Stéphane Nancey* L - edimark.fr · calprotectine fécale était rapportée dès la deuxième semaine sous infliximab en induction (10). Une “normalisation” des concentrations

La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XVII - n° 4 - juillet-août 2014 | 197

DOSSIERLES MICI

Suivi non invasif des MICINoninvasive monitoring in IBD

Stéphane Nancey*

* Service d’hépato-gastroentérologie, CHU de Lyon.

Le contrôle de l’inflammation intestinale constitue un enjeu majeur de la prise en charge des maladies infl ammatoires chroniques de

l’intestin (MICI) afin de prévenir la rechute, les complications de la maladie et la chirurgie, et va bien au-delà de la rémission clinique. L’exploration endoscopique reste la référence pour identifi er la présence d’une activité infl ammatoire dans l’intestin et évaluer sa sévérité, mais ne peut être répétée souvent. Les méthodes non invasives, incluant les biomarqueurs et la radiologie, ont donc toute leur place dans le suivi des patients ayant une MICI. Nous aborderons successivement la place du dosage des marqueurs protéine C réactive (CRP) et calprotectine fécale ainsi que l’intérêt de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) et de l’échographie dans la prise en charge des MICI.

Dans quelles circonstances doser la CRP et/ou la calprotectine fécale ou réaliser une imagerie dans les MICI ?

Pour identifi er une forme active de MICI et apprécier la sévérité d’une poussée

Les concentrations de calprotectine fécale, et à un moindre degré celles de la CRP, sont mieux corrélées à la sévérité des lésions endoscopiques des MICI qu’aux scores d’activité clinique (1). La capacité de la calprotectine fécale à identifi er les patients avec une MICI active (fi gure 1) est supérieure dans la rectocolite hémorragique (RCH) comparée à la maladie de Crohn (MC) [2]. Ainsi, une concentra-tion de calprotectine fécale supérieure à 250 μg/g de selles avait une sensibilité comprise entre 60 et 71 % pour la MC et entre 79 et 91 % pour la RCH, et une spécifi cité comprise entre 78 et 85 % pour la MC et entre 87 et 100 % pour la RCH (1, 2). Une cicatrisation des lésions muqueuses de l’intestin ou l’absence de lésions endoscopiques signifi catives (score d’activité endoscopique CDEIS ≤ 3 points)

peuvent être anticipées lorsque la concentration de calprotectine fécale est inférieure à 200 μg/g, avec une sensibilité et une spécifi cité de 80 % et 53 %, respectivement.L’IRM est l’examen de choix pour le suivi des MICI et constitue une aide dès le diagnostic pour permettre une cartographie de la sévérité et de l’étendue des lésions et la détection d’éventuelles complications (3). L’IRM en séquence de diffusion ou après opacifi ca-tion est performante pour détecter une maladie de Crohn active et apprécier l’intensité d’une poussée (fi gure 2, p. 198) [4]. Les principaux paramètres asso-ciés à l’activité infl ammatoire sont l’épaisseur de la paroi, la prise de contraste muqueux, l’œdème en hypersignal T2 et la présence d’ulcérations. L’activité de la MC peut être quantifi ée en IRM au moyen du score MaRIA, qui prend en compte l’hypersignal T1, l’épaisseur de la paroi, la présence d’ulcères et l’œdème et est bien corrélé à l’activité endoscopique. Un épaississement de la paroi supérieur à 6 mm était prédictif d’une maladie active et, supérieur à 11 mm, il témoignait de la présence de lésions sévères (5). En dépit de son caractère opérateur-dépendant et peu standardisé, l’échographie permet une bonne analyse de la paroi intestinale. Elle est utile pour détecter une infl ammation intestinale (défi nie comme un épais-sissement de la paroi digestive supérieur à 3 mm),

Figure 1. Principaux rôles du dosage des marqueurs biologiques.

Protéine C réactive,calprotectine fécale

Distinguer une pathologiefonctionnelle ou organique

Prédire la réponseau traitement

Identifi er les patients en poussée

Prédire la risque de rechute

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Points forts » Le suivi des patients avec une MICI doit aller au-delà des symptômes et reposer sur des paramètres

objectifs et non invasifs. » Le dosage de la protéine C réactive (CRP), couplé à une imagerie en coupes (échographie ou imagerie

par résonance magnétique – IRM), est important pour s’assurer du contrôle de la maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI).

