Hépatites Auto-Immunes: Quelles Nouveautés pour la Pratique ?

Service d’Hépatologie

Centre de référence des maladies inflammatoires des voies biliaires et

hépatites auto-immunes Paris – Saint Antoine

Filière des maladies hépatiques rares de l’adulte et de l’enfant (FILFOIE)

Olivier CHAZOUILLERES

Bordeaux, Janvier 2017

Autoimmune Hepatitis EASL Guidelines 2015

(J Hepatol 2015)

Biopsie Hépatique et HAI

♣  « Liver biopsy (LB) at presentation is recommended to establish the diagnosis and to guide the treatment decision » (AASLD Practice Guidelines, Hepatology 2010)

♣  « Histological demonstration of hepatitis is a prerequisite for

the diagnosis of AIH » (EASL, Practice Guidelines, J Hepatol 2015)

(Histologie: composant obligatoire des scores diagnostiques)

Score International d'HAI (2008) Variable Seuil Points

AAN ou AML ≥ 1/40 1 AAN ou AML Ou Anti-LKM Ou Anti-SLA

≥ 1/80 ≥ 1/40 positif

2

IgG > N > 1,1 N

1 2

Histologie hépatique (nécessaire présence

d’une hépatite)

Compatible avec HAI Typique d’HAI

1 2

Absence d’hépatite virale oui 2

(Hennes et al, Hepatology 2008) ≥ 6 : AIH probable, ≥ 7 : AIH certaine

Globalement, score 2008 moins sensible mais plus spécifique (Souvent en défaut dans les f.aigües/fulminantes)

(J Hepatol, 2011)

Formes « Non-Classiques » d’HAI n  Age: possible après 60 ans

n  Sexe: ♂ n  Origines ethniques: toutes n  Insuffisance hépatique (sub)aigüe: ≈ 5 % n  Auto-anticorps:

•  Absents (≈ 10%) ou « retardés » •  Avec anti-mitochondries (sans overlap)

n  γ-globulines normales (10-15%, 30% dans F.aigues) NB. Bornes de la « normalité »: larges

n  Histologie atypique: prédominance centrolobulaire

→ Evoquer HAI devant toute hépatite d’étiologie indéterminée

NASH et Anti-Tissus

(Adams et al, Am J

Gastroenterol 2004)

(score 1999)

AAN ≥ 1/40: 46 AML≥ 1/40: 6

(23%)

864 patients avec NAFLD histologiquement prouvée: AAN ≥ 1/160 et/ou AML ≥ 1/40: 182 (21%)

Absence d’association avec sévérité de la fibrose ou de l’inflammation (Vuppalanchi et al, Hepatol Int 2011)

Hépatotoxicité Médicamenteuse et Auto-Ac (« drug-induced autoimmune-like hepatitis »)

(Czaja, Dig Dis Sci 2011)

Tableau initial identique à HAI: biologique, immunologique, activité histologique

Objectifs et Principes du Traitement n  Objectifs:

Rémission biologique et histologique complète: (Transas et IgG N, inflammation histo nulle ou minime)

n  Principes: n  La mise en rémission repose sur les corticoïdes

("traitement d'attaque") n  La prévention de la rechute ("traitement d'entretien")

repose sur l'azathioprine (et/ou corticoïdes à faibles doses) n  Le traitement doit être individualisé en fonction de:

•  Activité de l’HAI •  Cirrhose •  « terrain » (âge, comorbidités)

→ indications très larges mais non systématiques

(EASL AIH Guidelines 2015)

Indications du Traitement: Larges

(EASL AIH Guidelines 2015)

«Treatment probably no longer indicated in decompensated, burn-out cirrhosis, unless high inflammatory score on liver biopsy»

Recommandations EASL 2015: Tt Initial

n  1ère ligne de traitement: Predniso(lo)ne et azathioprine

n  Posologie initiale de predniso(lo)ne: 0.5 à 1 mg/kg/j

n  Azathioprine: n  Début 2 semaines après les corticoïdes (et bili < 100 µMol) n  Posologie

•  initiale: 50mg/j •  augmentation en fonction de la toxicité et de la réponse

jusqu’à une dose d’entretien de 1-2 mg/kg/j

HAI: Traitement Initial

(EASL AIH Guidelines 2015)

Modalités du traitement guidées par la réponse

6-MP, 6-TGN ?

