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Revue generale

Genetique de la maladie d’Alzheimer : formes autosomiquesdominantes

Alzheimer disease: Autosomal dominant forms

L. Guyant-Marechal a,*,b, D. Campion b, D. Hannequin a,b

a Service de neurologie, CHU de Rouen, 1, rue de Germont, 76031 Rouen cedex, Franceb Inserm U614, faculte de medecine-pharmacie, Rouen, France

i n f o a r t i c l e

Historique de l’article :

Recu le 21 juillet 2008

Recu sous la forme revisee le

17 septembre 2008

Accepte le 8 octobre 2008

Disponible sur Internet le

10 decembre 2008

Mots cles :

Maladie d’Alzheimer

Angiopathie amyloıde cerebrale

PSEN 1 et PSEN2, APP

Keywords:

Alzheimer disease

Cerebral amyloid angiopathy

PSEN 1 and PSEN2, APP

r e s u m e

Il s’agit d’une mise au point des connaissances concernant les formes autosomiques

dominantes de maladie d’Alzheimer (MA). Ces formes sont dues a des mutations de PSEN1

(69 %), de l’APP (13 %), duplication de l’APP (7,5 %), et rarement de PSEN2 (2 %). Le

phenotype de ces formes autosomiques dominantes est essentiellement caracterise

par un age de debut precoce, en regle avant 60 ans. La premiere partie est consacree a

la presentation de phenotypes particuliers qui elargissent le spectre de la MA : hema-

tomes intracerebraux causes par une angiopathie amyloıde severe, paraplegie spastique,

demence a corps de Lewy, et rares ataxies cerebelleuses. La seconde partie est consacree

aux consequences de ces alterations genetiques sur le metabolisme du peptide Ab, qui ont

fortement contribue a valider l’hypothese de la cascade amyloıdergique comme primum

movens de la MA.

# 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

a b s t r a c t

We propose a review devoted to the autosomal dominant forms of Alzheimer disease

(AD). These forms are the consequences of either PSEN1 mutations (69%), APP mutations

(1%), or APP duplication (7.5%), and exceptionally of PSEN2 mutations (2%). The main

characteristic of these AD forms is the early age of onset usually before the age of 60

years. The first part of the review focuses on the identification of unusual clinical and

neuropathological phenotypes enlarging the AD spectrum: intracrebral hemorrhages

caused by severe amyloid angiopathy, spastic paraparesis, Lewy body dementia and

exceptional cerebellar ataxia. The second part concerns the consequences of these

mutations on Ab processing, thus demonstrating the key role of the causal ‘‘amyloid

cascade’’.

# 2008 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

* Auteur correspondant.Adresse e-mail : lucie.guyant-marechal@chu-rouen.fr (L. Guyant-Marechal).

0035-3787/$ – see front matter # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.doi:10.1016/j.neurol.2008.10.019

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1. Introduction

Cet article est une actualisation des connaissances concer-

nant les formes autosomiques dominantes de la maladie

d’Alzheimer (MA) (Hannequin et Campion, 2001).

Les formes autosomiques dominantes de la MA repre-

sentent moins de 1 % de l’ensemble des MA (Campion et al.,

1999). Elles sont dues a des mutations de PSEN1 (69 %), de

l’APP (13 %), duplication de l’APP (7,5 %), et rarement a des

mutations de PSEN2 (2 %). En revanche, l’etude de ces formes

est pertinente pour la comprehension de la physiopatholo-

gie de la maladie dans sa forme sporadique. Environ 90 %

des formes autosomiques dominantes de la maladie sont

dues a des mutations ou duplications du gene APP et des

mutations des genes PSEN1 et PSEN2 (Raux et al., 2005). Nous

proposons dans une premiere partie une description des

differents phenotypes possibles en fonction des genes

impliques et dans une seconde partie une synthese

concernant les consequences physiopathologiques de ces

mutations.

