L’hépatite chronique C et les infectiologues...• Les caractéristiques qui comptent – Génotype • Nouveautés: – le génotype 3 devient le « méchant », le génotype 1

L’hépatite chronique C… et les infectiologues

Lionel PIROTHCHU Dijon, Université de BourgogneDESC Infectiologie ‐ 20 janvier 2015

Quel est le problème?

Quel est le problème… en France?InVS 2004: prévalence 0,84% [0,65-1,10] 367000 personnes

Populations à prévalence augmentée, notamment:• précaires• détenus ( 4,8%,

Prévacar 2010)• originaires régions

haute endémicité, • usagers drogues IV

(44% Coquelicot 2011),

• HSH (1% Prevagay2009)

Rapport Dhumeaux 2014

Quel est le problème… en France?

• Prévalence décroissante chez les PVVIH: de 24% en 2000 à 16‐19% en 2010 20,000 ‐ 25,000 PVVIH coinfectées VHC

La cascade de soins des PVVIH

100%

n= 1269n= 2036n= 2511 n= 644 n= 14

62% 32%2%

6%

Courtesy I Poizot‐Martin

100%

n= 1269n= 2036n= 2511 n= 644 n= 14

62% 32%2%

6%

Courtesy I Poizot‐Martin

62%38%

24%

La cascade de soins des PVVIH

Yehia B et al CROI 2014 Abs 669

La cascade de soin aux USA

Ramers C et al CROI 2014 Abs 670

Mieux dépister….

Pour traiter?

L’ennemi = le CHC

Pour traiter!

Pour traiter!

Pour traiter!

• Hépatites chroniques génotype 1 (VIH + ou ‐)• Avec les trithérapies IP VHC 1ère génération (modélisation)– Réduction de l’incidence de cirrhose GT 1 = 44% / bithérapie standard

– Réduction de l’incidence de cirrhose GT 1 = 55% / bithérapie standard si + renforcement dépistage et accès au soin

– Réduction de l’incidence de décès GT 1 = 50% / bithérapie standard si + renforcement dépistage et accès au soin

Deuffic Burban S et al Gastroenterol 2012 143-974-985

LDV/SOF + RBV chez des patients ayant une cirrhose décompensée

Variation du score de Child-Pugh à 4 semaines post-traitement

12

11

10

9

8

7

6

5

Amélioration (n = 33)Aggravation

(n = 4)

(n = 2)

(n = 3)

(n = 5)

Stabilité(n = 10)

Chi

ld-P

ugh

Scor

e

Chaque flèche représente un patient

Flamm SL, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 239 actualisé

Pour traiter!

Pour traiter = oui, mais quand?

Factors independently associated with DC were platelet count (<100 × 103 vs ≥100 ×103: SHR, 1.86; 95% CI, 1.01–3.42; P = .046) and LSM (cirrhosis vs precirrhosis: SHR, 5.67; 95% CI, 2.27–14.1; P < .0001).

Pour traiter = oui, mais quand?

Traiter = oui, mais comment?

Puissance du traitement viral

Barrière génétique

TRAITEMENT

ANTI-

VHC

Les moyens thérapeutiques

Les moyens thérapeutiques:le cycle viral

Traduction

protéines

Réplication ARN VHC

Assemblage virion

Les moyens thérapeutiques

PUISSANCEBARRIERE GENETIQUE !

Traiter = comment, en pratique?

Boceprevir(Victrelys®)

Inh ProtéaseGT 1, 4

Telaprevir(Incivo®)

Inh ProtéaseGT 1

…..

InterféronImmuno

modulateurGT 1-6

Ribavirine??

GT 1-6

Traiter = comment, en pratique?

Début 2015

En 2015?

