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Gestion des médicaments chez l’insuffisant rénal chronique…
… Et en dialyse!Dr Bruno Bourgeon
Réucare, Sainte-Marie, le samedi 29/11/2014
Ingestion -> absorption intestinale Puis effet de premier passage (hépatique, intestinal ou pulmonaire)
Métabolisation Inactivation
Puis distribution (dans son volume) via les molécules de transport : albumine pour les acides faibles, alpha1 GP acide pour les bases faibles Si liaison forte, reste dans le secteur vasculaire Si liaison faible, la distribution dépend de la solubilité lipidique
les médicaments hydrosolubles restent dans le compartiment extracellulaire les médicaments liposolubles pénètrent les cellules ou s’accumulent dans le
tissu adipeux
Puis métabolisation par le foie Phase 1 : oxydation, réduction, hydrolyse (CytP450) Phase 2 : glycuro- ou sulfo-conjugaison pour augmenter la solubilité aqueuse
Pour excrétion dans la bile ou les urines
Généralités sur la pharmacocinétique des médicaments (par voie orale)
Réduction de l’excrétion urinaire bien sûr… des médicaments et/ou des métabolites
Modifications de l’absorption, de la distribution et du métabolisme
Modifications pharmacocinétiques chez le patient en IRC
Nombreuses variations physiologiques chez l’IRC :
Modifications du pH gastrique (ionisation différente)
Modifications de l’intégrité de la paroi intestinale => augmentation de la perméabilité donc de l’absorption
Diminution de l’activité et de l’expression de certaines enzymes intestinales et hépatiques => diminution des effets de premier passage hépatique
En somme : augmentation de la fraction du médicament natif dans la circulation systémique
Absorption
Essentiellement sur la fixation protéique : albuminémie souvent plus basse
Acides faibles moins fixés
Fraction libre augmentée
Meilleure disponibilité sur le site d’action
Compétition sur les fixations protéiques (dont l’alpha1GP acide) avec d’autres médicaments
Distribution
Chez certains IRC : ralentissement net de l’activité de certaines réactions : réductions, acétylations, oxydations, notamment via le CytP450 (comme la phase d’absorption)
Métabolisation
Trois mécanismes : FG, ST, RT
Élimination par FG : les formes libres de faible PM
La ST et la RT sont des mécanismes actifs, trois types :
Transport des anions organiques
Transport des cations organiques
Transport similaire à la P-glycoprotéine
Tout peut être altéré, et la cause même de l’atteinte rénale primitive entre en ligne de compte
Excrétion rénale
Filtration glomérulaire Forte liaison aux protéines : peu de filtration Les autres : dépend de taille et charge
Sécrétion tubulaire Les transporteurs d’ions du TCP sont saturables
Les anions suivent le sodium (ATP) et peuvent s’accumuler dans la cellule (cas de la probénécide et de la pénicilline)
Les cations sont transportés à travers la membrane apicale (ATP) et ne s’accumulent pas
Réabsorption tubulaire de peu d’importance Diffusion passive : cas des molécules lipophiles. Au fur et à mesure de la
circulation tubulaire les concentrations urinaires augmentent, d’où un risque de rétrodiffusion. Les médicaments hydrosolubles, filtrés, sont éliminés de manière plus efficace par le rein
Effets du pH urinaire : affecte la charge protonique, et favorise l’élimination urinaire en favorisant la solubilité
Élimination rénale des médicaments
Élimination par cinétique de premier ordre Pic plasmatique Demi-vie Dose de maintenance = ½ dose de charge toutes les demi-vies
Volume de distribution = quantité de médicament administrée/ concentration plasmatique. Les concentrations à l’équilibre sont augmentées : Par une augmentation de la demi-vie Par une réduction du volume de distribution Par une posologie augmentée Par une posologie plus fréquente Par une augmentation de l’absorption
Prescription des médicaments éliminés par le rein
Trois méthodes : De la dose : diminuer la dose et conserver l’intervalle
