L’immunothérapie: Traitement d’avenir des lymphomes ?

Pr Guillaume Cartron

Pr Guillaume Cartron

Définition

• Immunothérapie: utiliser notre propre système immunitaire pour traiter les maladies malignes

Pr Guillaume Cartron

Les acteurs

Capillaires lymphatiques

ArtèresVeines

Capillaires sanguins

Ganglionlymphatique

Vaisseaulymphatique

Pr Guillaume Cartron

Les acteurs

Pr Guillaume Cartron

Les acteurs

• Cellules: Immunothérapie cellulaire

• Des protéines spécialisées: Immunothérapie

« passive »

Pr Guillaume Cartron

Immunothérapie cellulaire: Les cellules phagocytaires

Les polynucléaires

Les Monocytes/macrophages

La Phagocytose

Pr Guillaume Cartron

Cellule NK

Immunothérapie cellulaire: Les cellules tueuses

Lymphocyte T

Cytotoxicité naturelle

Pr Guillaume Cartron

Immunothérapie cellulaires: Les cellules présentatrices

Cellule dendritique

Monocyte Macrophage

Lymphocyte T

Lymphocyte B

Lymphocyte T

Macrophage

Polynucléaire

Cellule NK

Pr Guillaume Cartron

Immunothérapie cellulaire

• Etats des lieux– Stratégies prometteuses– Spécificité

• Plus d’efficacité• Individualisé• Difficile à mettre en œuvre

– Inconvénients• « Rééducation » du système immunitaire• Nécessité des structures de thérapie cellulaire• Couts/utilisation à large échelle• Process de fabrication long/évolutivité de la maladie

Pr Guillaume Cartron

Immunothérapie passive

Lymphocyte B

Cytotoxicité dépendante de l’anticorps

Cytotoxicité médiée par le complément

Comment utiliser ces anticorps?

Anticorps ou Immunoglobuline

Pr Guillaume Cartron

Anticorps thérapeutiques: une très vieille histoire…

1891Emil von Behring sauve un enfant du croup en lui injectant du sérum anti-diphtérique.

Pr Guillaume Cartron

3ème génération2nde génération1ère génération

Anticorps monoclonaux, aujourd’hui: monoclonalité, humanisation

Cartron G, et al. In: Histoire de la Thérapie Ciblée. Ed. John Libbey Eurotext.

Pr Guillaume Cartron

Immunothérapie passive

Lymphocyte B

Cytotoxicité dépendante de l’anticorps

Cytotoxicité médiée par le complément

Pr Guillaume Cartron

Immunothérapie passive

Lymphocyte B

Cytotoxicité dépendante de l’anticorps

Cytotoxicité médiée par le complément

Cellule lymphomateuse

CD20Rituximab

Pr Guillaume CartronSehn LH, et al. J Clin Oncol 2005; 23:5027–5033.

Pro

bab

ilit

y o

f su

rviv

al

0.8

0.6

0.4

0.2

1.0

Time (years)

0.01 2 30 4

Post-Ritxuimab2-year OS: 78%

Pre-Rituximab2-year OS: 52%

RR: 0.40 p < 0.0001

RR = relative risk.

Succès de l’immunothérapie: anti-CD20, rituximab

Lymphome Diffus à grandes cellules B

Pr Guillaume Cartron

Fisher RI, et al. J Clin Oncol. 2005;23:8447-8452.

CHOP + MoAb

ProMACE

CHOP

OS

(%)

0

20

40

60

80

100

Yrs After Registration0 2 4 6 8 10

N179425356

Deaths,n18

189226

4-YrEstimate, %

917969

CHOP + MoAbProMaceCHOP

Succès de l’immunothérapie: anti-CD20, rituximab

Lymphome Folliculaire

Pr Guillaume Cartron

Immunothérapie par anticorps: le futur?

Cellule dendritique

Monocyte Macrophage

Lymphocyte T

Lymphocyte B

Lymphocyte T

Macrophage

Polynucléaire

Cellule NK

Pr Guillaume Cartron

Immuno-ciblage: Radio-isotope

Radio-isotope

Pr Guillaume Cartron

0

20

40

60

80

100

Ibritumomab-tiuxetan Rituximab

Pat

ien

ts (

%)

ORR: 80%

ORR: 56%

CR: 34%CR: 20%

Witzig T, et al. J Clin Oncol 2002;20: 2453-63.

90Y: - Émetteur pur - Distance d’émission maximum 11 mm - 90 % de l’ énergie déposée sur 5 mm

Immuno-ciblage: Radio-isotope

Pr Guillaume Cartron

Immuno-ciblage: cytotoxique

MME: Monomethyauristatin E

Brentuximab-Vedotin, SGN 35

Pr Guillaume Cartron

0

20

40

60

80

100

All patients (N:28)

Pat

ien

ts (

%)

ORR: 54%

CR: 39%

0

20

40

60

80

100

ALCL (N:2)

Pat

ien

ts (

%)

ORR: 100%

CR: 100%

0

20

40

60

80

100

HL (N:26)

Pat

ien

ts (

%)

ORR: 54%

CR: 35%

Brentuximab-vedotin pour les lymphomes CD30+

Phase I study

Younes A, et al. N Engl J Med 2010; 363: 1812-1821

Pr Guillaume Cartron

0

20

40

60

80

100

ALCL (N:58)

Pat

ien

ts (

%)

ORR: 86%

CR: 59%

Advani RH, et al. ASH 2011; Abst 443

Phase II study

Brentuximab-vedotin pour les lymphomes CD30+

Pr Guillaume Cartron

Conclusion

• Concept thérapeutique séduisant• Immunothérapie cellulaire difficile à mettre en œuvre• Immunothérapie par Anticorps: succès des années 2000

– Rituximab– Conjugués à un isotope ou à un cytotoxique

• Questions: – Quels cibles ?– Comment ?– Quand?