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Le biologiste se doit pour cela de connaître les principales modifications physiologiques liées à la grossesse, et savoir au contraire quels examens sont inchangés par la grossesse. Il ne peut que très rarement faire référence à des valeurs clairement établies et étayées par une bibliographie récente et/ou portant sur des cohortes représentatives. Une étude clinique nommée PréCare est actuellement en cours de mise en place sur les hôpitaux Nord de l’AP-HP pour définir un certain nombre de ces intervalles de référence. |

SourceD’après une communication de Isabelle Czerkiewicz (UF Biologie fœtoplacentaire, Pôle Biologie, Hôpital Robert-Debré, AP-HP) – Journées internationales de biologie (JIB) – Novembre 2012.

abaissées, ainsi que la bilirubine durant le premier trimestre. Tout signe de cytolyse chez la femme enceinte doit être consi-déré comme pathologique.Pour le métabolisme du glucose, la première moitié de la gros-sesse présente une tendance plutôt vers l’hypoglycémie, tandis que la deuxième moitié de la grossesse fera plutôt le lit d’un dia-bète gestationnel, si « le terrain s’y prête », du fait de l’augmen-tation de la résistance à l’insuline, de la synthèse d’hormones hyperglycémiantes et de la modification des profils de sécrétion.D’autres exemples peuvent être développés, montrant l’impor-tance de la prestation de conseil du biologiste, afin de ne pas inquiéter inutilement les patientes devant des résultats qui seraient comparés aux valeurs de référence habituelles, c’est-à-dire hors grossesse, ou au contraire d’alerter de manière pertinente le clinicien, chaque fois que nécessaire.

Grossesse et thyroïde

Les paramètres thyroïdiens ne font pas exception à la règle de l’adaptation du fonctionnement de l’organisme maternel au bénéfice du développement de l’enfant. La prestation de conseil du biologiste est particulièrement importante pour éclairer le clinicien, notamment devant toute suspicion d’hypothyroïdie au décours de la grossesse.

La thyroïde durant la grossesseDans la mesure où l’iode et la thyroxine maternels sont des sources exclusives pour le fœtus, la thyroïde maternelle va se retrouver en situation de surproduction, d’hypermé-tabolisme gestationnel. Le transport de thyroxine vers le fœtus est assuré notamment par une élévation de TBG. En réponse à cette élévation de protéine porteuse, et pour maintenir le taux de T4L, la thyroïde maternelle va pro-duire plus de thyroxine. Son hyperactivité est également conditionnée lors du premier trimestre par la concentration en HCG. Le transfert d’iode va être assuré par l’apparition d’une désiodase placentaire qui soustrait l’iode maternel au profit du fœtus. L’ensemble conduit à une « fuite vers le bébé » d’iode inorganique et de thyroxine et explique qu’en période de grossesse, les apports en iode doivent être plus importants que la normale pour assurer un bon fonctionnement thyroïdien.

Valeurs de référence pendant la grossesseLes valeurs de la TSH varient lors du premier trimestre, en miroir des valeurs de l’HCG : le nadir de la TSH coïncide avec le pic d’HCG, puis la TSH retrouve peu à peu des valeurs normales au fur et à mesure que l’HCG décroît. Il est considéré que la TSH doit rester à une valeur inférieure à 2,5 mU/L durant toute la grossesse, et que le suivi des valeurs basses pendant le premier trimestre ne présente pas d’intérêt.

Le taux de TBG est en moyenne multiplié par deux durant la grossesse.L’interprétation des résultats de T4L, même hors du contexte de la grossesse, pose plus de problèmes et le biologiste doit prendre en compte deux notions : les caractéristiques de la technique qu’il a choisie d’une part et le statut iodé de la patiente d’autre part.La technique de référence est la dialyse à l’équilibre couplée à la spectrométrie de masse en tandem. Les techniques de routine sont des immunodosages et quelles que soient les trousses utilisées, toutes les études montrent une diminution progressive du taux de T4L maternelle. Les études comparatives entre immunodosages et par rapport à la technique de référence montrent des valeurs relativement parallèles entre elles, mais plus ou moins éloignées de la technique de référence, selon la trousse considérée. Le biologiste doit donc bien connaître les caractéristiques de sa technique, comparativement à la tech-nique de référence.Il paraît également pertinent que chaque laboratoire puisse établir ses valeurs de référence pour sa population de femmes enceintes, et ce par trimestre. Toutefois, ce n’est pas chose facile, ne serait-ce que pour définir la population témoin, non enceinte, pour chaque laboratoire.Dans la mesure où la notion d’hypothyroïdie est directement fonc-tion de l’apport iodé moyen, l’OMS retient l’iodurie comme indi-cateur de cet apport, et le biologiste peut disposer des données

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de la HAS sur le statut iodé de la population générale. Ainsi, il pourra savoir si sa patientèle de femmes enceintes se situe dans une zone de carence en iode ou non. En résumé, la connaissance des caractéristiques de la technique de dosage par rapport à la technique de référence, la connaissance du statut iodé de la population et la convergence des études mon-trant la baisse du taux de T4L au cours de la grossesse sont des éléments qui permettent de compenser en partie la difficulté pour le laboratoire d’établir ses propres valeurs de référence.Il n’est pas utile de doser la T3L durant la grossesse.