2. Phenotypes associes aux mutations etduplications APP

Les premieres mutations decrites responsables de MA auto-

somiques dominantes sont celles du gene APP (Goate et al.,

1991), situe sur le chromosome 21. Ce gene code pour la

proteine precurseur de l’amyloıde et les mutations se situent

toutes au niveau des exons 16 et 17, qui correspondent soit

aux sites de clivage generant le peptide Ab a partir de la

proteine soit a la sequence codante du peptide Ab. Actuel-

lement, plus de 27 mutations de type faux-sens ont ete

decrites, dans 75 familles, repertoriees sur le site Alzheimer

Disease and Fronto-temporal Dementia Mutation Database

(http://www.molgen.ua.ac.be/ADMutations/). Recemment,

des duplications du locus du gene APP ont ete identifiees

dans neuf familles (Cabrejo et al., 2006 ; Rovelet-Lecrux et al.,

2006 ; Sleegers et al., 2006 ; Rovelet-Lecrux et al., 2007 ; Guyant-

Marechal et al., 2008). Les duplications sont de taille variable

allant de 0,58 Mb a 6, 37 Mb, mais le phenotype est

independant de la taille de la duplication car dans une

famille, la duplication ne concernait que le gene de l’APP

excluant ainsi l’implication potentielle des genes adjacents

(Sleegers et al., 2006). Le gene APP etant localise sur le

chromosome 21, sa duplication suffit a expliquer que les

patients trisomiques 21 ont un risque accru de developper

une MA apres l’age de 40 ans (Lai et Williams, 1989 ; Visser

et al., 1997 ; Schupf et al., 2003). Les lesions neuropatholo-

giques associees aux duplications APP sont tout a fait

comparables a celles observees dans les cerveaux de patients

trisomiques notamment la severite de l’angiopathie amy-

loıde (Tableau 1).

Le phenotype habituel associe aux mutations APP est celui

d’une MA, avec des ages de debut extremement variables, de

37 a 64 ans par exemple pour la mutation Val717Ile, la plus

frequente. Le genotype APOE4 pourrait etre un facteur

modificateur des mutations APP car dans une famille italienne

porteuse de la mutation Val717Ile, il etait associe a des ages de

debut plus precoces (Sorbi et al., 1995).

2.1. Angiopathie amyloıde et anomalies de substanceblanche

La MA peut etre parfois associee a une angiopathie amyloıde

cerebrale (AAC) plus ou moins severe. Cette AAC est decrite

avec certaines mutations Flemish (Ala692Gly), Arctic (Glu693-

Gly), Italian (Glu693Lys) et Iowa (Asp694Asn). Cette angiopa-

thie est responsable d’hematomes lobaires recidivants et

d’anomalies de la substance blanche visibles sur le scanner ou

a l’IRM cerebrale, associees parfois a des calcifications

occipitales (Iglesias et al., 2000). Il existe une forme particu-

lierement severe d’angiopathie amyloıde (HCHWA-D) avec la

mutation Dutch (Glu693Gln) dans laquelle la MA est quasi-

ment inexistante. Cette forme est caracterisee par des

hemorragies lobaires debutant entre 39 et 76 ans et recidi-

vantes (a trois reprises en moyenne et jusqu’a 10 par individu).

La demence apparaıt en general apres le premier accident

vasculaire cerebral (AVC) mais peut dans quelques cas

apparaıtre progressivement independamment de la survenue

d’AVC. L’angiopathie amyloıde est particulierement severe,

affectant les arteres cerebrales et meningees, faite de depots

Ab40 et 42 dans la paroi des vaisseaux. Les premiers depots

semblent etre des depots Ab42, non fibrillaires. Il existe

egalement des depots parenchymateux moderes d’Ab. Dans

cette forme, les degenerescences neurofibrillaires (DNF) sont

quasiment absentes, avec des stades de Braak de 0 a III chez

quelques patients (Maat-Schieman et al., 2005). Les mutations

affectant la sequence codante d’Ab modifieraient les capacites

d’agregation du peptide Ab, qui aurait alors un tropisme

vasculaire particulier.

Les hemorragies intracerebrales sont frequentes dans les

duplications APP et peuvent etre de taille variable et de

topographie corticale ou sous-corticale. Dans tous les cas,

l’etude anatomopathologique a mis en evidence une angiopa-

thie amyloıde severe, des depots amyloıdes diffus et des

plaques seniles. La cause du tropisme vasculaire des depots Ab

n’est pas etablie, mais serait correlee a l’augmentation de la

quantite du peptide Ab avec maintien du ratio Ab42/Ab40

(Kumar-Singh et al., 2006). En revanche, il n’existe pas

d’explication a la discordance entre la frequence des hema-

tomes associees aux duplications, respectivement de 26, 43 et

20 % dans les trois publications (Cabrejo et al., 2006 ; Rovelet-

Lecrux et al., 2007 ; Guyant-Marechal et al., 2008) et les

observations isolees d’hematomes rapportees chez les triso-

miques 21 (Donahue et al., 1998).