Simeprevir(Olysio®)


Sofosbuvir(Sovaldi®)

Inh nuc polyméraseTous

génotypes

Daclatasvir(Daklinza®)

Inh Complexe réplication

GT 1, 3, 4, 5, 6

Ledipasvir(+SOF=Harvoni®)

Inh Complexe Réplication

GT 1, 3, 4, 5, 6

Paritaprevir(ABT-450)


Ombitasvir(ABT-267)

Inh Complexe Réplication

GT 1, 3, 4, 5, 6

Dasabuvir(ABT-333)

Inh non nuc polymérase

GT 1

MK 5172 (Inh Protéase) + MK 8742 (Inh Complexe réplication)En 2016?

Ribavirine?

GT 1-6

• Les caractéristiques qui comptent– Génotype

• Nouveautés: – le génotype 3 devient le « méchant », le génotype 1 le cool– Il faut différencier 1a et 1b (1a + difficile à traiter que 1b, avec IP VHC)

– Fibrose/cirrhose• Urgence• Impact sur la réponse

– Statut thérapeutique• Naïfs / prétraités par bithérapie (et type de réponse)• prétraités par trithérapie (avec IP VHC 1ère génération)

– Interactions médicamenteuses• Pouvant être complexes et bidirectionnelles

– Polymorphisme IL28B • Impact modeste pour traitement avec AVD et PEG‐IFN Pas d’impact pour traitements sans IFN

Quelles paramètres à prendre en compte?

+

-








+

-








+

-

Les interactions médicamenteuses

SOF LDV/SOF

Atripla Efavirenz/emtricitabine/tenofovir

Eviplera Rilpivirine/emtricitabine/tenofovir

Truvada + Prezista/r Emtricitabine/tenofovir + darunavir + ritonavir

monitorRF

Truvada + Reyataz/r Emtricitabine/tenofovir + atazanavir + ritonavir

monitorRF

Truvada + Isentress Emtricitabine/tenofovir + raltegravir

Truvada + Kaletra Emtricitabine/tenofovir + lopinavir/ritonavir

monitorRF

Kivexa + Reyataz/r Abacavir/lamivudine + atazanavir + ritonavir

Truvada + Viramune XR Emtricitabine/tenofovir + nevirapinexp

N/A

Stribild Elvitegravir/cobiscitat/ emtricitabine/tenovofir

monitorRF

Kivexa + Prezista/r Abacavir/lamivudine + darunavir + ritonavir

Les interactions médicamenteuses








+

-

(Lahser et al., AASLD 2012)

MK‐5172BMS‐032simeprevirGS‐9551boceprevirtelaprevir

0,1

1,0

10,0

100,0

1000,0

10000,0

Replicon

EC 9

0(nM)

MK‐5172 BMS‐032 simeprevir GS‐9551 boceprevir telaprevir

Antériorité thérapeutiquerésistances virologiques = oui

Résistances croisées inhibiteurs NS3/4A

Antériorité thérapeutiquerésistances virologiques = oui

MK‐8742

Daclatasver

GS‐5885

0,001

0,01

0,1

1

10

100

1000

Replicon

EC 9

0(nM)

MK‐8742 Daclatasver GS‐5885Daclatasvir

Daclatasvir

Résistances croisées inhibiteurs NS5A

Ledipasvir

Ledipasvir

Bocéprévir Réversion vers le sauvage (%)

Années après la fin du traitement

0 0.5 1.0 1.5 2.0

91%

71%62%59%

100

80

60

40

20

0

V36MT54SR155KAutres mutation

0.6

Délai après échec (mois)

1b: 54% (64/119)

1a: 84% (225/269)

0.00.10.20.30.40.5

0.70.80.91.0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

TélaprévirDisparition des variants résistants (%)

100%

94%

Sullivan JC, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S4

174 patients sans RVP avec des variants résistants(Etudes de Phase 1 et 2)

289/388 (74%) sans RVP avec des variants résistants (Etudes de Phase 3)

Vierling JM, et al. J Hepatol 2010;52(Suppl. 1):S470.

Antériorité thérapeutiquerésistances virologiques= oui, mais…. (1)

Error bars represent 95% confidence intervals.

