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Revue du rhumatisme monographies 79 (2012) 239–243

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

yperparathyroïdies secondaires (hors insuffisance rénale)

econdary hyperparathyroidism (excluding renal insufficiency)

ose-Marie Javierervice de rhumatologie, hôpital de Hautepierre, avenue Molière, 67098 Strasbourg, France

n f o a r t i c l e

istorique de l’article :ccepté le 23 avril 2012isponible sur Internet le 5 juin 2012

ots clés :yperparathyroïdie secondaireitamine Dédicaments

pports calciques

r é s u m é

L’hyperparathyroïdie secondaire (HPS) se définit par une augmentation de la parathormone (PTH)compensatoire avec habituellement une calcémie basse ou normale basse. Il s’agit d’une situationfréquemment rencontrée dans la population générale et au cours de multiples pathologies commel’ostéoporose postménopausique. En dehors de l’insuffisance rénale chronique, l’insuffisance en vita-mine D et les antirésorbeurs puissants (bisphosphonates oraux et parentéraux et le dénosumab) en sontles causes les plus fréquentes. Des examens complémentaires sont indispensables pour discriminer entreles différents diagnostics différentiels et assurer sa normalisation au long cours. L’absence de correctionde cette hyperparathyroïdie secondaire préalable diminue l’efficacité des bisphosphonates oraux.

© 2012 Société franc aise de rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

eywords:econdary hyperparathyroidism

a b s t r a c t

Secondary hyperparathyroidism is defined by a compensatory increase of parathormone in response to

itamine Drug-inducedalcium intake

a low calcium serum concentration. It is a situation frequently met in the general population and duringmultiple pathologies as postmenopausal osteoporosis. Except chronic renal insufficiency, hypovitami-nosis D are potent antiresorptive agents (oral and parenteral bisphosphonates and denosumab) are themost frequent causes of secondary hyperparathyroidism. Further investigations must be done to discri-minate between the various differential diagnoses and insure its long-term normalization. The absence ofcorrection of this secondary hyperparathyroidism decreases the efficiency of the oral bisphosphonates.

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© 2012 Société fra

. Rappels physiopathologiques

La parathormone (PTH) est une protéine de petite tailleomprenant 84 acides aminés dont le rôle principal est de maintenirormale la calcémie ionisée dont la concentration plasmatique estégulée de fac on à rester dans des limites très étroites. Le maintiene taux normaux de calcium ionisé (1,01–1,3 mmol) est indispen-able à une fonction neuromusculaire normale, à la minéralisationsseuse et à de nombreux autres processus physiologiques, expli-uant que de très petites diminutions de calcium ionisé sériqueont entraîner une réponse de la glande parathyroïdienne pouraintenir l’homéostasie calcique.La modulation de la synthèse de PTH liée aux modifications

xtracellulaires du calcium ionisé est très rapide. Cependant, si

a concentration extracellulaire du calcium ionisé est le détermi-ant majeur de la sécrétion de PTH, d’autres agents comme lealcitriol ou 1,25(OH)2 vitamine D, la 25 OH vitamine D (25OHD),

Adresse e-mail : Rose-marie.Javier@chru-strasbourg.fr

878-6227/$ – see front matter © 2012 Société franc aise de rhumatologie. Publié par Elsettp://dx.doi.org/10.1016/j.monrhu.2012.04.006

e de rhumatologie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

d’autres hormones, des ions comme le magnésium, le phosphoreou l’aluminium ont également une influence sur la sécrétion de laPTH, mais de fac on moindre.

La vitamine D native et son métabolite actif, la1,25(OH)2 vitamine D entraînent une inhibition de la sécré-tion de PTH par l’intermédiaire de l’hypercalcémie induite parl’amélioration de l’absorption digestive grâce aux vitamines D. Àcette action freinatrice indirecte s’ajoute une action freinatricedirecte de la cellule parathyroïdienne par les vitamines D ; cesactions du calcitriol et de la 25OHD sont plus lentes liées à lasuppression de la synthèse au niveau transcriptionnel, médiéespar le récepteur cytosolique de la vitamine D présent à la sur-face de la cellule parathyroïdienne [1]. La vitamine D diminueégalement l’expression de proto-oncogènes associée à la proliféra-tion cellulaire parathyroïdienne pouvant expliquer la proliférationglandulaire constatée lors des carences vitaminiques D prolongées.

L’hyperphosphorémie génère une augmentation de la PTH pardifférents mécanismes : l’un est indirect, médié par l’hypocalcémieinduite par l’hyperphosphorémie et l’autre est direct dû à une aug-mentation de la stabilité de l’ARN messager de la PTH [2]. Il a

vier Masson SAS. Tous droits réservés.