d’administration De l’intervalle : augmenter l’intervalle en conservant la dose Mixte
De la dose : pour maintenir une concentration plasmatique au dessus d’un seuil d’efficacité
De l’intervalle : lorsque l’efficacité est liée au pic plasmatique Mixte : si concentration insuffisamment efficace ou couverture
thérapeutique insuffisante entre deux prises (utile aussi pour des simplicités d’horaire des prises)
Adaptation posologique et IRC : les différentes méthodes
Synthèse des modifications cinétiques au cours de l’IRC
En IRC :
Réduction de la FG
Réduction de la sécrétion tubulaire
Affecte la posologie si élimination rénale prédominante
Pour diminuer la toxicité :
Soit réduction de posologie
Soit augmenter l’intervalle
Si faible marge thérapeutique, contrôler concentration ou effet pharmacologique
La clairance des polypeptides est diminuée dans l’IRC
La liaison des acides (théophylline, phénytoïne) aux protéines est réduite : compétition des toxines urémiques
La liaison des bases est augmentée (augmentation de l’alpha1GP acide)
Ne pas oublier les interactions médicamenteuses chez ces patients polymédiqués
Prescription en cas d’IRC
DFG < 15 ml/mn en dialyse : adaptation posologique nécessaire!
Estimer l’élimination du médicament pendant la séance => administration supplémentaire en fin de séance (fs) (ou pas)
Médicaments à risque en dialyse : deux problèmes
Les pharmacocinétiques les plus modifiées : les médicaments d’élimination rénale (75% de la pharmacopée), avec conséquences cliniques significatives en termes d’efficacité et de tolérance
Les médicaments métabolisés par le foie : quelle altération du métabolisme? Excrétion des métabolites secondaires éventuellement actifs?
Conséquences
Se posent en plus le choix du moment d’administration par rapport aux séances Le type de séance : durée, fréquence, appareillage Les caractéristiques physico-chimiques et pharmacocinétiques du
médicament (ex : les hauts PM ne sont pas dialysables).
Risque : passage du médicament dans le dialysat => inefficacité. Donc connaître la dialysance du produit : élevée, une administration
supplémentaire en fin de séance sera nécessaire ; faible, ce sera l’inverse.
Autre problématique : accumulation entre deux séances, et toxicité par retard d’élimination (aminosides). Recommandations : dose réduite en fin de séance, surveillance taux
résiduels avant la séance suivante ; risques : pic plus faible, moindre efficacité, autre schéma proposé : une dose normale 2-6 h
avant séance (pas d’études d’efficacité/tolérance) retrouver l’aminoside dans l’eau usée, toxique environnemental et sélection de
germes résistants
Particularités en hémodialyse
Quatre recommandations :
Préférer l’administration après les séances pour une meilleure exposition
Envisager une dose supplémentaire en post-dialyse si on ne peut attendre la dialyse suivante (mais dose à déterminer)
Augmentation de 50% de cette dose supplémentaire si données anciennes issues de techniques de dialyse à bas flux sur membranes non synthétiques
Dialyse longue : tenir compte de l’augmentation de la capacité d’épuration
Manque de données claires : imposer aux laboratoires pharmaceutiques des études de pharmacocinétique et de pharmacodynamie en dialyse.
Ne pas avoir peur du Grand Livre Rouge
Contacter votre néphrologue préféré… Piouk!
Conclusions en HD
Toxicité rénale des médicaments
Dr Bruno Bourgeon
Réucare, Sainte-Marie, le samedi 29/11/2014
Plan
Incidences
Données Epidémiologiques
Facteurs de risques
Principaux médicaments en causes dans les IRA
Aspects cliniques de la toxicité rénale des médicaments
Le diagnostic de la toxicité rénale des médicaments
La gravité de la toxicité rénale des médicaments
Physiopathologie de la toxicité rénale médicamenteuse
Vulnérabilité des reins aux médicaments
La toxicité liée au mode d’action pharmacologique, Néphrotoxicité par insuffisance rénale aiguë dite fonctionnelle ou encore prérénale.
