Glitazones

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pharmacothérapeutique pratique

Actualités pharmaceutiques n° 507 Juin 2011

Glit

azones

Série métabolisme

StatinesFibratesBiguanides GlitazonesSulfamides hypoglycémiants

L’arsenal thérapeutique du diabète

de type 2 s’enrichit régulièrement

de nouvelles molécules. Les glitazones

ou thiazolinidediones sont des

médicaments hypoglycémiants oraux

relativement récents. La première

de ces molécules, la troglitazone,

fut commercialisée aux États-Unis

en 1997 et retirée trois ans plus tard

en raison de son hépatotoxicité.

Deux glitazones ont été mises

sur le marché en France en 2002 :

la rosiglitazone, retirée en septembre

2010, et la pioglitazone, dernière

représentante de la classe, mais dont

le maintien sur le marché reste à ce jour

assez incertain.

Mode d’action - Propriétés pharmacologiquesLes glitazones ou thiazolidinediones (TZD) sont des activateurs des récepteurs intracellulaires PPAR-gamma (Peroxisome Proliferator Activated Receptors). Le PPAR-γ est un récepteur nucléaire majoritairement exprimé au niveau du tissu adipeux, des muscles, du foie et du cerveau. Activé par les acides gras, il induit l’expression de gènes impliqués dans les métabolismes lipidique et glucidique, transformant les signaux nutritionnels en conséquences métabo-liques. C’est ainsi que les glitazones permettent non seulement d’améliorer la sensibilité à l’insuline et la glycémie, mais présentent aussi des effets bénéfi-ques sur le métabolisme lipidique et l’endo thélium vasculaire. Au niveau du tissu adipeux, la stimulation de

PPAR-γ induit une différentiation adipocytaire. De plus, les glitazones entraînent une stimulation de la libé-ration d’adiponectine par les adipocytes. Cette pro-téine diminue la production de glucose par le foie et augmente l’oxydation des acides gras. Elle diminue ainsi la résistance à l’insuline. De plus, les glitazo-nes entraînent une diminution de la sécrétion, par les adipocytes, de signaux circulants impliqués dans l’insulinorésistance comme le TNFα, la leptine et les acides gras libres. Au niveau hépatique, cette stimulation des PPAR-γ

permet la diminution de la néoglucogenèse, donc celle de la glycémie à jeun. Au niveau des muscles, une diminution de la

glycémie post-prandiale est observée par augmen-tation de la captation du glucose.

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↓γ

α

δ

Figure 1 : Les récepteurs PPAR.

© D

R

PharmacocinétiqueL’absorption de la pioglitazone est rapide et non modifiée

par l’alimentation. Sa biodisponibilité est supérieure à 80 %.

La pioglitazone et ses métabolites actifs sont liés à plus

de 98 % aux protéines plasmatiques.

Elle est métabolisée au niveau hépatique majoritairement

par le cytochrome P450 2C8 et, à moindre degré,

par ses isoformes 3A4 et 1A1. Son élimination est biliaire

(55 %) et urinaire (45 %).

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azones Indications

La pioglitazone est indiquée dans le traitement du diabète de type 2 :– en monothérapie après échec des mesures hygiéno-diététiques chez les patients, en particulier en surpoids, chez lesquels la metformine est mal tolérée ou contre-indiquée ;– en bithérapie avec la metformine si celle-ci ne per-met pas un contrôle glycémique suffisant ou en asso-ciation avec un sulfamide si la metformine est mal tolérée ou contre-indiquée ;– en trithérapie orale avec la metformine et un sulfa-mide hypoglycémiant chez les patients non stabilisés sous bithérapie.La pioglitazone peut également être associée à l’insu-line pour les patients chez qui la metformine est mal tolérée ou contre-indiquée.

Contre-indications Insuffisance cardiaque, du fait de la rétention

hydrique susceptible d’aggraver ou d’accélérer une évolution vers l’insuffisance cardiaque ; Insuffisance hépatique car la pioglitazone est

fortement métabolisée par le foie ; Acidocétose diabétique.

Précautions d’emploi Surveillance hépatique

Un dosage des transaminases hépatiques doit être réalisé avant l’instauration du traitement. Celui-ci ne doit pas être instauré chez le patient dont les ALAT > 2,5 fois la normale ou présentant tout autre signe de pathologie hépatique. En cas d’ictère, il doit être arrêté. Surveillance glycémique

La surveillance glycémique doit être fréquente lors de l’instauration du traitement pour éviter les risques d’hypoglycémie, surtout en cas de bi- ou trithérapie. Association à l’insuline

L’apparition de signes d’insuffisance cardiaque, d’une prise de poids ou d’œdèmes doit être surveillée car ces deux molécules (pioglitazone et insuline) sont associées à une rétention hydrique.Chez les patients coronariens, il est conseillé de sur-veiller la prise de poids, l’apparition d’œdèmes ou de signes montrant une insuffisance cardiaque.Chez les patients ostéoporotiques, une augmentation de l’incidence des fractures osseuses chez la femme a été observée en raison d’une inhibition des ostéo-blastes. Ce risque de fracture doit être pris en compte lors du choix de la molécule.