75/7774/77

LDV/SOF 24 Weeks

LDV/SOF+RBV12 Weeks

3 relapses 2 relapses


Ledipasvir/Sofosbuvir in Cirrhotic Patients Who Have Previously Failed Protease‐Inhibitor Based Triple Therapy

Bourlière M, et al AASLD 2014

HCV Sequence Analysis

92% SVR98% SVR

n=127/130

No NS5A RAVs at Baseline With NS5A RAVs at Baseline

• There was no difference in SVR12 rates among patients with or without NS3/4A RAVs at Baseline (96% and 97% respectively)

Bourlière M, et al AASLD 2014


Retraitement d’un patient qui a rechuté après 8 semaines de sofosbuvir + ledipasvir

0

2

4

6

7

SOF/LDV8 sem.

Post‐traitement

Re‐traitementSOF/LDV + RBV

24 sem.

Post‐traitement

ARN VHC (lo

g 10UI/ml)

5

3

< 25 UI/ml détectable< 25 UI/ml non détectable

NSA : L31M 25,5 %NS5B : pas de mutations

NS5A : Q30L (4,5 %)L31M (> 99 %)Y93H (96,74 %)

NS5B : S282T (91,24 %)

NS5A : Q30L (3,47 %)L31M (94,38 %)L31V (4,67 %)Y93H (98,19 %)

NS5B : 282T (8,00 %)

SVR12

Lawitz E ,Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 215/1844, actualiséswww.hepatonews.com









+

-

Jul–Dec Jan–Jun Jul–Dec Jan–Jun Jul–Dec Jan–Jun Jul–Dec

Telaprevir (G1)

Boceprevir (G1)

Sofosbuvir(G1,3,4,5,6)

Sofosbuvir +

RBV

G2,3

Daclatasvir(G4)

2011 2012 2013 2014

Sans IFN

Avec IFN

Simeprevir(G1, 4)

Sofosbuvir +

G1,4

Simeprevir

Sofosbuvir

Daclatasvir+

G1,3,4

Sofosbuvir+ Ledipasvir(Harvoni)

RBV±

2015

Jan–Jun Jul–Dec

RBV±

Traiter = comment, en pratique... début 2015?

Molécules et combinaisons approuvées par EMA

Traiter = comment, en pratique... début 2015?

Traiter = exemple des génotypes 1

Traiter = exemple des génotypes 1

ION‐2 : SOF/LDV 12 semaines

RVS12 en fonction de la fibrose

Afdhal N et al. N Engl J Med 2014; 370: 1483‐93

95 100 99 99 86 82 100 100

0

20

40

60

80

100

RVS12 (%

)

83/87 19/22 89/89 18/22 86/87 22/22 88/89 22/22

12 semaines 24 semaines

LDV/SOF + RBV LDV/SOF + RBVLDV/SOF LDV/SOF

Absence de cirrhose Cirrhose

www.hepatonews.com

Traiter = exemple SOF/LDV génotype 1

• 513 patients with HCV GT 1, compensated cirrhosis, 352 treatment experienced (240 PI failure)

• Pooled data from Phase 2 and 3 LDV/SOF ± RBV studies– LONESTAR, ELECTRON, ELECTRON‐2, 337‐0113, ION‐1, ION‐2, SIRIUS

• Primary efficacy endpoint: SVR12

Wk 0 Wk 12 Wk 36Wk 24

SVR12LDV/SOF

SVR12LDV/SOF + RBV

SVR12LDV/SOF + RBV

SVR12LDV/SOF

n=118

n=204

n=133

n=58


493/513

SVR

12 (%

)

Error bars represent 95% confidence intervals.