Néphrotoxicité par effet cytotoxique direct
Néphrotoxicité liée à un mécanisme d’hypersensibilité
Néphrotoxicité par obstruction intra-tubulaire.
Plan
Incidences
Données Epidémiologiques
Facteurs de risques
Principaux médicaments en causes dans les IRA
Aspects cliniques de la toxicité rénale des médicaments
Le diagnostic de la toxicité rénale des médicaments
La gravité de la toxicité rénale des médicaments
Physiopathologie de la toxicité rénale médicamenteuse
Vulnérabilité des reins aux médicaments
La toxicité liée au mode d’action pharmacologique, Néphrotoxicité par insuffisance rénale aiguë dite fonctionnelle ou encore prérénale.
Néphrotoxicité par effet cytotoxique direct
Néphrotoxicité liée à un mécanisme d’hypersensibilité
Néphrotoxicité par obstruction intra-tubulaire.
Incidence
Données épidémiologiques en milieu hospitalier
IRA : 1% des hospitalisations
IRA : 18% de cause médicamenteuse (0.2% des admissions)
IRA acquises à l’hôpital : 20-40% directement ou indirectement liées à la toxicité rénale des médicaments
Facteurs de risque
Terrain : HTA, maladie rénale (mais pas diabète, goutte, diurétiques, âge)
Pathologies associées en hospitalisation : déplétion volémique, IC, PCI, aminosides, choc septique
Principales spécialités :
Antibiotiques 35% (surtout aminosides)
AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens)
PCI (produits de contraste iodés) 13%
Associations : 2/3 des IRA
Moins fréquents : diurétiques 5%, antinéoplasiques 4%
Plan
Incidences
Données Epidémiologiques
Facteurs de risques
Principaux médicaments en causes dans les IRA
Aspects cliniques de la toxicité rénale des médicaments
Le diagnostic de la toxicité rénale des médicaments
La gravité de la toxicité rénale des médicaments
Physiopathologie de la toxicité rénale médicamenteuse
Vulnérabilité des reins aux médicaments
La toxicité liée au mode d’action pharmacologique, Néphrotoxicité par insuffisance rénale aiguë dite fonctionnelle ou encore prérénale.
Néphrotoxicité par effet cytotoxique direct
Néphrotoxicité liée à un mécanisme d’hypersensibilité
Néphrotoxicité par obstruction intra-tubulaire.
Aspects cliniques : diagnostic
Polymorphisme : toutes les formes des syndromes néphrologiques => à évoquer systématiquement
En pratique clinique, pas simple : Nombreux facteurs confondants (terrain) Multiplicité des médicaments dont les effets peuvent se potentialiser Un même médicament : plusieurs formes d’atteinte rénale
Critères d’imputabilité : Durée d’exposition Chronologie Dose toxique Différents facteurs : âge, sexe, phénotypes métaboliques d’élimination
Aspects cliniques : gravité
Pronostic moins bon que ce que l’on croyait
Oliguriques : 45%
Non oliguriques de meilleur pronostic
Dialyse : moins de 5%, mais dépend de l’accessibilité à la technique
Mortalité globale : 13%
IRC : 20%, la moitié nécessitera ultérieurement la dialyse ad vitam eternam.
Plan
Incidences
Données Epidémiologiques
Facteurs de risques
Principaux médicaments en causes dans les IRA
Aspects cliniques de la toxicité rénale des médicaments
Le diagnostic de la toxicité rénale des médicaments
La gravité de la toxicité rénale des médicaments
Physiopathologie de la toxicité rénale médicamenteuse
Vulnérabilité des reins aux médicaments
La toxicité liée au mode d’action pharmacologique, Néphrotoxicité par insuffisance rénale aiguë dite fonctionnelle ou encore prérénale.