2.2. Syndrome extrapyramidal et demence acorps de Lewy

Dans plusieurs familles porteuses de la meme mutation

APPVal717Ile, l’examen neuropathologique a retrouve de

nombreux corps de Lewy associes aux plaques seniles et

aux DNF a la fois au niveau du tronc cerebral et du cortex,

particulierement au niveau des amygdales (Lantos et al., 1994 ;

Halliday et al., 1997 ; Revesz et al., 1997 ; Rosenberg et al., 2000).

Certains cas repondaient aux criteres cliniques de demence a

corps de Lewy (Lippa et al., 1998). Plus recemment, deux

patients porteurs de duplication d’APP repondaient a la fois

aux criteres cliniques et neuropathologiques de demence a

corps de Lewy (Sleegers et al., 2006 ; Guyant-Marechal et al.,

Tableau 1 – Recapitulatif des differents phenotypes additionnes a la maladie d’Alzheimer observes avec les mutations desgenes APP, PSEN1 et 2. Le nombre de familles pour chaque mutation est indique entre parentheses (Alzheimer Disease &Frontotemporal Dementia Mutation Database).Diversity of phenotypes observed with mutations of APP, PSEN 1 and 2 genes (associated with Alzheimer disease). Number offamilies is indicated in brackets. (Alzheimer Disease & Frontotemporal Dementia Mutation Database).

APP PSEN1 PSEN2

MA + Angiopathie amyloıde Dup APP (n = 9) Leu282Val (n = 1) Asn141Ile (n = 1)

Ala692Gly (n = 2) Leu286Pro (n = 1)

Glu693Gly (n = 2) Gly378Glu (n = 2)

Glu693Lys (n = 1)

Leu705Val (n = 1)

Ala713Thr (n = 2)

Angiopathie amyloıde Glu693Gln (n = 2)

Angiopathie amyloıde + calcifications occipitales Asp694Asn (n = 2)

MA + Syndrome extrapyramidal initial/

demence a corps de Lewy

DupAPP (n = 2) Ser170Phe (n = 1) Ala85Val (n = 1)

Lys670Asn/Met671Leu (n = 2) Gly217Asp (n = 1)

Val717Ile (n = 3) Val272Ala (n = 1)

MA + Ataxie cerebelleuse Pro117Ala (n = 1)

Ser170Phe (n = 1)

MA + Paraplegie spastique InsIle83-Met84 (n = 2)

Leu85Pro (n = 1)

Tyr154Asn (n = 1)

Lys155-Tyr156insPheIle (n = 2)

Phe237Ile (n = 1)

Val261Leu (n = 1)

Val261Leu (n = 1)

Pro264Leu (n = 3)

Arg278Lys (n = 1)

Arg278Thr (n = 1)

Arg278Ser (n = 1)

Glu280Gly (n = 3)

Pro284Ser (n = 1)

Pro284Leu (n = 1)

d9 (n = 4)

Ser290Cys ;Thr291_Ser319del (n = 1)

Thr291Pro (n = 1)

Pro436Glu (n = 3)

Variant frontal de MA Leu113Pro (n = 1)

Met139Val (n = 1)

Met146Leu (n = 1)

(MA et corps de Pick)

Leu226Phe (n = 1)

Met233Leu (n = 1)

Val412Ile (n = 1)

r e v u e n e u r o l o g i q u e 1 6 5 ( 2 0 0 9 ) 2 2 3 – 2 3 1 225

2008). Ce phenotype est a rapprocher de la mise en evidence de

corps de Lewy chez 50 % des patients trisomiques 21,

particulierement au niveau des amygdales (Lippa et al., 1999).

3. Mutations de preseniline 1

Le gene codant pour la preseniline 1 (PSEN1) a ete identifie en

1995 (Sherrington et al., 1995). Il s’agit du gene le plus

frequemment implique dans la MA autosomique dominante.

Actuellement, plus de 166 mutations de PSEN1 ont ete

rapportees dans 362 familles (http://www.molgen.ua.ac.be/

ADMutations/). Il s’agit pour la plupart de mutations ponc-

tuelles de type faux-sens distribuees tout le long du cadre de

lecture de PSEN1, et plus rarement de mutations d’epissage au

niveau de l’intron 8, entraınant une deletion de l’exon 9. Dans

la grande majorite des cas, les mutations de PSEN1 sont

responsables d’une MA precoce sans signe associe. Cepen-

dant, quelques familles temoignent d’une tres grande diver-

site phenotypique liee a des mutations particulieres de PSEN1.

