Hémodiafiltration et médicaments

Dr Bérengère VIVET Service de réanimation médicale

Pr Capellier CHU Besançon

18èmes journées franco-suisses de pharmacie hospitalière

D’abord quelques rappels…

Principes d’épuration extra-rénale

Membranes semi-perméables

Membranes synthétiques biocompatibles Polysulfones Polyamides

Polyacrylonitriles

Cut-off 20 à 40 000 Da Membranes High Cut-off

Substances non liées aux protéines

Principes de l’épuration

convection

Hémofiltration

• Pré-dilution • Post-dilution • Mixte

Fraction filtrée : 15% Débit sang 200 ml/min

Perte volumique = 30 ml/min 1800 ml/h COMPENSATION

CVVH Hémofiltration à haut volume 6L/h Analyse prospective 7 patients choc septique

P=0,0004 P=0,0024

Clairance élevée de vancomycine SC augmente avec le débit de prédilution Inversement corrélée au débit de prédilution

Diffusion

Petites molécules avec gradient de

concentration élevé

Débits faibles de dialysat 10-50 mL/min si EERC

Hémodiafiltration

Hémodialyse intermittente

Débits de dialysat +++ 500 ml/min, 30 L/h

Clairance dépend durée séance

HDI/SLED/SCUF

Adsorption • Adhésion des molécules au filtre

• Dépend du type de membrane, revêtement protéique, pH, charge électrique.

• Phénomène initial/ chaque nouveau set

• Saturable, relargage secondaire?

• Importance clinique retenue comme faible

• Aminoglycosides et PAN

Modèle CVVH in vitro PAN > polyamide pH, surface indépendant Dose dépendant irréversible

Facteurs de variabilité de l’épuration des médicaments

Facteurs de variation de l’élimination d’un médicament

Volume de distribution

Fraction liée aux protéines

Poids moléculaire

Charge ionique

Demi-vie plasmatique

Propres au

Médicament

Lipophilie

Coefficient de partage

Facteurs de variation de l’élimination d’un médicament

Volume de distribution

Propres au

Médicament

Facteur le plus important Large variation inter/intra-individuelle

En réa : majoré Céfepime + 50% Tazocilline +100% Imipénème +300%

McKindley DS et al. Pharmacokinetics of aztreonam and imipenem In critically ill patients with pneumonia. Pharmacotherapy 1996;16:924-31.

Facteurs de variation de l’élimination d’un médicament

Volume de distribution

Fraction liée aux protéines

Propres au

Médicament

F liée >80% = épuration non

significative Peu épurés

Volume de distribution

Fraction liée aux protéines

Poids moléculaire

Propres au

Médicament

Mieux épurés par convection

Facteurs de variation de l’élimination d’un médicament

Volume de distribution

Fraction liée aux protéines

Poids moléculaire

Propres au

Médicament

Lipophilie

Facteurs de variation de l’élimination d’un médicament

Volume de distribution

Fraction liée aux protéines

Poids moléculaire

Charge ionique

Propres au

Médicament

Lipophilie

Effet Gibbs-Donan Gentamycine = cationique Céphalosporines = anioniques

Facteurs de variation de l’élimination d’un médicament

Volume de distribution

Fraction liée aux protéines

Poids moléculaire

Charge ionique Lipophilie

Coefficient de partage

Peu éliminés

Intensité du transfert Trans-membranaire

Facteurs de variation de l’élimination d’un médicament

Volume de distribution

Fraction liée aux protéines

Poids moléculaire

Charge ionique

Demi-vie plasmatique

Propres au

Médicament

Lipophilie

Coefficient de partage

T1/2 = 0,693 x Vd/ Cl totale

Facteurs de variabilité de l’élimination d’un médicament

Volémie

Clairance non rénale Perfusion tissulaire

Défaillances multiples

Propres au

Patient

Facteurs de variation de l’élimination d’un médicament

Type d’EER Membrane

Convection Diffusion

Propres à

L’EER

Adsorption

Anticoagulation

Clairance EER significative si > 25 % clairance totale

Pré/post dilution Age du filtre

600 mg Linezolid 1h avant EER

Débit sang 200 ml/min Débit dial 100 ml/min

Débit sang 150 ml/min Débit convectif pré dilution 35 ml/kg/h

PM 337 Da, liaison prot 31% Vd 0,5-0,8 L/Kg

Débit sang 300 ml/min Débit dial 500 ml/min

Dose de charge

D = [plasmatique] souhaitée (mg/l) x Vd (L)