» La calprotectine fécale est un marqueur de l’inflammation intestinale dont la performance est supérieure à celle de la CRP pour détecter une MICI active, et pour prédire la rechute ainsi que la réponse au traitement.

Mots-clésSurveillanceMarqueursProtéine C réactive (CRP)Calprotectine fécaleImagerie par résonance magnétique (IRM)Maladie infl ammatoire chronique de l'intestin (MICI)

Highlights » Beyond the symptoms, the

management of patients with inflammatory bowel disease (IBD) should take into account noninvasive and objective parameters.

» The measurement of C-reac-tive protein (CRP) associated with cross-sectional imaging (ultrasonography, magnetic resonance imaging – MRI) is critical to check the control of IBD.

» Fecal calprotectin is a surrogate marker of intestinal inflammation with a better accuracy when compared with that of CRP to detect an active IBD, and to predict disease relapse as well as the response to therapy.

KeywordsMonitoring

Biomarkers

C-reactive protein (CRP)

Fecal calprotectin

Magnetic resonance imaging (MRI)

Infl ammatory bowel disease (IBD)

Figure 2.Intérêt de l’entéro-

IRM en séquences de diffusion et après

opacifi cation pour détecter une activité infl ammatoire intes-tinale ; sensibilités et

spécifi cités respec-tives de l’échogra-

phie, du scanner et de l’IRM dans cette

situation.

Échographie

85 % 81 % 80 %

Sensibilité

Spécificité

Tomodensitométrie IRM

91 % 88 % 82 %

surtout dans l’iléon et le côlon droit, et a une excel-lente concordance avec l’IRM (fi gure 3, tableau I). Les sensibilités et spécifi cités de l’IRM et de l’écho-graphie sont bonnes pour la détection d’une maladie

active. L’échographie est très inférieure à l’IRM pour disposer d’une cartographie fi able des lésions. Le scanner, du fait de son caractère irradiant, doit être réservé aux situations urgentes, lorsque l’on suspecte



DOSSIER

une complication (occlusion sur sténose, abcès, perforation). L’échographie suivie d’une injection de contraste est peu utilisée en France mais pour-rait être intéressante pour distinguer la composante prédominante infl ammatoire (œdème) ou fi breuse d’une paroi intestinale épaissie, et aussi pour quan-tifi er certains paramètres radiologiques grâce aux données des courbes de rehaussement (fi gure 4).

Pour identifi er les patients en rémission mais à risque de rechute

La CRP et la calprotectine fécale sont les 2 marqueurs les plus étudiés et les plus utilisés en pratique clinique dans le suivi des MICI (fi gure 1). Un indice associant la vitesse de sédimentation (VS), de moins en moins utilisée, et la CRP a été proposé il y a plusieurs années avec l’objectif de prédire une rechute précoce (dans les 6 semaines) de la MC. La combinaison d’une CRP sérique > 20 mg/ml et d’une VS allongée > 15 mm prédisait le risque de rechute à court terme avec une sensibilité et une spécifi cité de 89 et 43 %, respectivement, et une excellente valeur prédictive négative de 97 %. Ainsi, un indice positif était associé à un risque 8 fois plus élevé de rechute dans les 6 semaines suivantes, mais cet indice pourtant simple n’a pas trouvé d’application en pratique courante en raison de sa faible valeur prédictive positive. L’indice de Brignola, développé chez 41 patients en rémission clinique depuis au

Figure 4. Aspects échographiques après injection de produit de contraste et courbe de rehaussement correspondante.

Tableau I.

Écho-pattern Maladie de Crohn Rectocolite hémorragique

Paroi intestinaleÉpaissie +++

(œdème ± fi brose)Épaissie +

Infl ammation Transmurale Superfi cielle

MésentèreSclérolipomatose

(fi stule, abcès)Normal

Ulcérations Profondes Superfi cielles

Figure 3. Paramètres d’analyse en échographie (écho-pattern) de la structure de la paroi digestive permettant une distinction entre la maladie de Crohn et la rectocolite hémor-ragique (RCH).