3.1. Age de debut

De facon generale, la penetrance de la MA liee a des mutations

de PSEN1 est complete avant 60 ans. Cependant, il existe une

importante diversite des ages de debut intermutations. Des

ages de debut tres precoces sont possibles, entre 24 et 33 ans

pour la mutation Pro117Leu (Wisniewski et al., 1998), 24 et

29 ans pour la mutation Leu137Trp (Campion et al., 1999). Des

formes a debut tardif ont egalement ete decrites avec les

mutations Ala79Val, Met139Val, Ile143Phe, His163Arg, His163-

Tyr, Ala231Val, Leu271Val, Glu273Ala et Cys410Tyr (Larner et

r e v u e n e u r o l o g i q u e 1 6 5 ( 2 0 0 9 ) 2 2 3 – 2 3 1226

Doran, 2006). Recemment, une famille associee a la mutation

Arg269His a ete rapportee avec des ages de debut entre 66 et

69 ans (Larner et al., 2007). Il peut exister egalement une tres

grande variabilite intrafamiliale. Par exemple, dans une

famille normande de 50 patients porteurs de la mutation

Leu392Val, les ages de debut variaient entre 34 et 62 ans,

suggerant l’influence de facteurs genetiques ou epigenetiques

qui ne sont pas encore totalement identifies (Campion et al.,

1995). Dans une famille de 52 patients, le genotype APOE4 etait

associe a un age de debut plus precoce (Pastor et al., 2003).

Une etude in vitro mesurant la production d’Ab40 et d’Ab42

et le ratio Ab42/Ab40 selon les differentes mutations de PSEN1,

a etabli une correlation significative entre l’age de debut de la

MA, l’augmentation du ratio Ab42/Ab40 et d’Ab42 et la

diminution du niveau d’Ab40 (Kumar-Singh et al., 2006).

3.2. Paraplegie spastique

Le phenotype associant paraplegie spastique et MA a ete

rapporte avec une vingtaine de mutations de PSEN1 : une

deletion, DeltaI83-M84 (Houlden et al., 2000), deux insertions,

InsFI (Rogaeva et al., 2001 ; Moretti et al., 2004), des mutations

ponctuelles, Leu85Pro (Ataka et al., 2004), Tyr154Asn (Hattori

et al., 2004), Phe237Ile (Sodeyama et al., 2001), Val261Phe

(Rogaeva et al., 2001), Pro264Leu (Dumanchin et al., 2006),

Arg278Thr (Kwok et al., 1997), Arg278Lys (Assini et al., 2003),

Glu280Gly (O’Riordan et al., 2002), Glu280Gly (Dumanchin

et al., 2006), Pro284Leu (Tabira et al., 2002), Thr291Pro

(Dumanchin et al., 2006), Pro436Gln (Houlden et al., 2000) et

des mutations resultant en une deletion de l’exon 9 (Perez-Tur

et al., 1995 ; Crook et al., 1998 ; Prihar et al., 1999 ; Hiltunen

et al., 2000 ; Houlden et al., 2000 ; Smith et al., 2001 ; Brooks

et al., 2003 ; Dumanchin et al., 2006) (Tableau 1). Il existe une

grande variabilite du phenotype qui concerne a la fois la

severite des symptomes pyramidaux, l’age de debut et la

chronologie d’apparition des signes. La paraparesie spastique

peut preceder le syndrome dementiel de dix ans (Verkkoniemi

et al., 2000) et peut meme dans certains cas rester isolee

pendant 12 ans apres le debut (Assini et al., 2003).

Dans ces formes de MA associee a une paraplegie

spastique, les lesions neuropathologiques sont tres caracte-

ristiques, distinctes des plaques seniles et appelees « cotton

wools » (Duyckaerts, 2006). Ces lesions sont de grande taille

principalement constituees de peptide Ab42 sans cœur

amyloıde dense et sans pathologie neuritique en peripherie.

Il a ete observe que ces plaques contenaient principalement

des peptides Ab dans leur forme aminotronquee (Miravalle

et al., 2005). Le mecanisme moleculaire responsable de cette

neuropathologie particuliere reste encore a determiner

(Dumanchin et al., 2006).

