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Génétique
des anomalies de paroi
Dr Salima El Chehadeh - CHU de Strasbourg 8ème Journée du CPDPN de Strasbourg Octobre, 2017
Faculté de
Médecine
Les anomalies de paroi
COELOSOMIES (Kêlê: hernie, sôma: corps)
Supérieure: au max, pentalogie de Cantrell
Moyenne: omphalocèle
Inférieure: épispadias … extrophie cloacale
Association de coelosomies: OEIS
LAPAROSCHISIS
L’intestin primitif
Embryon de 5 SA
Problème vasculaire / hémodynamique pendant développement embryonnaire précoce?
Compression intrathoracique entraînant une obstruction jugulaire lymphatique?
Facteurs favorisant:
Age maternel
Fievre maternelle
Tabac
Pollution environnementale
Exposition prenatale aux vasoconstricteurs, drogues, aspirine…
Facteurs génétiques
Etiopathogénie des
coelosomies
Anomalie fusion ligne médiane (abdo + thorax)
Défaut sternal (costal) + protrusion variable: péricarde, coeur, poumons
Forme sévère = Pentalogie de Cantrell
1. Omphalocèle
2. Anomalie partie basse du sternum
3. Anomalie fermeture partie antérieure du diaphragme
4. Hernie péricardique voire cardiaque
5. Malformation cardiaque
Coelosomie supérieure
Pas de cause génétique bien identifiée
Défaut de fermeture et de migration de l’aire mediane pericardique, diaphragmatique et sternale
Dr Gaillard, Dr Gasser
Coelosomie supérieure
1/2500 à 1/4000 naissances
Hernie des viscères abdominaux entourés d’une membrane sur laquelle s’insere le cordon
Taille / Contenu variable
Associée à d’autres malformations dans 40 à 60 % des cas !
Cardiaques
Tube neural
Fentes
Genito-urinaire
Membres
Coelosomie moyenne ou
Omphalocèle
Omphalocèle
1/3 1/4 à 1/3
1/3 1/10
Série de 59 fœtus avec omphalocèle (IMG)
27% isolées
73% avec malformations associées : cœur (16), SNC (13), uro (9), digestif (7),
membres (12)
Foetopathologie
RCIU +++ et malformations multiples:
Cardiopathie: CIV, CIA, CAV (>75%)
Omphalocèle (20%)
Anomalies rénales/urinaires
Mains crispée, pieds en piolet
Kystes des plexus choroïdes
Le + souvent létal in utero
50% des Nnés vivants survivent au-
delà de 8 jours et 5-10% au-delà de
l’âge de 1 an
Trisomie 18
(Anna Cereda and John C Carey, 2012)
Malformations du SNC: holoprosencéphalie (70%)
Anomalies de la face: fente labio-palatine, micro-anophtalmie, proboscis, cyclopie
Microcéphalie avec aplasie du vertex
Hexadactylie post-axiale
Malformations cardiaques, digestives, rénales
Omphalocèle
95% des fœtus décèdent in utero
Trisomie 13
Si libre (75% des trisomies 13):
Risque de récurrence faible (mosaïque germinale)
Caryotype fœtal pour les grossesses suivantes indique si le couple le demande
Si par translocation (25 % des trisomies 13 robertsonienne +++):
Risque de récurrence élevé
Caryotypes parentaux et fœtal pour les grossesses suivantes indiques
Trisomie 13 et 18:
conseil génétique
En antenatal:
Omphalocèle
Macrosomie +/- hémihypertrophie
Macroglossie +++
Splénomégalie, néphromégalie
Excès de LA, gros placenta
Sporadique ++ (15% de formes familiales)
Pas de test génétique disponible en anténatal actuellement pour confirmer le diagnostic
Sd de Wiedemann Beckwith
Incisure du lobe de l’oreille Hémi-hypertrophie Tendance aux hypoglycémies néonatales Risque + de Néoplasie: 10 %: Néphroblastome, Hépatoblastome, T. surrénalienne Pas de déficit intellectuel +++ hypoglycémie
MFIU,1979, Dr GAILLARD
Sd de Wiedemann Beckwith
en postnatal
Kadouch et al., 2012
Chirurgie de la macroglossie
Perte de méthylation ICR2
(KCNQ10T1) 11p15 maternel
• Omphalocèle ++
• Risque tumoral bas (hépatob,
rhabdomyosarcome)
Disomie uniparentale paternelle
• Risque tumoral ↗
Gain de méthylation d’ICR1 (H19)
11p15 maternel
• Risque tumoral ↗ (Wilms)
• HMG/SMG, hemihypertrophie
Mutation de CDKN1C (transmise par la
mère)
• Omphalocèle ++
• Risque tumoral bas (neuroblastome)
• WB typique
Anomalies cytogénétiques
Translocation, duplication paternelles,
délétion ICR1 ou ICR2
P M
Région 11p15
IGF2
H19 ICR1
CDKN1C
KCNQ1
KCNQ10T1 ICR2