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Suivi non invasif des MICIDOSSIER

LES MICI

moins 6 mois et suivis prospectivement, compre-nait 3 marqueurs infl ammatoires (α1-glycoprotéine [orosomucoïde], α2-globulines et la VS) dosés à l’in-clusion. Une rechute clinique dans les 18 mois surve-nait chez 24 % des patients en cas d’indice négatif (3 marqueurs en dessous de la normale) contre 87 % si au moins un des marqueurs était anormal (6). Une analyse post-hoc de l’étude STORI, menée chez 113 patients avec une maladie de Crohn en rémis-sion, suspendant leur traitement par infl iximab mais poursuivant la prise d’un immunosuppresseur, et suivis pendant 18 mois, identifi e la CRP et la calpro-tectine fécale comme des facteurs prédictifs d’une rechute clinique. L’élévation des concentrations de calprotectine fécale annonçant la rechute était plus précoce (autour de 4-6 mois avant la rechute) que celle de la CRP (3 mois). Au seuil de calprotectine fécale > 250 μg/g et au seuil de CRP > 5 mg/l, le risque de rechutes à court terme était plus élevé pour la calprotectine fécale (HR = 6,5) que pour la CRP (HR = 4,2) [7]. L’intérêt du dosage de la CRP ultrasen-sible pour prédire une rechute de MICI n’a pas encore été évalué clairement. Une méta-analyse récente à partir de 672 patients avec une MICI en rémission confi rme la bonne performance de la calprotectine fécale pour prédire le risque de rechute de la MC et de la RCH, avec une sensibilité et une spécifi cité de respectivement 78 % et 73 % (8). Dans la RCH, la capacité du dosage de la calprotectine fécale à prédire une rechute de la maladie était supérieure si 2 prélèvements de selles au lieu d’un seul étaient réalisés.

Pour exclure une récidive postopératoire en cas de maladie de Crohnaprès une résection iléo-colique

Le dosage de la CRP n’est pas suffi samment sensible pour dépister précocement une récidive postopé-ratoire. Plusieurs études récentes rapportent, dans la MC, l’intérêt du dosage de la calprotectine pour iden-tifi er une récidive endoscopique postopératoire. Les concentrations de calprotectine étaient bien corré-lées au score de sévérité endoscopique de Rutgeerts, et son dosage apparaît donc intéressant dans la situation postopératoire (aires sous la courbe ROC de 0,72 et 0,77). Au seuil de concentration inférieur à 100 μg/g de selles, la valeur prédictive négative de la calprotectine fécale était bonne (proche de 90 %), permettant ainsi d’envisager d’éviter la réalisation de près d’un tiers des coloscopies de dépistage de la récidive postopératoire (9).

Pour prédire la réponse au traitement

Des données montrent que les concentrations de CRP et de calprotectine fécale diminuent rapidement en cas de réponse au traitement (fi gure 1). Un taux de CRP anormal de façon répétée sous anti-TNF est prédictif d’une perte de réponse au traitement. Dans la RCH, une baisse signifi cative et précoce de la calprotectine fécale était rapportée dès la deuxième semaine sous infliximab en induction (10). Une “normalisation” des concentrations de calprotec-tine fécale (< 100 μg/g) dès 3 mois après l’induction par anti-TNF chez des patients en rémission clinique était un facteur prédictif d’une réponse prolongée à un an. En effet, 84 % des patients en rémission clinique avec une calprotectine fécale basse à 3 mois de l’induction d’un anti-TNF restaient en rémission clinique à un an sous traitement d’entretien, tandis que seulement 38 % des patients asymptomatiques avec une calprotectine fécale élevée en fi n d’induc-tion restaient en rémission prolongée à un an (11). Dès la fi n de l’induction d’une biothérapie par anti-TNF, la calprotectine fécale pourrait ainsi permettre d'identifi er les patients à risque d’une maladie incon-trôlée à un an avec une sensibilité de 72 % et une spécifi cité de 80 %.La performance du score MaRIA en IRM pour évaluer la cicatrisation muqueuse et la réponse au traite-ment de la MC a récemment été rapportée, avec une bonne fiabilité pour détecter les modifications lésionnelles sous traitement (12). La place de l’IRM dans la MC sténosante ou compliquée d’un abcès intra-abdominal est en cours d’investigation grâce aux études du GETAID (respectivement CREOLE et MICA) ; celles-ci devraient permettre d’identi-fier des paramètres radiologiques prédictifs d’une réponse à un traitement par anti-TNF dans ces 2 situations.