305/322 188/191

Overall 12 Weeks 24 Weeks

SVR12

• Of 513 patients, 20 failed to achieve SVR12– 18 relapsed– 1 LTFU, 1 death (presumed infection)


G 1 G 2

Fibrose hépatique ≥ F2ou

manifestations extra‐hépatiques (vascularites, …) ou

risque de transmission du VHC

G 3 G 4

Naifs Prétraités bithérapie

Choix possiblesSOF+PR 12S *

SOF+RBV 24S *

Prétraités trithérapie

1er choixSOF+RBV 24S (naïfs)*

Naifs ouPrétraités

1er choixSOF+RBV 12S *





G 5,6

76% (n=114, PHOTON-1)85% (n=112, PHOTON-2)

89% (n=52, ATOMIC)89% (n=292, NEUTRINO)

89% (n=19, Rodriguez-Torres IDWeek 2013) 90% (n=50, PHOTON-1)

88% (n=25, PHOTON-2)

91% (n=33, VALENCE)

75% (n=59, PHOTON-1)88% (n=106, PHOTON-2)

87% (n=100, VALENCE)93% (n=29,RuaneEASL2014)

84% (n=31, PHOTON-2)

Traiter = exemple VIH

G 1 G 2




G 3 G 4



SOF+RBV 24S *









G 5,6

76% (n=114, PHOTON-1)85% (n=112, PHOTON-2)


89% (n=19, Rodriguez-Torres IDWeek 2013) 90% (n=50, PHOTON-1)

88% (n=25, PHOTON-2)

91% (n=33, VALENCE)

75% (n=59, PHOTON-1)88% (n=106, PHOTON-2)

87% (n=100, VALENCE)93% (n=29,RuaneEASL2014)

84% (n=31, PHOTON-2)

Avec les antiviraux directs, taux de succès virologiques similaires chez les personnes infectées ou non par le VIH


G 1 G 2




G 3 G 4



SOF+RBV 24S *

SOF+DCV 12S

SOF+SMV 12S

Choix possiblesSOF+SMV 12S

SOF+DCV 12‐24S


1er choixCohorte /essai thérapeutique

alternativeSOF+DCV 24S


alternativesCohorte/essai thérapeu‐

tique (pré‐traités)SOF+PR 12S

SOF+SMV 12S

SOF+DCV 12‐24S**





alternativesSOF+PR12S

SOF+DCV24S(cirrhotiques pré‐traités)



1er choixCohorte/essai thérapeutique

alternativeSOF+PR 12S

G 5,6

76% (n=114, PHOTON-1)85% (n=112, PHOTON-2)


89% (n=19, Rodriguez-Torres IDWeek 2013)

100% (n=41, A1444040)

Atomic Kowdley Lancet 2013Neutrino Lawitz NEJM 2013Photon 1 Sulkowski MS JAMA 2014Photon 2 Molina IAS 2014

100% (n=21, A1444040)

100% (n=7, COSMOS)

90% (n=21, COSMOS)

?

90% (n=50, PHOTON-1)88% (n=25, PHOTON-2)

91% (n=33, VALENCE)

75% (n=59, PHOTON-1)88% (n=106, PHOTON-2)

92% (n=10, LONESTAR-2)100% (n=25, ELECTRON)

AI44040 Sulkowski NEJM 2014Valence Zeuzem NEJM 2014Lonestar-2 Lawitz E Lancet Inf Dis 2013Electron Gane NEJM 2013

87% (n=100, VALENCE)

? 100% GT3 naifs A1444040

93% (n=29,RuaneEASL2014)

96% (n=28, NEUTRINO)

100% (n=7, NEUTRINO)

84% (n=31, PHOTON-2)

?

?


ION‐4: LDV/SOF in HCV/HIV Co‐infection

Inclusion Criteria:• HCV treatment naïve and experienced• HCV GT 1 and 4• HIV‐1 virologic suppression for at least 6 months prior to screening • Stable, protocol approved ARV regimen for ≥ 8 weeks prior to screening

– FTC/TDF plus EFV or RPV or RAL

• CD4 T‐cell count > 100 cells/mm3 at screening and not have had an opportunistic infection within 6 months prior to screening

• US, CAN, New Zealand

Retreatment substudy: LDV/SOF + RBV x 24 WeeksClinicaltrials.gov NCT02073656

Data due in 1Q 2015

12 24Study Weeks

SVR 12

HCV/HIV co-infectionStable HIV disease

20% cirrhotics

N = 300

LDV/SOF STR

Des enjeux individuels aux enjeux collectifs

• Nouveaux AVDs puissants avec barrière génétique/thérapeutique élevée– Plus efficaces ( 100% efficacité)– Bien tolérés – Courts– Simples