3.3. Anomalies de substance blanche

Des anomalies de substance blanche ont ete rapportees,

essentiellement associees a la paraplegie spastique, avec

certaines mutations : Glu280Gly (O’Riordan et al., 2002),

Pro284Ser (Marrosu et al., 2006) et Pro264Leu (Dumanchin

et al., 2006). Elles ont egalement ete decrites avec la mutation

Arg278Ile (Godbolt et al., 2004), responsables d’un trouble du

langage predominant, sans paraplegie spastique. Les lesions

apparaissent sous la forme d’hyperdensites visibles au

scanner cerebral sans injection et d’hypersignaux visibles

sur les sequences IRM T2- et T1-FLAIR. Elles peuvent etre

disseminees (Marrosu et al., 2006) ou periventriculaires

confluentes et symetriques (Dumanchin et al., 2006). Elles

sont egalement retrouvees dans le tronc cerebral et la moelle

epiniere (O’Riordan et al., 2002). Les anomalies de la substance

blanche sont probablement la traduction d’une angiopathie

amyloıde severe parfois associee a des micro-infarctus et des

hemorragies lobaires (Dumanchin et al., 2006 ; O’Riordan et al.,

2002).

3.4. Ataxie

Une ataxie cerebelleuse peut survenir au cours de l’evolution

d’une MA autosomique dominante, d’un a sept ans apres le

debut de la demence avec les mutations PSEN1 Ile143Thr,

Met139Val, Glu280Ala, Leu166Pro et Leu282Val (Martin et al.,

1991 ; Finckh et al., 2000 ; Mann et al., 2001 ; Dermaut et al.,

2001 ; Moehlmann et al., 2002 ; Miklossy et al., 2003). Deux

publications attestent que l’ataxie peut etre inaugurale ou

contemporaine des premiers signes comportementaux ou

cognitifs d’une MA autosomique dominante. Une ataxie

precoce associee a des troubles psychiatriques initiaux a ete

rapportee chez une femme de 28 ans porteuse d’une mutation

PSEN1 Ser170Phe (Piccini et al., 2007). Une ataxie initiale,

causee par une mutation PSEN1 Pro117Ala, debutant entre 24

et 35 ans a ete rapportee chez trois patients d’une meme

famille (Anheim et al., 2007). Les signes neuropathologiques de

la MA sont presents au niveau du cervelet et particulierement

dans les formes autosomiques dominantes (Larner, 1997). Des

depots d’Ab au niveau de la couche moleculaire, de la couche

des grains et une angiopathie amyloıde ont ete documentes

dans une serie de 48 cas de MA associes a des mutations de

PSEN1 mais aucun n’avait presente de signes cliniques

cerebelleux (Mann et al., 2001). A l’inverse, dans des cas

associes a la mutation PSEN1 Ile143Thr, une atteinte cerebel-

leuse severe existait chez des patients au cours de l’evolution

(Martin et al., 1991). Dans un cas de MA avec ataxie inaugurale

associee a la mutation PSEN1 Ser170Phe, il existait des depots

amyloıdes importants au niveau de la couche moleculaire, des

plaques amyloides au niveau des cellules de Purkinje et de la

couche des grains avec une perte dentritique des cellules de

Purkinje (Piccini et al., 2007). Les correlations entre cette

expression clinique ataxique, la severite de l’atteinte neuro-

pathogique cerebelleuse et les consequences fonctionnelles

des rares mutations PSEN1 impliquees restent a comprendre.

3.5. Formes frontales

Certaines mutations PSEN1 ont ete decrites chez des patients

(Raux et al., 2000) avec des troubles du comportement

predominants et un dysfonctionnement executif initial

repondant aux criteres cliniques de demence fronto-tempo-

rale (Neary et al., 1998) confortes par les donnees d’imagerie

structurale et fonctionnelle. Les mutations rapportees etaient

Leu113Pro, Gly183Val, Met146Leu, Leu226Phe et Leu424His

(Raux et al., 2000 ; Tang-Wai et al., 2002 ; Dermaut et al., 2004 ;

Halliday et al., 2005 ; Zekanowski et al., 2006). En realite,

les lesions neuropathologiques complementaires obtenues

r e v u e n e u r o l o g i q u e 1 6 5 ( 2 0 0 9 ) 2 2 3 – 2 3 1 227

etaient celles d’une MA predominante dans les regions

anterieures pour les mutations Leu113Pro (donnees person-

nelles), Leu226Phe et Leu424His (Zekanowski et al., 2006) et

associait de lesions de MA et corps de Pick pour la mutation

Gly183Val (Halliday et al., 2005). Dans le cas de la mutation

Gly183Val, les lesions etaient des corps de Pick sans depot de

peptide Ab associe (Dermaut et al., 2004). Quant a la mutation

insArg352, il s’est avere qu’elle n’etait en fait qu’un poly-

morphisme du gene PSEN1 et une mutation du gene de la

Progranuline (PGRN) a finalement ete identifiee (Boeve et al.,

2006).