Néphrotoxicité par effet cytotoxique direct
Néphrotoxicité liée à un mécanisme d’hypersensibilité
Néphrotoxicité par obstruction intra-tubulaire.
Physiopathologie
Classification classique (par type d’atteinte : vasculaire, glomérulaire, tubulaire, interstitielle) pas très utile (multiplicité des atteintes pour un même médicament)
Préférer classification physiopathologique
Vulnérabilité
Mode d’action
Vulnérabilité
Nombreuses fonctions uniques du rein
Régulation hydrosodée et minérale
Régulation de la TA
Élimination et épuration des déchets azotés et des xénobiotiques
Détoxication de certains toxiques et médicaments
Hormones : rénine, EPO, calcitriol
Situation anatomo-fonctionnelle
Débit vasculaire et surface d’échanges : 1/5, terrain de tennis = surface de l’endothélium glomérulaire
Réabsorption tubulaire => accumulation interstitielle
Concentration médullaire
Élimination dans le tubule proximal (cotransports acides-bases organiques)
Tension en oxygène : diminue dans la profondeur du rein
Le tout majoré par le terrain : néphropathie préalable, âge
Toxicité par IRA pré-rénale (I) : AINS
AINS = inhibiteurs PGE2, PGI2, donc vasoconstricteurs :
Patients plus fragiles d’IRA oligurique : IC, IRC, cirrhose, déplétion volémique
Mécanisme : inhibition de la cyclo-oxygénase 1 et 2 (surtout 2, ce qui est le cas des coxibs)
Conséquences : oligurie, rétention hydro-sodée (surtout rapidement réversible à l’arrêt de l’AINS ; récupération en 2-3 j sauf si atteinte préexistante : diabète, IRC, et dans ce cas, risque de dialyse définitive.
Toxicité par IRA pré-rénale (II) : PCI
Terrain : IRC, diabète, myélome, diurétiques, déshydratation, hypovolémie
Mécanisme : hyperosmolalité intraluminale
Activation du rétrocontrôle tubulo-glomérulaire
Vasoconstriction rénale => ischémie => nécrose ischémique tubulaire
Tous les PCI ne sont pas équivalents, préférer les iso- ou hypo-osmolaires hexa-iodés (iodixanol).
Toxicité par IRA pré-rénale (III) : diurétiques, ISRA
Terrain : déshydratation surajoutée (diarrhée, infection fébrile)
Mécanisme : hypovolémie, IC, IRC ; pour les ISRA, lésions artérielles des troncs des artères rénales ou des artérioles pouvant entraîner une diminution de la perfusion, de la pression de filtration et en définitive de la filtration glomérulaires. Association dangereuse avec AINS.
Conséquences (pour les ISRA) : grave car terrain (IC) et acidose hyperkaliémique
Toxicité par IRA pré-rénale (IV) : anticalcineurines
Ciclosporine, Tacrolimus
Mécanisme : Vasoconstriction des artérioles rénales dépendante de la
mobilisation du calcium intracellulaire.
Prédomine sur artériole afférente, d’où hypoperfusion.
Toxicité tubulaire dose-dépendante.
Aggravé par association à tous médicaments précédemment décrits.
Marge thérapeutique étroite => dosages sanguins
Toxicité liée à un effet cytotoxique (I)
Dose-dépendante et cumulative (quelques jours à quelques années d’administration)
Mécanismes : médicaments interférant avec les mécanismes de réparation cellulaire
Antibiotiques : aminosides, amphotéricine B, certaines C1G
Antimitotiques : effet toxique tubulaire (cisplatine, nitroso-urées), ou endothélial (mitomycine C)
Radiations ionisantes…
Effet cytotoxique (II) : aminosides
Terrain : infections à BGN graves, 10-15% d’atteinte rénale
Pharmacologie : clairance = FG, donc concentration résiduelle reflète la capacité d’élimination ; la demi-vie courte (2 h) est fortement prolongée avec la diminution de la filtration glomérulaire (forte concentration de l’ATB dans le cortex rénal, 10-20 fois la concentration sérique)
Mécanisme : nécrose tubulaire proximale
Clinique : IRA non oligurique (+/- Fanconi, diabète insipide, hypokaliémie-hypomagnésémie). Lorsque traitement dépasse 5 à 7 jours.