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Tableau 2Mécanismes impliqués dans l’hyperparathyroïdie secondaire.

Carence en vitamine D Apport : apports alimentaires effondrés, nonabsorption digestive liée à la cholestyramine,moindre synthèse cutanée liée aux écranssolairesExcès de destruction : anticonvulsivantsAnomalies génétiques ou rachitismepseudocarentiel : inefficacité du récepteur à lavitamine D ou absence de 1�-hydroxylase

Carence en calcium Insuffisance d’apports alimentairesInsuffisance d’absorption digestive(malabsorption, post-chirurgical, maladiecœliaque)Fuite tubulaire de calcium (hypercalcémierénale primitive, régime trop salé, carenceestrogénique)Excès de consommation calcique par unemaladie osseuse localisée (os avide du Paget oude la dysplasie fibreuse)Moindre accessibilité du calcium osseux

40 R.-M. Javier / Revue du rhumatis

galement été suggéré que Klotho soit un intermédiaire de l’actione secrétion de PTH par l’hyperphosphorémie [3].

Au total, une hypersécrétion de PTH compensatoire sera consta-ée principalement au cours des situations cliniques entraînant :

une diminution de la concentration de calcium ionisé des liquidesextracellulaires ou ;une diminution de la 1,25 (OH)2 vitamine D ou de la 25OHD ou ;une hyperphosphorémie.

. Signes cliniques de l’hyperparathyroïdie secondaireHPS)

Les signes cliniques et biologiques de l’HPS vont dépendre de saurée ainsi que des causes initiales.

Certains signes sont dus directement à l’hypocalcémie nonompensée (Tableau 1) et dans les formes sévères, des manifes-ations neurologiques comme des stridors, des états convulsifséonataux, mais également des états délirants ont été décrits [4,5].

D’autres signes sont la conséquence des taux élevés de PTH.

.1. Action osseuse

L’augmentation de la PTH va augmenter la résorption osseuse,iminuer la clairance rénale du calcium, augmenter la clai-ance rénale du phosphore et augmenter la synthèse de 1,25OH)2 vitamine D qui stimulera l’absorption calcique intestinale.e haut remodelage osseux, induit par l’augmentation de la PTH,rédirait la vitesse de perte osseuse chez le sujet âgé ambula-oire dans un étude prospective menée pendant quatre ans [6].ette corrélation négative entre PTH et densité minérale osseuseDMO) à tous les sites squelettiques, persiste après ajustement pour’âge, pour les modifications de masse grasse et de masse maigre,our le niveau de créatinine, pour les ingestats calciques et pour leaux de vitamine D. Dans une étude prospective menée pendant6 ans, chez des femmes normocalcémiques ménopausées avecPS non liée à une insuffisance rénale chronique ou à une prisee diurétiques ou d’anticonvulsivants, les femmes situées au ter-ile supérieur de PTH avaient une augmentation du risque relatif deracture ostéoporotique après ajustement du taux de 25OHD3 [7].es tumeurs brunes, classiques au cours des hyperparathyroïdiesrimitives sévères, ont été exceptionnellement décrites au courses HPS [8,9].

Si cette situation perdure et qu’une carence en vitamine D estssociée, une altération de la minéralisation de la matrice osseuseonduira au tableau clinique et biologique d’ostéomalacie avec destries de Looser Milkman.

.2. Action musculaire

Une PTH élevée par son action musculaire pourrait augmentere risque de chute indépendamment d’une carence en vitamine D,

n particulier chez le sujet âgé institutionnalisé [10]. La PTH intacteurait une action sur le métabolisme énergétique du musque sque-ettique [11].

ableau 1ignes cliniques d’hypocalcémie.

Musculaires Fatigabilité musculaire, tétanieNeurologiques Asthénie, paresthésies,

laryngospasmes, convulsionsRespiratoires Bronchospasmes

(traitements antirésorbeurs puissants)

Résistance à la PTH Ou pseudo-hypoparathyroïdie

2.3. Augmentation de la mortalité

Une augmentation de la mortalité due à l’HPS et indépendantedu statut en 25OHD, de la masse osseuse ou de la fonction rénale,a été décrite chez le sujet fragile et très âgé dans un étude decohorte australienne mais aussi chez le sujet âgé après fracture del’extrémité supérieure du fémur [12,13].