Pathologiques thyroïdiennes pendant la grossesseL’hypothyroïdie, fonction de l’apport iodé moyen de la popu-lation et du terrain auto-immun de la patiente, présente des manifestations cliniques dans moins de 1 % des grossesses, alors que l’hypothyroïdie subclinique est retrouvée dans 2,5 %.L’hyperthyroïdie est beaucoup moins fréquente, environ 0,2 % des grossesses et est le plus souvent en relation avec une maladie de Basedow, connue et traitée ou diagnostiquée au décours de la grossesse. Les signes cliniques sont modé-rés du fait de l’hypermétabolisme gestationnel, il s’agit le plus souvent d’une absence de prise de poids, voire perte de poids, de tachycardie, de vomissements incoercibles durant le 1er tri-mestre. La présence d’un goitre vasculaire homogène et d’une orbitopathie vont orienter le diagnostic mais c’est la présence d’anticorps anti-récepteur de TSH qui le posera, avec toutes les difficultés existant actuellement pour définir à partir de quelles valeurs seuils ces anticorps sont susceptibles de représenter un danger direct pour le fœtus.

La principale cause d’hyperthyroïdie durant la grossesse est en fait la thyrotoxicose ou hyperthyroïdie gestationnelle transi-

toire. De mécanisme absolument non auto-immun, elle touche environ 2,5 % des grossesses, chez des patientes sans anté-cédent, qui présentent une thyroïde normale (ou du moins non vasculaire), une TSH basse, et pas d’anticorps anti-récepteur de la TSH. Il faut savoir que cette forme est spontanément réso-lutive au cours du 2e trimestre, du fait d’une diminution de la concentration en HCG. La prestation de conseil du biologiste consiste à aider l’obstétricien à différencier cette hyperthyroïdie gestationnelle de la maladie de Basedow lors du 1er trimestre de grossesse.

Impact du statut iodéL’iode est indispensable et sa carence peut être un problème de santé publique. À ce titre, l’OMS se penche régulièrement sur la situation dans les différents pays du monde dans les termes suivants : l’accès à l’iode est-il suffisant ? les popula-tions sont-elles carencées en iode ?L’OMS préconise comme vecteur l’iodation du sel (en cui-sine, via les animaux…) et considère qu’au moins 90 % des pays doivent avoir accès à l’iode. Les données de 2010 rap-portent un pourcentage de 88 % des pays, donc relativement satisfaisant.Le statut en iode des populations est appréhendé par l’iodu-rie, et chaque pays décide, ou non, de mettre en place un programme de suivi de taux médian urinaire d’iode. Cette technique n’aurait aucun intérêt à titre individuel dans la mesure où le taux est témoin d’un apport récent, la technique est trop lourde pour être réalisée en routine et est sujette à contamination.À l’échelle mondiale, 92 % des pays suivent ce taux médian urinaire, et les dernières données précisent que 240 millions d’enfants scolarisés présentent une carence en iode, soit envi-ron 1/3 des enfants scolarisés dans le monde. La valeur seuil pour cette population étant de 100 mcg/L.Paradoxalement, en Europe, la moitié des pays seulement ont accès au sel iodé, 85 % des pays réalisent des campagnes d’iodurie, et environ la moitié des enfants scolarisés (et la moitié de la population générale) présentent une carence en iode. Quant à la France, paradoxalement aussi, la moitié seu-lement de la population a un accès satisfaisant au sel iodé, et pourtant le taux médian urinaire est donné à 138 mcg/L… donc non carencé.Pour la femme enceinte, le taux médian d’iode urinaire retenu par l’OMS est de 150 à 250 mcg/L ; malheureusement cette population n’est pas différenciée au sein de la population géné-rale. La valeur de la TSH néonatale, réalisée dans de nombreux pays dans le cadre du dépistage néonatal de l’hypothyroïdie congénitale, peut alors compléter l’étude des populations à risque. En effet, la thyroïde du nouveau-né n’ayant pas ou très peu d’iode, il utilise l’iode reçu de sa mère pour faire fonctionner sa thyroïde. Une carence iodée chez la maman

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| Maladie de Basedow.

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Grossesse et vitamine DFaut-il ou non supplémenter en vitamine D durant la grossesse ? Quels sont ou peuvent être les impacts sur le fœtus mais également sur la vie future de celui-ci ? Il n’existe pas de réponse tranchée à ces questions. La carence en vitamine D lors de la grossesse, tout comme la carence en fer, reste sujet à débat.