(adapté de EASL guidelines)

HAI sans Réponse Biologique Satisfaisante n Propositions AASLD: AASLD Practice Guidelines, Hepatology 2010

↑ Corticoïdes + Aza 150mg/j pendant au moins 1 mois

n Autres possibilités: EASL Practice Guidelines, J Hepatol 2015 •  F sévères: Methylprednisolone ≥ 100mg/j IV •  Ciclosporine ou Tacrolimus (cible initiale 5-10 ng/ml) +++ •  Autres : Corticoïdes 2m/kg/j, methotrexate, rapamycine,

abatacept (blocage 2ème signal), infliximab (anti-TNF), rituximab (anti-CD20)… (après avis « centres experts »)

n Objectif « minimal »: transas < 3N (équilibre entre effets secondaires et réponse…) (Czaja, World J Gastroenterol 2010)

Place du Budesonide et du MMF n  Budesonide (dose initiale 3mg x 3/j):

n  NON si: •  Cirrhose •  Critères de sévérité

n  OUI dans autres situations: •  Surtout en cas de facteurs de risque d’effets IIaires

corticoides (1ere intention) •  Effets IIaires predniso(lo)ne (switch)

n  Mycophenolate (2g/j): n  Intolérance à l’azathioprine n  1ere intention (à la place azathioprine) ?

Contre-indiqué en cas de grossesse

Tentative d’Arrêt: Recommandations EASL

n  Traitement immunosuppresseur maintenu au moins 3 ans et au moins 2 ans après normalisation des transas et des IgG

n  Patients sans remission biologique: pas d’arrêt n  Patients en remission biologique depuis au moins 2 ans:

n  Biopsie hépatique conseillée n  Activité histologique non strictement portale: pas d’arrêt

n  Si arrêt: surveillance biologique à vie (/3mois 1er an puis /6 mois)

n  Patients ayant reçu une immunosuppression adaptée mais avec rechute pendant la tentative d’arrêt ou la phase d’entretien: immunosuppresseurs en permanence.

(van Gerven et al, J Hepatol 2013)

Transas N depuis au moins 2 ans

→ « Reluctant attitude towards discontinuation of IS »

HAI: Encore Beaucoup de Questions !

(EASL AIH Guidelines 2015)

Transient Elastography and AIH

(Hartl et al, J Hepatol 2016)

Mycophénolate (MMF) en 1ère Intention ? n  Etude monocentrique: 109 HAI (cirrhose 32%)

•  Tt par MMF (1,5 – 2 g/j) + corticoides •  Suivi médian: 5,5 ans

n  Résultats: •  Réponse (biologique et histologique): 72%

(dont ¾ maintenus en monothérapie) •  Arrêt complet immunosuppresseurs: 40/109 (37%)

•  Suivi médian: 24 mois •  Rechute: 25% (seulement !)

•  Bonne tolérance (Zachou et al, Aliment Pharmacol Ther 2017)

Biopsie Hépatique chez Patients en Rémission Biologique

( Dhawilal et al, Am J Gastrenterol 2015)

Attitude en cas d’activité histologique persistante ?

HAI Résistantes au Tt initial (1)

11 patients (7 cirrhoses), 6 infections (Weiler-Normann et al, J Hepatol 2013)

Rémission chez 4/5 patients

(Fernandes et al, Am J Gastoenterol 2006)

Ciclosporine (2-6 mg/kg/j) Infliximab

HAI Résistantes au Tt initial (2) Tacrolimus

(Ni Than et al, Scand J Gastroenterol 2015)

17 patients « difficiles à traiter » Tacrolémie médiane: 3 à 5 ng/ml

Durée médiane: 24 mois

(Liberal et al, Aliment Pharmacol Ther 2017)

37 centres « experts », 4 cas cliniques, Aout 2015 • Predniso(lo)ne initiale: 20 à 100 mg/j !, Budesonide en 1ere ligne: 0%

• Mesure 6-TGN: avant début du Tt: 14%, pendant suivi: 35%

• Biopsie après 2 ans de réponse bio: 35%

• Utilisation du Fibroscan: 78%

HAI: Conclusions Pratiques n  Présentation polymorphe (y penser +++)

n  Indications au traitement très larges mais non systématiques (apport probable de l’élastométrie)

n  Traitement

•  d’attaque: corticoïdes (+ azathioprine) Budesonide possible (mais pas chez cirrhotiques) •  d’entretien: azathioprine (et/ou corticoïdes < 10mg/j)

n  Discussion d’arrêt de traitement: •  Au moins 2 ans de tests hépatiques normaux •  Biopsie hépatique souhaitable •  Certitude de possibilité de suivi

Animateur : Pr. Olivier Chazouillères Chef de projet: Virginie Tsilibaris Contact

Mail : contact.filfoie.sat@aphp.fr Tél : 0149282229 Adresse : Hôpital Saint-Antoine, 184, rue du faubourg Saint Antoine, 75012 Paris

Site web: www.filfoie.com

UN RESEAU NATIONAL D’EXPERTISE DEDIÉ AUX MALADIES RARES DU FOIE DE L’ADULTE ET DE L’ENFANT

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