Chez les patientes souffrant du syndrome des ovaires polykystiques, l’amélioration de la sensibilité à l’insu-line peut entraîner une reprise de l’ovulation, donc un risque de grossesse.

Grossesse et allaitementEn l’absence d’études, la pioglitazone ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte. Puisqu’elle passe dans le lait maternel, il convient de ne pas l’administrer chez la femme qui allaite.

Effets indésirablesLes effets indésirables les plus fréquemment rencon-trés lors d’un traitement par la pioglitazone sont ceux connus pour la classe des thiazolidinediones :– des troubles visuels, surtout en début de traitement, liés au changement de la glycémie ;– des œdèmes, en particulier maculaires ;– une prise de poids due à la fois aux œdèmes et pro-bablement aussi à l’effet des glitazones sur les PPAR gamma cérébraux via un effet sur la thermogenèse ;– des infections respiratoires hautes ;– l’aggravation d’une insuffisance cardiaque conges-tive (notamment lors d’une association avec de l’insuline) ;– une perte osseuse ;– une hypoesthésie (diminution de la sensibilité des fonctions sensorielles).

Les glitazones sont des antidiabétiques dont la balance bénéfice/risque reste discutée. Preuve en est le retrait récent de la rosiglitazone (Avandia®). Une méta-analyse récente1 a confirmé que la rosi-glitazone a provoqué davantage d’effets indésira-bles de type infarctus du myocarde et insuffisance cardiaque, ainsi qu’une plus grande mortalité que la pio glitazone. Pour autant, la sécurité d’utilisation de cette dernière est aussi remise en question.

Interactions médicamenteusesLes études conduites jusqu’à ce jour n’ont montré aucune inhibition ou induction des principales iso-enzymes (1A, 2C8/9 et 3A4) du cytochrome P450. Par conséquent, les substances métabolisées par ces

Les glitazones ne provoquent pas fréquemment

d’hypoglycémies car elles n’ont aucun d’effet

insulinosécréteur.

À noter

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azones

enzymes (contraceptifs oraux, ciclosporine, inhibiteurs calciques...) ne présenteraient pas d’interaction avec la pioglitazone.Dans le cas d’une administration concomitante de gemfibrozil (fibrate, inhibiteur du cytochrome P450 2C8), une diminution de la dose de pioglitazone pourra être nécessaire en fonction des contrôles glycémiques.A contrario, la rifampicine (inducteur du cytochrome P450 2C8) pouvant provoquer une baisse de l’effica-cité de la glitazone, une augmentation de la dose de pioglitazone pourra être nécessaire en cas d’asso-ciation, toujours sous surveillance étroite du contrôle glycémique.

AssociationsSelon les dernières recommandations de la Haute Autorité de santé (HAS), les glitazones peuvent être associées avec la metformine, en cas d’efficacité insuffisante de cette dernière. Ainsi, une asso-ciation fixe est commercialisée (Competact®, tableau 1).

Tableau 1 : La glitazone sur le marché en France

en 2011

DCI Spécialité Présentation Posologie Demi-vie (heures)

Pioglitazone Actos® Cp à 15 ou 30 mg

15 à 45 mg/jour en une prise

16 à 23

Metformine + pioglitazone

Competact® Cp pelliculé 15 mg (+ 850 mg de metformine)

Un cp, deux fois par jour au milieu des repas

16 à 23

La pioglitazone peut aussi être administrée en asso-ciation avec les sulfamides hypoglycémiants sans modification notable de la pharmacocinétique de ces derniers.