• traiter tout le monde = approche de type TasP – sous‐tend:– Une amélioration de la cascade de soins (dépistage++ / indissociable VIH‐VHB‐VHC)

– Des efforts constants/accrus sur la prévention

Coût mensuel

Coût traitement Coût 300.000(TasP)

PEGIFN+RBV 820 € 12 mois 9840 € 3 Mds €

TelaprevirBoceprevir

12 mois 40000 € 12 Mds €

Sofosbuvir (SOF) 18.650€ SOF+PR 12S 58410 €SOF+RBV 24S 112740 €

17,5 Mds €33,8 Mds €

Siméprevir (SMV) 16.100€ SOF+SMV 12S 104520 €SOF+SMV 24S 209040 €

31,3 Mds €62,7 Mds €

Daclatasvir (DCV) 10.000€ SOF+DCV 12S 85950 €SOF+DCV 24S 171900 €

25,8 Mds €51,6 Mds €

Un traitement anti-VHC = 12-15 ans de traitement ARV… mais on éradique

Les enjeux collectifsPrix ATU + pressentis = ce qui aurait pu être (fin 2013)

= réduire les coûts

En pratique, début 2015

• 20 novembre 2014 : Remboursement de Sovaldi ®

– 13 666,67 € par boîte, ce qui représente un coût par cure (12 semaines) de 41 000 €, soit 27 % de moins que l’indemnité ATU

– Périmètre de prise en charge à 100%• Patients adultes mono‐infectés VHC avec maladie F3/F4• Patients adultes mono‐infectés VHC avec maladie F2 sévère• Tous les patients adultes co‐infectés VIH/VHC quel que soit le stade de fibrose • Patients adultes VHC avec manifestation extra‐hépatique : cryoglobulinémie mixte (II et III) (systémique et symptomatique)

• Patients présentant un lymphome B associé au VHC (quel que soit le stade de fibrose)– Rétrocession hospitalière uniquement : non disponible en pharmacie de ville– Initiation du traitement subordonnée à la tenue d’une RCP dans l’un des pôles de référence

Hépatites

En pratique, début 2015

La RCP…

Outil médical-scientifique / où est l’infectiologue?

Outil « économique »

Les enjeux collectifs

• Médical• Éthique• Santé publique

• Économique• Politique

Indications incontestablesIndications plus

compliquées/non indications

(traitement F0-F1? post-exposition répétées?

PreP?)

Les enjeux collectifs

Indications incontestablesIndications plus

compliquées/non indications

(traitement F0-F1? post-exposition répétées?

PreP?)

• Médical• Éthique• Santé publique

• Économique• Politique

Et les infectiologues dans tout ça?

• Augmentation du nombre de patients à traiter/ élargissement des indications– D’abord une infection virale, puis une maladie d’organe

• Approche « infectiologique » du traitement anti‐VHC– Polymorphisme/résistances / « conscience » de l’échec– Gestion selon les cinétiques/monitoring– Pharmacocinétique– Observance

• Même si traitements de + en + courts, à barrière génétique élevée, …

• Intégrer – organiser les RCP

Au niveau individuel

• Prendre pleinement part à la réflexion sur la stratégie globale ‐l’éradication

• importance de la cascade de soins– Dépistage (60% des personnes avec hépatite C chronique dépistées)

• Dépistage combiné!– Accès au soin/au traitement– Stratégies efficientes

• Hépatites C chroniques• Traitements post‐exposition / hépatites C aiguës

– TasP

Et les infectiologues dans tout ça?

Au niveau collectif

la RVS n’est pas la fin de l’histoire!

Merci de votre attention

?

Documents

L’hépatite chronique C et les infectiologues...• Les caractéristiques qui comptent – Génotype • Nouveautés: – le génotype 3 devient le « méchant », le génotype 1