Atouts et limites des biomarqueurs infl ammatoires dans les MICI

Les dosages de CRP et de calprotectine fécale sont simples, rapides, relativement reproductibles et peu coûteux. Le dosage de la calprotectine fécale n’est pas remboursé à ce jour (acte hors nomencla-ture), ce qui constitue la principale limite pour son utilisation en routine. Il nécessite un échantillon de selles (environ 1 g), de préférence matinales, et peut être facilement répété, avec une acceptabilité



DOSSIER

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

du patient globalement bonne. La concentration en calprotectine reste stable à température ambiante pendant 8 jours. Plusieurs méthodes de dosage dans les selles de la calprotectine sont disponibles sur le marché, et diffèrent par l’utilisation soit d’anti-corps monoclonaux soit d’anticorps polyclonaux. La performance et la gamme de dosage varient selon la méthode utilisée ; celle fondée sur l’utilisation d’anticorps monoclonaux a été souvent utilisée dans les études explorant les différents champs d’application du dosage de la calprotectine. Aucune comparaison directe entre les méthodes de dosage n’est disponible, hormis une étude récente compa-rant la capacité de la calprotectine à détecter une pathologie organique chez des patients souffrant de troubles digestifs non spécifi ques, dans laquelle la méthode de dosage fondée sur les anticorps monoclonaux était clairement supérieure (13). Des concentrations plus élevées de calprotectine fécale peuvent être mesurées avec les méthodes utilisant des anticorps polyclonaux, mais la perti-nence clinique d’une gamme de concentrations de calprotectine plus élevées (> 2 000 μg/g de selles)reste à déterminer, et ce d’autant plus que la varia-bilité du dosage semble particulièrement accrue en cas de concentrations élevées (14). L’interprétation du dosage de calprotectine doit aussi prendre en compte un certain nombre de paramètres impor-tants (tableau II).

Conclusion

Le suivi des marqueurs biologiques est complé-mentaire du suivi radiologique. Le rythme idéal

de réalisation de ces examens biologiques et radiologiques reste à déterminer et dépend de la sévérité de la MICI, de son phénotype (localisation des lésions, formes sténosantes ou fistulisantes) et de la fréquence des rechutes antérieures. En raison d’une meilleure tolérance et d’une disponi-bilité plus facile, la réalisation en alternance d’une échographie abdominale et d’une IRM tous les 6 à 12 mois est possible chez un patient asympto-matique. Un rythme de dosage de la CRP tous les 3 à 6 mois paraît raisonnable en cas de MICI contrôlée. ■

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Références bibliographiques

Tableau II. Principaux éléments à prendre en compte dans l’interprétation d’un dosage de calprotectine fécale.

Limites d’interprétation Intervention

Manque de spécifi cité pour les MICI

Exclure une pathologie organique associée indépendante de la MICI :cancer colorectal, diverticulose compliquée, maladie cœliaque, infections digestives

Médicaments Exclure systématiquement une prise récente ou régulière des médicaments suivants :anti-infl ammatoires non stéroïdiens, aspirine, inhibiteurs de la pompe à protons

Qualité du recueil de selles Prélèvements standardisés de préférence le matinÉviter la contamination avec les urines (kits de prélèvement)

Variabilité intra-individuelle avec le temps

Ne pas hésiter à répéter le dosage

Variabilité du dosage selon la méthode

Utiliser la même méthode de dosage pour le suivi

Seuils d’interprétation variables en fonction de l’objectif du dosage

Connaître les principaux seuils retenus selon les indications

Intérêt plus limité dans les localisations du grêle de la maladie de Crohn

Privilégier son évaluation dans les formes colorectales de MICI


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