Prévention : taux résiduels
Bonnes pratiques : dose initiale, augmentation des intervalles, alternatives (fluoroquinolones), choix (dans l’ordre du plus toxique au moins toxique : Gentamycine > Tobramycine > Amikacine > Nétilmycine)
Effet cytotoxique (III) : Cisplatine
Anticancéreux privilégié d’un grand nombre de cancers : séminomes, adjonction dans certains KBP, K ORL…
Toxicité dose-dépendante et cumulative, majorée par IRC pré-existante et déplétion volémique
Clinique : IR subaiguë, insidieuse, tubulopathie avec fuite rénale de Na+, K+, Mg++, parfois postérieure à la dernière injection
Prévention : réhydratation avec solutés chlorés, vigoureuse et préventive, anticiper les pertes en cations
CI : amphotéricine B, aminosides, AINS.
Alternative : carboplatine (toxique tout de même, utile chez les cardiaques car l’inflation hydrosodée est moins exigeante), oxaliplatine (adjuvant du 5 FU dans les cancers coliques).
Effet cytotoxique (IV) : amphotéricine B
Antimycotique à large spectre
Néphrotoxicité dans 80% des cas, dose-dépendante et cumulative, inévitable au-dessus de 5 g.
Haut risque : déplétion volémique, sujets âgés.
Alternative : caspofungine.
Néphrotoxicité par hypersensibilité
Deuxième (au moins) administration Indépendamment de la dose Si pas de notion de traitement antérieur, attention aux
antibiotiques administrés aux animaux d’abattage dont la viande a été ingérée
Peut toucher les différentes structures du rein : vaisseaux (vascularite), glomérules, interstitium (NIA).
Clinique : NIA = fièvre, éosinophilie ou -urie, éruption cutanée. En cause : allopurinol,
cimétidine, sulfamides, certaines pénicillines, rifampicine et phénytoïne, fluindione
Atteintes glomérulaires : AINS, probénécide, D-pénicillamine
Néphrotoxicité par obstruction intra-tubulaire
Médicaments peu solubles dans l’urine, peuvent se concentrer et s’agréger, allant donc de la NIA par précipitation intra-tubulaire jusqu’aux lithiases rénales.
Le 7-hydroxyméthotrexate est le métabolite du méthotrexate (dans les chimiothérapies à fortes doses)
L’indinavir, comme anti-VIH antiprotéase
La sulfadiazine
Les pseudo-insuffisances rénales
Interférences entre certaines méthodes de dosage de la créatinine et certains médicaments : certaines céphalosporines, flucytosine
Augmentation artéfactuelle de la créatininémie : cimétidine, sulfamides, par compétition d’élimination au niveau du tubule proximal.
Conclusion
Pour minimiser la néphrotoxicité, règles d’or :
Utiliser une alternative moins néphrotoxique (si possible).
Ajuster la posologie et limiter la durée de la thérapie.
Surveiller les taux sanguins des médicaments, s’il y a lieu (aminosides, ciclosporine, tacrolimus), et assurer une hydratation adéquate (cisplatine).
Surveiller la créatininémie et la clairance de la créatinine.
S’il y a un changement dans les paramètres rénaux (augmentation du taux de créatinine sérique, par exemple), cesser immédiatement la prise du médicament en cause pour permettre au patient de récupérer le plus rapidement possible.
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