50-60%
20%
5-10% fmes spor
60% fmes fam
5%
1-2%
Sd de Wiedemann Beckwith
Confirmation moléculaire (postnatale) a un rôle pronostique +++
Cas clinique 1
Pas d’ATCD famx, 2 enfants en BS
Hydramnios + Omphalocèle à 19 SA
Caryotype et CGH array normaux
Naissance
Mauvaise adaptation intubation à H1
Pds: 3220 g, T: 46 cm, PC: 36 cm à terme
Hypotonie / difficultés alimentaires
Dysmorphie faciale
Anomalies des mains: fermées, déviation cubitales des doigts
Thorax anormal Radios : thorax en cloche
suspicion de disomie uniparentale du chrom 14 paternelle
confirmation moléculaire à 3 mois de vie, de novo
Risque de récurrence faible (<1%) pour futures grossesses
Disomie uniparentale du
chromosome 14
Ogata and kagami 2016
• Très rare • Os longs courts (humérus ++) • Omphalocèle • Thorax anormal • Dysmorphie faciale • Arhtrogryppose • Retard de développement et déficience intellectuelle De novo ou issue d’une translocation parentale t(13;14)
Père Mère
Cas clinique 2
Pas d’ATCD famx, 1 enfant en BS
Omphalocèle isolée à 17 SA + 4 jours
Caryotype: 46,XX,del(9)(p22)
CGH array: délétion 9p24.2p22.2 de 15,2 Mb incluant 49
gènes OMIM, de novo risque de récurrence faible (1%)
Demande d’IMG acceptée
Délétion 9p24
Délétion 9p24.2
Syndrome rare
Signes variables et non-spécifiques en anténatal:
Augmentation de la clarté nucale
Anomalie du développement sexuel
AOU
RCIU
Omphalocèle
En postnatal:
Déficience intellectuelle
Trigonocéphalie
Dysmorphie faciale
Oreilles anormales
Anomalies des OGE
Tassano et al., 2015
Cas clinique 3
Couple apparenté sans ATCD, 2 enfants en BS
Rein dysplasique
Omphalocèle
Anomalie des mains: syndactylies?
Microphtalmie unilatérale
Poumons hyperéchogènes, diaphragme plat
Demande d’IMG acceptée
Examen foetopathologique: cryptophtalmie ++
Susp syndrome de Fraser : confirmation moléculaire
Risque de 25% de récurrence à chaque grossesse
Possibilité de DPN/DPI
Très rare
Autosomique récessif, gène FRAS1
Cryptophtalmie
Syndactylies
Malformations des voies respiratoires
Malformations uro-genitales
Anom ombilic et omphalocèle (+ rare)
Tessier, 2016
Sd de Fraser
En bref….
Devant une omphalocèle en antenatal
Bilan malformatif complet (face, SNC, diaphragme, cœur,
membres, rachis et cotes, reins)
Conservation d’ADN fœtal (accord parental)
Caryotype / CGH array
Consultation de génétique si malfos associées
Si IMG: importance des radios + autopsie + cs génétique
Anomalie fusion ligne médiane (abdo + pubis)
Agénésie partie médiane pubis
+/- anomalies uro-rectales
De l’épispadias à l’extrophie vésicale jusqu’à
l’extrophie cloacale.
Pas relié à une origine génétique spécifique
Coelosomie inférieure
Dr GAILLARD, Dr GASSER
Coelosomie inférieure
Omphalocèle / Exstrophie cloacale / Imperforation
anale / anomalie Sacrée
Sporadique +++
Etiopathogénie:
anomalie isolée précoce de la blastogénèse?
défaut de migration mésodermique?
facteurs environnementaux, génétiques
Dr Gaillard, Dr Gasser
OEIS
Eviscération intestinale au travers d’un orifice pariétal antérieur, peu
étendu, sans sac, le plus souvent para ombilical droit
Physiopathologie encore mal comprise: phénomène ischémique?
influence des facteurs environnementaux: tabac - toxiques
Diagnostic aisé en antenatal
Pronostic variable lié aux conséquences digestives (volvulus, sténose…)
et à la prématurité
En général pathologie isolée (91%)
Pas de cause génétique retrouvée dans les formes classiques
Laparoschisis
Distension vésicale majeure
+ anomalies urologiques
Anomalie de la musculature abdominale
Diag différentiel:
séquence de Prune Belly
Omphalocèle = coelosomie la + fréquente et souvent syndromique
Rechercher des malformations associées
Echographie orientée
Conservation d’ADN fœtal (accord parental)
Caryotype/CGH-array
Pronostic dépend des associations malformatives
Peu de diagnostics génétiques confirmés en antenatal
Interêt de l’examen foetopathologique et de la cs de génétique en cas d’IMG pour le conseil génétique +++
Conclusion