=> Conditionnée par le Vd, pas la clairance

Patient de réanimation : Vd augmenté par rapport aux valeurs des volontaires sains

= celle d’un patient sans insuffisance rénale

Traitement d’entretien

Calcul de la clairance extracorporelle fractionnée du médicament

> 25%

Adaptation Cl crrt = Q effluent x Sc

Fr ec = Cl crrt/Cl totale

Si Fr ec < 25%, Vd < 1L/kg, liaison protéique > 80%

Pas d’adaptation

Méthode de calcul

• Adapter la dose ou l’intervalle ?

Antibiotique Concentration-dépendant

Antibiotique temps-dépendant

Estimer l’élimination

Comparer la clairance totale de la créatinine à sa clairance normale

Keller F, Bohler J, Czock D et al. Individualized drug dosage in patients treated with continuous hemofiltration. Kidney Int. 1999;56:S29-31.

Adapter à la quantité éliminée estimée

Q =Cl eerc (L/j) x concentration sanguine (mg/l)

Exemple : vancomycine CVVH( Quf 1500 ml/h), Vd 0,4 L/Kg, Flibre 45%, poids 80 Kg

Elimination rénale, concentration cible 25 mg/l

Dose de charge = 80x 0,4x 25 = 800 mg

Cl eerc = 1500 x 0,45 = 675 mg/h= 16 L/j

Quantité éliminée = 16 x 25 = 400 mg/j => dose à administrer en continu

=> Doser

Golper TA. Drug removal during continuous hemofiltration or hemodialysis. Contrib. Nephrol 1991;93:110-6.

Groupe « low dose » atteint la cible thérapeutique 90% du temps versus 30% pour « high dose » p< 0,001

Corrélation inverse entre [vancomycine sérique ] et débit d’UF

Etude de cohorte rétrospective 2006-2010 CVVH polysulfone, débit sang 200 ml/min, 50% prédil Vancomycine 15 mg/Kg

10 patients choc septique CVVHDF 1L/h dial+ 2L/h convection prédil Débit sang 200 ml/min, AN69HF Cl cvvhdf = 30 ml/min +/- 6,7 (1,8L/h) Soit 76 % (+/-16) de la clairance corporelle totale

Cas particulier du challenge des antibiotiques

P= 0,018

AN69 Quf 22 ml/Kg/h Qdial 23 ml/Kg/h

Cible non atteinte < 48h MEM 29 % TAZO 34%

CEFE 100 % CEFTA 62 %

CVVHDF 6 patients Polysulfone Quf 25 ml/kg/h

bolus continue

%(T)> CMI à 4 mg/l et 8 mg/l Administration continue > bolus

13 patients IRA, AN69, débit sang 170 ml/min Débit UF 1000 ml/h (pré/post ?)

Imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg

/8h

/6h

Concentrations plasmatiques Noir : plasma; blanc : hémofiltrat

En bref

• Amines, amiodarone, béta-bloquants : peu éliminées en EER

• Sédatifs : Fentanyl, buprenorphine, propofol : peu épurés

• HNF : PM trop élevé,

• HBPM : quasiment indosables dans ultrafiltrat.

• Citrate : élimination de 20-40% des complexes citrate-calcium

• Stéroides : très faible quantité dans UF

• Incertitudes (patient, paramètres EER) => estimer

• Données littérature d’interprétation complexe

• Connaissance PK des médicaments/modalités d’EER

• Adapter selon la significativité de la Cl EER

• Index thérapeutique étroit = DOSER

• Risque majeur du sous-dosage pour ATB

• Réévaluer la dose de médicament en cas de modification de la dose d’EER

Merci de votre attention !

« Tout ce que je sais, c’est que je ne sais rien »