3.6. Syndrome extrapyramidal et demence acorps de Lewy

La survenue d’un syndrome extrapyramidal au cours d’une

MA est habituelle (Scarmeas et al., 2004). Un parkinsonisme

initial a ete decrit avec la mutation PSEN1 Val272Ala associant

tremblement de repos, akinesie et hypertonie (Jimenez-Escrig

et al., 2004). Les lesions neuropathologiques comprenaient de

nombreux corps de Lewy dans la substance noire, le noyau

basal de Meynert, le cortex parahippocampique et les

amygdales associees aux plaques seniles et aux degeneres-

cences neurofibrillaires. De facon plus generale, l’analyse

anatomopathologique de series de cas presentant des muta-

tions PSEN1 a montre une frequence elevee de corps de Lewy

associes aux plaques dans les structures corticales ou sous-

corticales (Lippa et al., 1998 ; Leverenz et al., 2006), bien que le

diagnostic clinique de demence a corps de Lewy ait rarement

ete evoque.

4. Mutations des presenilines 2

Le gene PSEN2 a ete identifie en 1995 (Levy-Lahad et al., 1995) et

a une tres grande homologie avec PSEN1. Les mutations de

PSEN2 sont tres rares : dix mutations ponctuelles ont ete

rapportees dans moins de 20 familles dans le monde. Le

phenotype est celui d’une MA classique avec parfois des ages

de debut plus tardifs jusqu’a 85 ans (Sherrington et al., 1996) et

recemment, un phenotype de demence a corps de Lewy a ete

rapporte dans une famille italienne (Piscopo et al., 2008).

5. Signes presymptomatiques des MAautosomiques dominantes

Les premieres etudes avaient demontre que des difficultes aux

tests d’efficience, de memoire a court terme, de visuocons-

truction et abstraction precedaient les plaintes chez des

individus porteurs asymptomatiques de mutations APP ou

PSEN1/2 (Roks et al., 2000). Les premieres etudes en imagerie

avaient montre qu’il existait une atrophie hippocampique

environ cinq ans avant le debut des symptomes (Ridha et al.,

2006). L’etude en spectro-IRM de sept individus porteurs

asymptomatiques de mutations APP et PSEN1, ages de 36 ans

en moyenne, a retrouve une augmentation du myoinositol et

une diminution du N-acetyl-aspartate dans les regions

cingulaires posterieures par rapport aux controles (Godbolt

et al., 2006). L’imagerie en tomographie par emission de

positron avec le traceur PiB (Pittsburgh compound-B) permet

de marquer le peptide AB in vivo (Klunk et al., 2004). Ce

marquage chez cinq porteurs asymptomatiques de mutations

de PSEN1 (Cys410Tyr et ala426Pro) a montre que les depots

amyloıdes debutaient dans les striatum alors que les porteurs

des memes mutations au stade MCI avaient des depots dans

les regions corticales (Klunk et al., 2007).

6. Physiopathologie

6.1. Les proteines APP et presenilines

La proteine precurseur du peptide Ab (APP) est une proteine

ubiquitaire dont les fonctions sont incompletement connues.

Elle est normalement clivee par trois proteases que sont les

complexes enzymatiques a, b et g-secretases. Le peptide Ab,

issu du clivage par les b- et g-secretases, est libere en

extracellulaire et sa fonction biologique n’est pas elucidee.

Le site de clivage g est heterogene produisant un peptide Ab de

taille variable, de 40 a 42 acides amines. Un fragment

intracellulaire d’APP (AICD) est libere apres le clivage par la

g-secretase au niveau d’un autre site (e) et intervient

probablement dans la regulation transcriptionnelle (De Stroo-

per, 2007).

Les presenilines sont les composants essentiels du

complexe g-secretase et sont ubiquitaires. Le complexe

g-secretase comprend au moins trois sous-unites supplemen-

taires a la preseniline qui sont la nicastrine, Aph1 et Pen2. Le

role de ce complexe est de catalyser le clivage intramem-

branaire de proteines telles Notch, APP et Cadherine qui sont

des glycoproteines transmembranaires de type I. Le clivage de

ces substrats a probablement un role dans la signalisation

cellulaire. Les presenilines ont selon toute vraisemblance

d’autres fonctions non proteolytiques qui restent a explorer

(Baki et al., 2004).