Modalités de prescriptionLa pioglitazone est commercialisée depuis 2002 sous le nom d’Actos®, médicament de liste I, remboursé à 65 % par la Sécurité sociale et agréé aux collectivités (tableau 1). Le niveau de service médical rendu dans ses indications actuelles est important. En revanche, en association à la metformine ou à un sulfamide hypoglycémiant, Actos® n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (niveau V).Le traitement par pioglitazone peut être initié à la dose de 15 ou 30 mg/jour en une seule prise quotidienne. La dose quotidienne pourra être progressivement augmentée jusqu’à 45 mg en prise unique.Les comprimés doivent être avalés avec un verre d’eau pendant ou en dehors des repas.Dans le diabète de type 2, la mise en place de mesu-res hygiéno-diététiques reste le traitement de première intention, et celles-ci doivent être maintenues durant toute la durée du traitement. Le pharmacien d’officine doit donc rappeler au patient les règles suivantes :– respecter trois repas quotidiens, pris à heures régu-lières, en variant l’alimentation ;– diminuer la consommation de viande et privilégier celle de poisson ;– faire le plein de vitamines et de fibres à chaque repas en consommant des légumes à volonté ;– ne consommer qu’une portion de fromage par jour, complétée par des laitages pour couvrir les besoins en calcium ;– éviter les produits sucrés, particulièrement en dehors des repas ;– arrêter le tabac et limiter la consommation d’alcool :– boire 1 à 1,5 L d’eau par jour, de préférence en dehors des repas ;– pratiquer une activité physique régulière (30 minutes de marche par jour, natation, vélo...) ;

La Commission d’autorisation de mise sur le marché (AMM)

du 7 avril 2011 a réexaminé le rapport bénéfice/risque de la

pioglitazone, les données de pharmacovigilance rapportées

en séance ayant souligné la possibilité d’un risque accru

de cancer de la vessie chez des patients diabétiques traités

par ce médicament.

L’Agence française de sécurité sanitaire des produits

de santé (Afssaps) met, dès à présent, en garde contre

ce risque dans l’attente des résultats d’une large étude

qu’elle a lancée avec l’Assurance maladie auprès de plus

de 200 000 patients traités par la pioglitazone entre 2006

et 2009.

Les résultats définitifs de celle-ci seront connus en

juillet 2011. C’est notamment sur cette étude que l’Agence

européenne du médicament (EMA) se basera pour réévaluer

le rapport bénéfice/risque de la pioglitazone.

Une mise en garde de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé sur l’utilisation de la pioglitazone

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azones – mesurer la glycémie capillaire plusieurs fois par

jour pour comprendre l’intérêt du traitement et du régime ;– inspecter ses pieds, les laver quotidiennement et bien les sécher.De plus, le professionnel de santé doit insister sur la bonne prise en charge permettant d’éviter les compli-cations (atteinte oculaire, rénale, cardiovasculaire...) et rappeler qu’il est important de continuer à vivre normalement.

Quelques particularitésJusqu’en septembre 2010, deux glitazones étaient commercialisées en France : la pioglitazone et la rosiglitazone. Néanmoins, l’Agence européenne du médicament (EMA) a demandé la suspension des autorisations de mise sur le marché des médicaments contenant de la rosiglitazone (Avandia® et Avanda-met® en France). Cette demande fait suite au résul-tat de réévaluations diligentées par le Comité euro-péen d’évaluation des médicaments à usage humain (CHMP). Ces dernières ont montré que la rosiglitazone était, par rapport à d’autres antidiabétiques oraux, associée à une augmentation du risque d’infarctus du myocarde et d’accidents vasculaires cérébraux, ce qui déséquilibre la balance bénéfice/risque du médicament. �

Sébastien Faure

Maître de conférences des universités,

Faculté de pharmacie, Angers (49)

[email protected]

Retenir l’essentiel pour la pratiqueLes glitazones sont des antidiabétiques oraux

permettant d’améliorer les profils glycémiques

et lipidiques.

Cependant, l’évaluation des glitazones, en particulier

sur des critères cliniques, reste incomplète et incertaine.

Bien souvent, les glitazones devront être associées à d’autres antidiabétiques oraux et toujours

aux recommandations hygièno-diététiques.

Les effets secondaires les plus fréquents sont

des œdèmes, une prise de poids ou une perte osseuse.

Note1. Yoon Kong Loke, Chun Shing Kwok, Sonal Singh Comparative

cardiovascular effects of thiazolidinediones: systematic review and

meta-analysis of observational studies, BMJ. 2011;342:1309.

Pour en savoir plus Kaul S, Bolger AF, Herrington D, Giugliano RP, Eckel RH.

Thiazolidinedione drugs and cardiovascular risks:

a science advisory from the American Heart Association

and American College of Cardiology Foundation.

Circulation. 2010;121(16):1868-77.

Lu M et al. Brain PPAR-gpromotes obesity and is required for the

insulin-sensitizing effect of thiazolidinediones. Nat Med. 2011;17:

618-22.

Shah P, Mudaliar S. Pioglitazone: side effect and safety profile.

Expert Opin Drug Saf. 2010 Mar;9(2):347-54.

Déclaration d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de conflit d’intérêts en relation avec cet article.

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