Monsieur F

Angela Hernandez Prica

Unité d’hypertension

Service d’Endocrinologie, Diabétologie, Hypertension et

Nutrition

HUG

Colloque du 19.04.2012

Monsieur F 1961

MC : 06.01.12 : HTA résistante et suspicion

d’hyperaldostéronisme primaire

AA:

HTA connue depuis >20 ans tt initialement par Co-Aprovel

(irbesartan + HCTZ) 300/25 mg, associé au Norvasc

(amlodipine)10 mg/j depuis 5 ans

Anamnèse personnelle:

Prise 6 kg suite arrêt cigarette (il y a 6 ans)

Pas de palpitations, pas de sudations.

Céphalées occasionnelles, ronflements nocturnes et apnées

du sommeil objectivées par son épouse (arrête de respirer...)

Monsieur F 1961

Antécédents:

Hernie hiatale

Surdité subite il y a 20 ans (IRM normale).

Cervicalgies

AF:

Mère: HTA et hémorragie cérébrale à l’âge de 63 ans sur

rupture d’ anévrisme cérébral (clippé)

Père dcd 40 ans (DM)

Sœur: HTA et polykystose hépatique

Père de 3 enfants (fille 19 ans, 2 fils de 18 et 16 ans).

Monsieur F 1961

Traitement :

Sortis (atorvastatine) ® 20 mg/j, pantoprazol® 20 mg 1x/j,

Cardura (doxazosine) CR ® 4 mg 1x/J, Norvasc®10 mg 1x/j.

Status:

TAHD:160/90 , TAHG:170/100mmHg, FC:80’, Poids:109kg

Taille: 187cm, BMI:31.2Kg/m²

C/P: B1B2 bien frappés pas de souffles surajoutés. Artères

périphériques toutes palpées sans souffle audible.

MAPA 20.10.2011:

Moyenne jour: 178/106 mmHg

Moyenne nuit: 153/78 mmHg

Moyenne 24h: 172/100 mmHg

Monsieur F 1961Bilan sanguin 20.10.2011: Na: 139mmol/l, K 2,7 mmol/l,

créatinine: 107 umol/l (2003: 92umol/l), Ferritine 543 ug/l,

glycémie: 6.2, HbA1c:5.8%,chol total: 4.5 mmo/l, HDL:0.8

mmol/l, LDL: 2.8 mmol/l, TG:2.7 mmol/l, ASAT: 88U/L,

ALAT:212U/L, GGT:103 U/L, Bili totale:8.2Umol/l, TSH:3.2

mUI/L.

Bilan complémentaire: Activité de la rénine et aldostérone

plasmatique 5 semaines après:

Activité de la rénine couchée:< 0.08 ng/ml/h (N:02-2) et

debout :<0.08

Aldostérone plasmatique couchée: 75 pg/ml(N:29-76) et

debout 118

Image 1. Multikystose hépatorénale avec dystrophie rénale sans

dilatation des cavités pyélocalicielles et sans kyste atypique.

Glande surrénale gauche joufflue. Stéatose hépatique

Angio-IRM rénale et surrénalienne 10.11.11:

Image 2. Absence de sténose des ostia des artères rénales. Double

artérialisation du rein gauche avec 2 artères polaires sans sténose

Angio-IRM rénale et surrénalienne 10.11.11:

Monsieur F 1961

Diagnostics:

HTA stade 2 diurne et nocturne secondaire à :

Néphropathie: polykystose rénale

Hyperaldostéronisme primaire probable

Syndrome d’apnées du sommeil

Obésité modérée

FRCV: HTA, dyslipidémie, obésité, anamnèse familiale, stress

Attitude:

Norvasc® 10mg remplacé par Dilzem RR® 180 mg 1x/j et Cardura CR® 4 mg/j, KCl eff® 1x/J

Chatton I, Pechère A. Rev Med Suisse 2011 ; 7 : 1736-42

Hypokaliémie

HTA résistante (stade 2-3)

HTA précoce ou AVC

Parents de 1ère degrée avec HAP

Incidentalome surrénalien

Atteinte d’organe cible

Monsieur F 1961

Bilan sanguin du 06.02.12:

Na:142 mmol/l, K.3.2mmol/l, osmol plas: 293 mosm/kg, calcium corrigé; 2,29

mmol/l, Phosphates:0.95 mmol/l, PTH: 9.5 pmol/l, 25OH-Vit D: 24nmol/l, urée:

4.9 mmol/l, créatinine:107umol/l, MDRD:>60 ml/min/1.73m2, albumine: 47 g/l,

Cholestérol total: 4.7mmol/l, Tg:1.94 mmol/l, HDL:0.97mmol/l, LDL:2.85mmol/l

Hyperparathyroïdie secondaire avec hypovitaminose D3

Test de surcharge saline du 06.02.2012: Test de stimulation de la rénine et

freinage de l’aldostérone

Activité de la rénine Aldostérone Kaliémie

T0’ début <0.07 ↓(N:0.2-2) 265 (N:97-626) 3.2 ↓

T120’début: 0.05 ↓ 365 (N:97-626) 3.3 ↓

T370’ couché 0.13 ↓ 69 (N: 42- 202) 3.3 ↓

Monsieur F 1961

urines de 24H le 20.02.2012:

Volume urinaire: 2130 ml

Na: 224mmol/24h(N:40-220), K: 112mmol/24h (N:25-123), créatinine: 19.6 (N:7.1-17.7), protéines: 0.36g/24h (N: 0.011-0.14),albumine: 83g/24h(N:<30)

Aldostérone urinaire 24/h: 11ug/24h (N: 1-12)

Bilan complémentaire:

IRM cérébrale le 29.02.2012: Absence de dilatation anévrismale, un kyste arachnoïdien situé au niveau temporal moyen à droite .

Echographie abdominale du 29.02.2012: Rein droit de 10.6 cm, Rein gauche de 16.3 cm, présence de multiples kystes corticaux simples et septés ddc, pas de dilatation pyélocalicielle, stéatose hépatique. Hypertrophie de la prostate .

HTA stade 2 secondaire à:

Maladie rénale polykystique autosomique dominante (bilan complémentaire et proposition d’un avis génétique)

Hyperaldostéronisme primaire (intro Eplerenone25mg/j cathétérisme de veines surrénales)

SAS (avis pneumo)

Excès de consommation de sel (conseils alimentaires)

Obésité (mesures hygiéno-diététiques )

Atteinte d’organes cibles:

Pas de signes d’HVG, pas de rétinopathie, microalbuminurie avec créatinine limite supérieure de la norme.

Monsieur F 1961

Maladie rénale polykystique autosomique

dominante (MRPAD), (ADPKD)

Epidémiologie:

Prévalence: entre 1/400 (diagnostic autopsies) 1/1000 (diagnostic clinique)

Incidence élevée d’insuffisance rénale terminale (4-5% des dialysés)

Maladie systémique, hétérogénéité phénotypique

Génétique:> 20 gènes identifiés

Grande variabilité intra et interfamiliale expliquée par son hétérogénéité

génétique

Génotypes hétérozygotes PKD1 et PKD2 maladie plus sévère

ADPKD

PKD1 (16p13.3), 85%, plus sévère, insuffisance rénale terminale

20 ans plus tôt que PKD1 (54.3 ans versus 74.0 years).

Le gène PKD1 code pour une grosse protéine de membrane, la

Polycystine 1

PKD2 (4q21), 15 %

Le gène PKD2 code pour une protéine qui est un canal à ion

calcique, la Polycystine 2

ARPDK: récessive, in utero sévère

Les mutations de ces gènes (second hit) entraînent

ciliopathie (cil sur cellules tubulaires et autres cellules:

senseurs du flux, polarité, latéralité): kystes rein, foie, et

anévrysmes cérébraux

Autosomal dominant polycystic kidney disease. Vicente E Torres, Peter C Harris, Yves Pirson. Lancet 2007;369:1287-

Maladie rénale polykystique autosomique

dominante (MRPAD)

N Engl J Med 2011;364:1533-43.

Possible mécanisme de la formation des kystes dans

la maladie kystique rénale

Personne hétérozygote porte une copie

du gène muté de la PKD et un allèle normal

Formation des kystes

2ème mutation qui compromet la fonction de l’allèle normal

Prolifération des kystes

Favorisé par: l’AMPc, facteur de croissance

épidermique et facteur de croissance

analogue à l'insuline

Polycystic Kidney Disease. Peter C. Harris and Vicente E. Torres. Annu. Rev. Med. 2009. 60:27.1–27.17

Signaling impliqué

dans la régulation de

la polarité des

cellules lors de

l’embryogenèse

néphrons (16e sem)

Image A et B, Maladie rénale polykystique autosomique dominante chez l’adulte. Nombreux kystes dilatés.

C, maladie polykystique autosomique récessive chez l’enfant. Petits kystes. D Kystes hépatiques

Maladies rénales polykystiques

Manifestations cliniques:

kystes hépatiques dans plus de 80% des patients (plus grands chez les

femmes→ effet des œstrogènes).