6.2. Consequences des mutations APP et PSEN

Les mutations APP correspondent au niveau proteique soit

aux sites de clivage, soit a la sequence codante pour le peptide

Ab et vont influencer son metabolisme de plusieurs facons. La

seule mutation localisee autour du site de coupure b est la

double mutation suedoise (Lys670Asn/Met671Leu), qui aug-

mente la production totale d’ Ab. Les mutations situees au

niveau du site g (Val717Ile, Val717Gly, Val717Phe) augmentent

le ratio Ab42/Ab40 tandis que les mutations de la sequence

codante (Ala692Gly, « Flemish », Glu693Gly, « Italian »,

Glu693Gln, « Dutch », Glu693Gly, « Arctic ») changent les

proprietes biophysiques du peptide Ab et le rendent plus

agregable (Wolfe, 2007). La mutation transmise de facon

homozygote recemment rapportee (Glu693Del) a pour conse-

quences une reduction de la production totale d’Ab avec une

plus grande resistance a la degradation et une augmentation

de la formation de dimeres, trimeres et tetrameres sans

fibrillogenese (Tomiyama et al., 2008).

Le grand nombre de mutations deleteres de PSEN1 et leur

repartition sur tout le gene suggerent que les mutations sont

pathogenes en raison d’une destabilisation generale de la

structure de la proteine. La plupart de ces mutations sont de

r e v u e n e u r o l o g i q u e 1 6 5 ( 2 0 0 9 ) 2 2 3 – 2 3 1228

type faux-sens, avec substitution d’un acide amine par un

autre, alors que les deletions ou mutations d’epissage sont

rares. La consequence des mutations PSEN a ete longtemps

consideree comme une augmentation du rapport Ab42/Ab40

dans le sang, le liquide cephalorachidien et le cerveau

(Borchelt et al., 1996). La mesure des niveaux d’expression

d’ Ab40 et Ab42 in vitro dans des cellules transfectees avec

differentes mutations PSEN1/2 (Kumar-Singh et al., 2006) a

montre une augmentation de Ab42/Ab40, liee a la surproduc-

tion d’Ab42 dans la moitie des cas et a une diminution de Ab40

pour quelques mutations. Cette augmentation du rapport

Ab42/Ab40 est interpretee comme un gain de fonction.

Plusieurs etudes ont cependant montre que certaines muta-

tions PSEN avaient pour consequence une diminution des

activites proteolytiques des g–secretases (Song et al., 1999 ;

Lewis et al., 2000 ; Bentahir et al., 2006). Il existe a la fois des

arguments en faveur d’un gain ou d’une perte de fonction

associee aux mutations des PSEN et le probleme n’est pas

completement resolu. La deletion de 3 des 4 alleles des PSEN

chez des souris ne provoque pas d’augmentation du rapport

Ab42/Ab40 (Lai et al., 2003), le complexe g–secretase restant a

une activite normale. La perte complete de fonction de PSEN

dans des cerveaux de souris aboutit a une neurodegeneres-

cence sans production Ab (Baumeister et al., 1997 ; Saura et al.,

2004). Les consequences des mutations des PSENne se limitent

donc probablement pas a cette seule fonction des g-secretases.

Par exemple, les mutations PSEN ont pour consequence une

diminution de la signalisation Notch qui a ete prouvee in vivo

chez Caenorhabditis elegans (Baumeister et al., 1997). Il existe

ainsi probablement une perte de fonction partielle pour

d’autres activites de cette proteine.

6.3. Toxicite Ab

Le peptide Ab42 est minoritaire par rapport au peptide Ab40

dans les conditions normales, representant seulement 5–10 %

de la production Ab totale par les g-secretases (Iwatsubo et al.,

1994). L’augmentation du rapport Ab42/Ab40 est la conse-

quence de la plupart des mutations APP et PSEN. Les proprietes

biophysiques des peptides Ab40 et Ab42 sont tres differentes,

le peptide Ab42 ayant une capacite d’agregation plus elevee

(Jarrett et Lansburry, 1993). L’expression d’ Ab42 seule est

suffisante pour provoquer une amyloıdose cerebrale chez des

souris transgeniques (McGowan et al., 2005). La toxicite d’Ab

n’est cependant pas completement elucidee. L’accumulation

intraneuronale de peptide Ab a ete notee dans les cerveaux de

patients Alzheimer a des stades tres precoces avant l’appari-

tion des plaques extracellulaires (Takahashi et al., 2002 ;

