Génétique Médicale L3Hérédité mendélienne

Cours du 5 novembre 2012 (3 séries de diapos)

Série 2

Pr E. Tournier-Lasserve (Tel: 01 49 95 86 23)

Expressivité variable : variabilité du degré ou du type de l’atteinte d’un sujet à l’autre au sein d’une même famille

Exemple: Neurofibromatose

Maladie dominante et expressivité

Neurofibromatose de type 1Un exemple de maladie dominante à expressivité

variable

Neurofibromes multiples du tronc

Neurofibrome volumineux• Une des plus fréquentes maladies AD• Taches café au lait / Neurofibromes• Expressivité très variable• Gène NF1 gène suppresseur de tumeur

Sujet atteint dont les 2 parents sont sains et non porteurs de la mutation

Dans l’un des gamètes d’un des 2 parents est apparue une mutation

Dans la descendance du sujet atteint caractère habituel du mode de transmission dominant

exemples:-Achondroplasie- Neurofibromatose

Mutations récentes / mutations de novo / néomutations

Maladie dominanteMaladie dominantemutation de novo

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Achondroplasie: un exemple de mutation de novo

Maladie dominanteMaladie dominanteDécès prématuré du parent transmetteur

30 ans

Maladie dominanteMaladie dominanteMosaique gonadique

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Suspicion : 2 enfants atteints d’une maladie autosomique dominante à pénétrance complète alors qu’aucun des 2 parents n’est atteint

Mécanisme : un des 2 parents est porteur d’un clone de cellules germinales qui portent la mutation (mosaïque germinale)

MOSAIQUE GONADIQUE

La maladie de Steinert, maladie dominante avec anticipation

Un exemple de maladie à triplets

• Dystrophie myotonique• Cœur + cataracte• Début de plus en plus précoce au fil des générations• Amplification d’un triplet CTG dans région 3’ du gène

- Rare +++dans l’immense majorité des cas, un sujet malade Aa se marie avec un sujet sain aa

- Le croisement d’un sujet Aa avec un autre sujet Aa aboutit à la naissance 1 fois sur 4 d’un sujet homozygote AA

- Le phénotype d’un sujet homozygote pour un allèle dominant AA peut être identique à celui d’un sujet hétérozygote, ou plus sévère.

Maladie autosomique dominantePhénotype d’un homozygote ?

MÉCANISMES DE LA DOMINANCE

Mutation perte de fonction: seul l’allèle normal fonctionne mais la quantité de protéine fournie est insuffisante (ex de l’hypercholestérolémie familiale)

Mutation gain de fonction: la protéine issue de l’allèle muté fonctionne différemment de la protéine normale. La fonction de la protéine mutée peut être amplifiée, déréglée, toxique ou complètement nouvelle pour la cellule (ex: chorée de Huntington).

Mutation dominante négative: la protéine mutée interfère avec la fonction de la protéine normale (ex: ostéogenèse imparfaite Gène col1)

Transmission d’une maladie autosomique récessiveMaladie autosomique récessive: les sujets malades sont homozygotes pour une mutation délétère ou hétérozygotes composites (chacun des 2 allèles porte une mutation délétère différente) ; les sujets hétérozygotes pour cette mutation sont phénotypiquement sains

Maladie récessiveMaladie récessiveCas évident d’une famille consanguine

La consanguinité augmente le risque de maladie récessive

Maladie récessiveMaladie récessiveLa plupart des familles en Europe ne sont pas

consanguines

Les sujets malades sont homozygotes pour la mutation délétère ou hétérozygotes composites; les sujets hétérozygotes porteurs d’un seul allèle muté sont phénotypiquement sains

Critères de reconnaissance- un sujet malade a, dans l’immense majorité des cas, 2 parents sains- les 2 parents sont hétérozygotes- les 2 sexes sont également atteints- 1/4 de la fratrie est malade- excès mariages consanguins (pas toujours)

Maladies autosomiques récessives et consanguinité- probabilité d’avoir un enfant atteint / calcul de risque en fonction du coefficient de consanguinité

MALADIES AUTOSOMIQUES RÉCESSIVES

- Dans la très grande majorité des cas, un sujet homozygote pour une mutation délétère épouse un sujet non porteur de la mutation et donc la descendance est saine

- Plus rarement, un sujet malade peut se marier avec un hétérozygote ; dans ce cas la moitié des enfants seront atteints (ne pas confondre avec une maladie dominante)

- Parfois, 2 sujets atteints peuvent se marier (exceptionnel): ex : couple de sourds / soit tous les enfants sont atteints, parfois tous les enfants sont sains (hétérogénéité génétique / loci )

Descendance d’un sujet atteint d’une maladie AR