Text book. Robbins 2010: chap20; pp956-959

Manifestations cliniques:

Hypertension dans l'enfance 35%, adulte 90% (↑risque

d’insuffisance rénale)

Activation su système rénine angiotensine(SRA):

1. ↓ flux sanguin rénal , (compression du réseau vasculaire ↑

volume des kystes) :↑RVR

2. Production de rénine de l’ appareil juxta glomérulaire

3. Sécrétion ectopique de rénine par l’épithélium des tubules

dilatés et des kystes

4. Génération d’angiotensine II indépendante de l’ECA

Manifestations cliniques:

Hématurie macroscopique et microscopique (60% des

patients)

Pyélonéphrite et Infections des kystes rénaux (traitement

antibiotique agressif )

Anévrisme cérébral survient chez environ 8% des patients (risque 5x > que dans la population sans la mutation)

Insuffisance rénale et nécessité de dialyse (50% des patients

surtout dans la 4ème et 6ème décennies de vie)

Urolithiasis (2x plus fréquente)

Prolapse de la valve mitrale (25%) ou insuffisance aortique

avec dilatation de la racine aortique; hypertrophie VG

Maladie rénale polykystique autosomique

dominante (MRPAD)

Diagnostic

Histoire familiale positive

Imagerie: (US, IRM ou CT)

Présence de kystes rénaux bilatéraux remplis de fluide

Présence de kystes hépatiques ou pancréatiques

Critères diagnostiques:

Au moins 2 kystes unilatéraux ou bilatéraux si <30 ans

Au moins 2 kystes dans chaque rein entre 30-59 ans

Au moins 4 kystes dans chaque rein >60 ans.

Imagerie

CT: sensibilité similaire à l’IRM mais utilisation

de produit de contraste

US rénale: kystes de >1 L’IRM: kystes de > 3 mm de diamètre

Hypertension, TA cible <130/80 mmHg

Restriction de la consommation de sel

Traitement antihypertenseur (IEC ou ARA associés à un diurétique HCTZ ou

de l’anse, ou anticalcique)

Hématurie: Si hématurie importante (imagerie ).

Repos au lit, analgésiques et hydratation suffisante (2 à 3 litres par

jour) sont recommandés.

Eviter l’utilisation d’anticoagulants ou antiagrégants

Eviter les sports de contact ( boxe, rugby, etc)

Infection urinaire : Plus fréquents chez les femmes ( bactéries

coliformes)

Pyélonéphrite et infections de kystes symptomatiques

→hospitalisation (fluoroquinolones IV avec uricult et hémocultures)

Traitement

Urolithiasis

2xplus fréquente (calculs d’acide urique).

Douleur rénale : flanc ou abdomen (infection ou hémorragie

ou calculs). Tt: antalgique, laparoscopie avec dénervation rénale

pour diminuer la douleur

Insuffisance rénale Suivi ! (hyperfiltration compensatrice)

Imagerie (US, IRM ou CT): monitoring volume rénal (+5.3%/an)

Traitement par IEC et ARA: ↓ progression vers IR terminale.

Dialyse péritonéale ou hémodialyse

Les résultats de la greffe rénale sont similaires à ceux sans la

maladie

Femmes

↑ des kystes (œstrogènes et grossesses ); ↑ pré éclampsie

Traitement

Traitement

Antagoniste de la vasopressine AVP-2 (Tolvaptan): Inhibe la

kystogenèse in vitro,↓volume des kystes ,↓ la progression

chez 70% à 3 ans .

Analogues de la somatostatine (octréotide): Inhibe l’AMPc rénale et

hépatique

Inhibiteurs du mTOR (sirolimus et everolimus) : retardent

l’expansion des kystes et protège la fonction rénale (3 modèles

de souris RPK)

La metformine et les PPAR gamma agonistes (glitazones):Inhibent

la croissance des kystes chez des modèles animaux par des

mécanismes différentes et complémentaires

Inhibiteurs d’ Erb-B1 (epidermal growth factor receptor), Erb-B2

tyrosine kinase, Src kinase, MEK et CDK.

Nouvelles thérapies

Maladie rénale polykystique autosomique

dominante (MRPAD)

Test génétiques

Identification d’environ 70% des mutations connues

Screening doit être proposé aux personnes >18 ans avec

désir de grossesse (possibilité de planifier la grossesse

diagnostic génétique pré-implantation)

Screening pour l’anévrisme cérébral :

Angio- IRM si histoire familiale positive d’anévrisme ou

AVC, céphalée sévère ou présence des symptômes du

SNC

Merci !