Quelle est la problématique ?Indépendamment de la période particulière qu’est la grossesse, il faut tout d’abord bien différencier les notions de carence, déficit et insuffisance. La carence correspond à un taux infé-rieur à 10 ng/mL, le déficit se situe entre 10 et 20 ng/mL et l’on parle d’insuffisance dès un taux inférieur à 30 ng/mL. La prévalence de cette carence est variable selon les pays, les origines de la population.Sachant d’une part que certaines études montrent en France qu’environ un tiers des femmes enceintes présentent une carence en vitamine D au début du 3e trimestre, et sachant d’autre part que le statut vitaminique D du nourrisson, durant ses 6 à 8 premières semaines de vie, est directement fonction des réserves générées in utero, ce statut joue-t-il un rôle dans la « programmation fœtale » ? Cette dernière est un concept selon lequel les perturbations, les événements de l’environne-ment fœtal « marqueraient » le code épigénétique du fœtus et

seraient susceptibles de modifier son métabolisme, sa crois-sance tant dans sa vie in utero qu’après la naissance, voire jusqu’à sa vie adulte.

Vitamine D et métabolisme phosphocalciqueLa vitamine D est impliquée classiquement dans le métabolisme phosphocalcique, et, hors période de gestation, l’homéostasie calcique agit en régulateur vis-à-vis de la production rénale de 1-25 OH D. Durant la grossesse, tout est fait pour augmenter la production de calcium et favoriser le développement har-monieux du squelette du fœtus. De ce fait, le métabolisme de la vitamine D est un peu différent : après la 12e semaine, la production de calcitriol est plus importante (3 fois plus que chez la femme non enceinte). Le contrôle de la production rénale de calcitriol par l’homéostasie calcique ne s’exerce plus. La production est directement liée à la concentration en substrat (donc 25-OH D) et est favorisée par la calcitonine, la prolactine, la PTHrP, dont les taux sont naturellement augmentés durant la grossesse.De nombreuses études montrent la relation entre carence en vitamine D chez la mère et hypocalcémie néonatale, mais éga-lement croissance retardée, prise de poids linéaire.

Effets non classiques de la vitamine DSi toutes ces études convergent à reconnaître que le statut en vitamine D maternelle conditionne le développement harmo-nieux du squelette non seulement pendant la grossesse mais même plus tard dans l’enfance, les avis sont plus divergents quant à l’impact d’une carence en vitamine D sur les effets dits

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provoque une hyperthyroïdie néonatale qui tend à se norma-liser par la suite.L’OMS a donc utilisé les données de TSH du dépistage néo-natal d’hypothyroïdie pour affiner les indicateurs sur le statut iodé : si moins de 3 % des TSH néonatales d’une population donnée sont inférieures à 5 mU/L, la situation est considérée comme normo-iodée. L’interprétation des TSH néonatales doit s’entourer de précautions : le prélèvement doit être fait entre le 3e et 4e jour pour éviter le pic de TSH de la nais-sance, il faut connaître l’impact possible d’antiseptique iodé sur le fonctionnement thyroïdien du nouveau-né, et prendre en compte les caractéristiques des techniques de dosage de la TSH.

Au final, faut-il supplémenter en iode pendant la grossesse ? Il n’existe pas de réponse tranchée. Il est certes nécessaire d’augmenter l’apport en sel iodé au niveau de la population générale, mais il faut là encore savoir raison garder. L’apport d’iode optimal, c’est celui qui prévient la carence iodée de la femme enceinte, sans tomber dans l’excès et sachant que l’OMS préconise un apport de 250 mcg/jour. |

SourceD’après des communications de Véronique Raverot (Laboratoire d’hormonologie, Centre de biologie et pathologie Est, Centre hospitalier universitaire de Lyon) et David Cheillan (Service des maladies héréditaires du métabolisme et dépistage néonatal, Centre de biologie et pathologie Est, Centre hospitalier universitaire de Lyon) – Journées inter-nationales de biologie (JIB) – Novembre 2012.

Bref rappel sur la synthèse de vitamine D

Environ 80 % de notre pool vitaminique D provient d’une synthèse cutanée, et 20 % seulement d’origine alimentaire. La 25 OH D, produite par le foie, est considérée comme non active biologiquement. Utilisée cependant pour apprécier le statut vitaminique du fait de son lent turn over, elle est transformée par la 1 alpha hydroxylase rénale en 1-25 OH D ou calcitriol, forme hormonale active. Des cellules, autres que rénales, possèdent également cette enzyme et peuvent produire le calcitriol. Celui-ci se lie alors au récepteur VDR, et forme un complexe actif classiquement sur le métabolisme phosphocalcique, mais également impliqué dans la modulation de l’expression de centaines de gènes.