Cataldo et al., 2004) et dans les cerveaux de certains patients

avec dupAPP (Cabrejo et al., 2006). Dans les neurones de souris

transgeniques mutants APPxPSEN1, les peptides Ab40 et Ab42

s’accumulent initialement en intracellulaire. Le peptide Ab est

probablement libere secondairement dans les espaces extra-

cellulaires, conduisant a la formation des plaques seniles

(Langui et al., 2004). L’agregation de la proteine Ab soluble

commence par la formation d’oligomeres puis devient une

substance amyloıde. La toxicite Ab semble fortement liee a ces

oligomeres (Dahlgren et al., 2002). En effet, les oligomeres

(naturels ou synthetiques) ont une toxicite propre avec un

effet sur la potentialisation a long terme hippocampique et la

densite synaptique (Townsend et al., 2006 ; Shankar et al.,

2007). Ces oligomeres auraient donc un role crucial dans le

dysfonctionnement cognitif notamment au debut de la

maladie. La mutation APP Glu693Del aurait la particularite

d’agir essentiellement par ce mecanisme en augmentant la

production des oligomeres sans induire de formes fibrillaires

(Tomiyama et al., 2008).

Chez les patients trisomiques 21, le niveau exact de

production et le ratio Ab42/Ab40 ne sont pas connus. Le

peptide Ab42 se depose initialement de facon diffuse a partir

de l’age de 30 ans environ tandis que le peptide Ab40 apparaıt

une dizaine d’annees plus tard (Mori et al., 2002). Les etudes de

cerveaux de patients trisomiques 21 ont montre les depots de

peptide Ab intraneuronaux avec egalement une accumulation

dans le perikaryon (Gyure et al., 2001 ; Mori et al., 2002 ; Cataldo

et al., 2004). Selon les etudes, il s’agit soit de peptide Ab40

(Gyure et al., 2001) ou Ab42 (Mori et al., 2002), soit les deux

(Cataldo et al., 2004).

6.4. Corps de Lewy

L’existence des corps de Lewy corticaux, associes aux lesions

de MA a ete documentee a la fois chez des patients porteurs de

mutations PSEN1, comme avec les mutations ou duplications

du gene APP et chez des patients trisomiques 21 (Revesz et al.,

1997 ; Sleegers et al., 2006 ; Guyant-Marechal et al., 2008). La

signification de ces corps de Lewy qui contiennent essen-

tiellement des agregats d’a-synucleine n’est pas totalement

elucidee. Leur presence et leur etendue sont tres variables,

mais ils sont principalement localises dans les amygdales

(Leverenz et al., 2006). L’accumulation d’a-synucleine pourrait

resulter a la fois d’une alteration du transport axonal et de la

seule augmentation du peptide Ab. En effet, chez des souris

transgeniques APP/SYN, l’augmentation du peptide Ab aug-

mente l’agregation de l’a-synucleine (Masliah et al., 2001).

7. Conclusion et perspectives

Les formes autosomiques dominantes de MA sont rares,

essentiellement caracterisees par un debut precoce. Elle sont

parfois associes a une atteinte vasculaire (hemorragie cere-

brale ou anomalies de substance blanche), une paraplegie

spastique, des signes extrapyramidaux ou une ataxie cere-

belleuse qui peuvent evoquer d’autres diagnostics. Les raisons

de cette possible diversite phenotypique associees a certaines

mutations restent largement a comprendre. En pratique

clinique, il est important de savoir que dans 90 % des cas,

une mutation touchant par ordre de frequence les genes

PSEN1, APP et PSEN2 sera mise en evidence. Dans ces familles,

lorsqu’une mutation est identifiee, les apparentes a risque

peuvent s’ils le souhaitent beneficier d’un conseil genetique au

sein d’une structure adaptee (consultation genetique multi-

disciplinaire obeissant aux regles de deroulement du diag-

nostic presymptomatique). Dans les 10 % de formes

autosomiques dominantes qui restent inexpliquees, un effort

de recherche important doit etre poursuivi avec l’aide des

familles afin de permettre l’identification de nouveaux genes

qui completeront la comprehension du determinisme de la

maladie. Un programme hospitalier de recherche clinique

r e v u e n e u r o l o g i q u e 1 6 5 ( 2 0 0 9 ) 2 2 3 – 2 3 1 229

national coordonnee par notre equipe est consacre specifi-

quement a cette thematique.

Conflits d’interets

Aucun.

Remerciements

La repartition des differentes mutations a ete chiffree sur les

donnees de notre equipe a partir de 93 familles autosomiques

dominantes collectees grace a la collaboration des services de

neurologie et des CMRR francais que nous remercions.

r e f e r e n c e s

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