3. Causes des hyperparathyroïdies secondaires

La fréquence de l’HPS va varier selon l’âge, l’ethnie, la latitude derésidence, le style de vie et les pathologies des populations étudiéesavec, très fréquemment des mécanismes intriqués (Tableau 2).Cette fréquence dépend également des normes de PTH utili-sées dans les études. Certaines causes sont fréquentes commel’insuffisance en vitamine D et les antirésorbeurs puissants (bis-phosphonates oraux et parentéraux et le dénosumab), causes lesplus fréquentes de l’HPS dans la population générale et d’autressont beaucoup plus rares, comme la pseudo-hypoparathyroïdie ourésistance à la PTH.

3.1. Hyperparathyroïdies secondaires à une carence envitamine D

De très nombreuses études ont analysé la relation entre les tauxsériques de 25OHD et ceux de PTH à tous les âges, chez des sujetssains ou non avec généralement, mise en évidence d’une corrélationnégative statistiquement significative entre ces deux paramètres[14–20].

Par exemple, dans une étude de population norvégienne,comprenant 869 norvégiens et 177 pakistanais âgés de 30 ans,40 ans, 45 ans, 59 à 60 ans ou 75 ans, la prévalence de l’HPS est esti-mée à 3 % des hommes norvégiens, 6 % des femmes norvégiennes,16 % des hommes pakistanais et 23,3 % de femmes pakistanaises. Defac on plus intéressante, alors qu’il n’y a pas d’HPS avant 45 ans chezles norvégiens, la prévalence de l’HPS chez les pakistanais âgés de30 à 40 ans est de 21,3 % chez les femmes et 12,5 % chez les hommes.Dans cette étude, l’HPS est clairement corrélée à la carence en vita-mine D, beaucoup plus fréquente chez les patients pakistanais [21].

Chez des femmes âgées en moyenne de 64 ans, adressées à uneconsultation de pathologie osseuse, une déficience en vitamine Dest mise en évidence dans 51,1 % des cas avec une PTH élevée dans18,4 % [16].

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R.-M. Javier / Revue du rhumatis

Chez les sujets âgés, l’augmentation de la prévalence de l’HPS une hypovitaminose D est clairement établie, qu’il s’agisse deatients ambulatoires ou de patients hospitalisés [18,19]. Dans unetude comprenant 160 sujets âgés hospitalisés pour fracture ostéo-orotique de l’extrémité distale du fémur et comparés à 160 sujetsémoins hospitalisés pour une autre pathologie n’entraînant pase conséquence osseuse, la prévalence totale de l’HPS est estimée

51,2 %, sans aucune différence statistiquement significative entrees deux groupes de patients (50,6 versus 51,9 %, p = 0,911). Ces don-ées sont confirmées en analyse multivariée et le risque d’HPSugmente clairement avec l’âge et le nombre de fonctions altérées :es patients totalement dépendants ont un risque d’HPS multipliéar 3 et les sujets âgés de plus de 88 ans, un risque d’HPS multipliéar 2 par rapport aux sujets plus jeunes. Dans cette étude, le sexet le lieu de résidence n’influent pas sur la prévalence de l’HPS [19].

Il est intéressant de noter qu’une insuffisance d’apport enalcium va majorer cette HPS [20,22,23]. Ainsi, dans une étudeslandaise comprenant 2310 sujets adultes, en bonne santé, sui-is pendant deux ans, lorsque les taux de vitamine D sont bas,nférieurs à 10 ng/mL, l’augmentation de la PTH est d’autant plusmportante que les ingestats calciques sont bas, alors que lorsquees patients ont des taux suffisants de vitamine D, supérieurs à8 ng/mL, le niveau des ingestats calciques n’influe pas sur le tauxe PTH [22].

.2. Hyperparathyroïdie secondaire à une carence d’apportslimentaires calciques et/ou à une malabsorption

Une insuffisance d’apport en calcium peut être responsable’une HPS en l’absence de carence vitaminique D dans des casarticuliers comme au cours des régimes, parfois sectaires, de res-riction alimentaire en produits laitiers ou chez le sujet âgé du fait’altérations de l’absorption du calcium et d’éliminations rénaleslus élevées par carence estrogénique [16]. En revanche, toutes

es pathologies entraînant un trouble de l’absorption digestive dualcium, comme la maladie cœliaque, la mucoviscidose, les grêlesourts, sont associées à une HPS d’autant plus importante qu’unearence vitaminique D est associée.

Au cours de la maladie cœliaque, les mécanismes de la malab-orption sont multiples :

diminution de la surface d’absorption active calcique liée àl’atrophie villositaire ;mauvaise tolérance aux laitages entraînant une éviction ;une chélation du calcium et de la vitamine D par les graisses intra-luminales ;réduction de la synthèse de calbindine [24].

