalenAssement +++ •  Perte d’autonomie considérable, dans toutes les acAvités instrumentales quoAdiennes. MMS : 16*/30 OT : 4/5; OS : 2/5; calcul : 0/5; MLT : 1/3; langage : 6/8; dessin : 0/1 5 mots de Dubois : 4 + 3 = 7*/10 BREF : 4*/18 Horloge : échouée

Mme Marguerite C..., née le 16/04/1933

Décembre 2009. Ma�s : 69*/144

• AênAon : 23*/37 • IniAaAon verbale : 10*/30 • IniAaAon motrice : 6/7 • ConstrucAon : 3*/6 • Concepts : 15*/39 • Mémoire : 12*/25

Mme Marguerite C..., née le 16/04/1933

Décembre 2009. RL/RI-‐16

• Rappel immédiat : 12*/16 • 3 rappels libres : 2*-‐3*-‐3* (8*) • 3 rappels totaux : 3*-‐8*-‐6* (17*) • Rappel libre différé : 2*/16 • Rappel total différé : 5*/16 • Reconnaissance : 16/16 • Intrusions : 13*

Copie de la figure de Rey

Figure de Rey avec aide à la planification

Mme Marguerite C, 76 ans

IRM cérébrale

Séquences T2-FLAIR

Coupes transversales

• Biomarqueurs de la MA : • Tau 508 ng/l (<500) • Phospho-‐tau : 49 ng/l (< 60) • Aβ42 283 ng/l (>500) • IATI : 0,34

• Méningite lymphocytaire • GB 213/mm3 (Lympho 94%) • GR 14/mm3 • Prot 3,26g/l • Lyme IgG 605U synthèse intrathécale

Mme Marguerite C, 76 ans, MMSE 16/30

Evolution

• Neuroborréliose de Lyme

• Traitement par Rocéphine 2g/j * 21j

• AmélioraAon cogniAve (MMS = 26/30 en février 2010 vs 16/30 en décembre 2009)

• RéautonomisaAon pour les ADL et IADL

DiminuAon du taux de APP, simple tendance pour Aβ.NormalisaAon du taux de APP après anAbiothérapie. Pas de différence pour Tau et P-‐Tau

Index d’Ac fait. N=34

IA posiAf N=20 IA négaAf N=14

Démence de la neuroborréliose

N=7

Maladie neurodégénéraAve

avec IA posiAf. N=13

PaAents déments N=1594

Sérologie de Lyme négaAve N=1556

Sérologie de Lyme posiAve N=38

Index d’Ac non fait. N=4

MA : 4 MA + DCL : 1 DCL :1 DLFT : 3 SH : 1 Dva : 1 ND : 2

AggravaAon progressive

Légère amélioraAon ou stabilité après ^t anAbioAque

Blanc F et al. J Alz Dem 2014;41:1087-‐93

Neuroborréliose de Lyme tardive

Neuroborréliose tardive

• Vascularite • Méningo-‐encéphalite (méningo-‐encéphalo-‐myélite)

• Forme infiltraAve (forts infiltrats lympho-‐plasmocytaires) • Forme atrophique, sans infiltrats lympho-‐plasmocytaires : démence « pure » de mécanisme proche de celui de la paralysie générale.

Histologie

• Présence de spirochètes au niveau de plaques amyloïdes

•  14 paAents •  3 Borrélia burgdorferi •  11 non idenAfiés

• D’autres germes ont également été idenAfiés

•  Chlamydia pneumoniae •  HSV 1

• Borrelia burgdorferi persists in the brain in chronic lyme neuroborreliosis and may be associated with Alzheimer disease. Miklossy, J Alzheimer Dis. 2004

• Immunohistological detection of Chlamydia pneumoniae in the Alzheimer's disease brain. Hammond Neurosci 2010

• Herpes simplex virus type 1 as risk factor associated to Alzheimer disease. Martin, Rev Med Chil 2011

Traitement de la neuroborréliose

• Ce�riaxone (Rocéphine*) : 2g/j pendant 21 à 28 jours AlternaAves : • Pénicilline G IV : 18-‐24 M d’unités/j pendant 21 à 28 jours

• Doxycycline per os: 200 mg/j pendant 21 à 28 jours

Absence d’intérêt prouvé de durées de traitement supérieures.

Traitement anAbioAque addiAonnel après une maladie de Lyme. Kaplan RF et al. Neurology 2003;60:1916–1922

•  Etude en double aveugle contre placebo. • Chez les paAents ayant été antérieurement traités avec les anAbioAques recommandés pour une maladie de Lyme et qui rapportent des symptômes cogniAfs, il n’y a pas d’efficacité d’un nouvau traitement anAbioAque :

• en l’absence de preuve de la persistance d’une infecAon à Borrelia,

• ou de troubles cogniAfs objecAfs.

Déclin neuropsychologique à 30 mois > -‐2 DS PaAents 16% Témoins 2%

Flexibilité mentale, vitesse, mémoire verbale

Syndrome post-Lyme Pachner Lancet Neurol 2007

Après anAbiothérapie réputée efficace, certains paAents conAnuent à décrire des symptômes prolongés tels que : • faAgue, • myalgies, • arthralgies, • légers troubles cogniAfs, • troubles du sommeil… Cadre contesté, mais : • On a pu trouver en PCR (mais pas en culture) la persistance de spirochètes sur des modèles animaux de la maladie (mais pas chez l’homme). • Il pourrait persister des glycolipides de Borrelia, qui sont source d’inflammaAon +++ Le tableau est considéré par la plupart des cliniciens comme rare.

Syndrome post-‐Lyme

Pensez à enlever les tiques !

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François SELLAL CMRR de Strasbourg-Colmar