Au cours de la mucoviscidose, l’insuffisance pancréatique exo-rine, présente chez 85 à 90 % des patientes, va entraîner desroubles de la digestion, une malabsorption et comparativement àes témoins, une nette diminution de l’absorption du calcium a étéémontrée en utilisant du calcium radiomarqué [25]. La carence enitamine D, très fréquente au cours de cette pathologie, va aggraverette HPS, expliquant les recommandations récentes de supplé-entation attentive chez les patients atteints de mucoviscidose

26].

.3. Hyperparathyroïdie secondaire liée à la toxicité des métaux

Des anomalies de minéralisation liées au cadmium sont décrites

t l’ostéomalacie engendrée par le cadmium et ses composés esteconnue comme maladie professionnelle. La physiopathologie estomplexe, associant insuffisance rénale en cas d’intoxication pare fortes doses de cadmium, mais également une inhibition directe

nographies 79 (2012) 239–243 241

de la minéralisation osseuse par le cadmium et une interférence ducadmium avec le métabolisme de la vitamine D [27].

3.4. Hyperparathyroïdie secondaire à une hypercalciurie rénale

La fuite tubulaire rénale de calcium entraîne une réponse hyper-parathyroïdienne du fait de la balance calcique négative. Il peuts’agir d’une hypercalciurie induite par des diurétiques de l’anse detype furosémide ou analogues, favorisant la fuite tubulaire de cal-cium ou d’une hypercalciurie rénale idiopathique, à confirmer parun test aux diurétiques thiazidiques. Les hypercalciuries rénalesidiopathiques sont associées à une altération précoce des donnéeshistomorphométriques à type d’augmentation des surfaces érodéeset de troubles de la minéralisation [28].

La fuite rénale de calcium peut aussi être due à une carenceestrogénique postménopausique. Chez les femmes âgées enmoyenne de 59 ans et atteintes d’un cancer du sein, une hyper-calciurie idiopathique a été mise en évidence chez 15,1 % d’entreelles [16].

3.5. Hyperparathyroïdie secondaire à une hypothyroïdie

Une hypothyroïdie non compensée peut induire une tendancehypocalcémique avec une compensation par une augmentation dela PTH [29].

3.6. Hyperparathyroïdie secondaire à certaines maladies osseuses

Une maladie osseuse entraînant une consommation importantede calcium de type os avide peut entraîner une HPS, en particu-lier chez les patients ayant une déficience en vitamine D et/ou desingestats calciques insuffisants. Cela peut s’observer au cours desmaladies de Paget osseuses, des dysplasies fibreuses, des méta-stases osseuses condensantes, après guérison des hyperthyroïdieset après chirurgie parathyroïdienne pour une HPT primitive sévère[30].

3.7. Hyperparathyroïdie secondaire au cours de maladiesgénétiques complexes ou des rachistismes vitaminorésistants

3.7.1. Pseudo-hypoparathyroïdieIl existe plusieurs types de pseudo-hypoparathyroïdies, de clas-

sification difficile, avec une résistance partielle ou totale à laPTH exogène. Un syndrome dysmorphique peut être évocateur etd’autres anomalies hormonales peuvent être associées.

La PTH même si elle est élevée est inefficace et le phosphateplasmatique sera élevé. Dans le type 1, il s’agit d’une absenced’augmentation de la AMP cyclique urinaire, alors que dans letype 2, le défaut moléculaire serait en aval de la production desAMP cycliques.

3.7.2. Rachitismes pseudocarentiels ou vitaminorésistantsLes rachitismes pseudocarentiels ou vitaminorésistants sont

habituellement diagnostiqués pendant l’enfance du fait des consé-quences de l’hypocalcémie sévère, hypocalcémie qui explique laPTH augmentée. Deux profils biologiques seront constatés en fonc-tion du type de mutation. Pour le RVR1 où il existe un manque de1-alpha-hydroxylase ce qui explique l’inefficacité de la vitamine Dnative, le taux sérique de 1,25 (OH)2 vitamine D sera très bas. Enrevanche, au cours du RVR2 où il s’agit d’une anomalie génétique

des récepteurs à la vitamine D, le dosage sérique de 1-25OHD serapréservé. Une alopécie congénitale sera évocatrice d’un rachitismevitaminorésistant de type 2. Dans ces cas, la PTH est efficace etle phosphate plasmatique, le taux de réabsorption des phosphates

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Tableau 3Augmentation parathormone : trois possibilités.

Calcémie augmentée inadaptéeCalcémie normale inadaptéeCalcémie basse adaptée

malisation pérenne de la 25OHD au-delà de 30, voire 40 ng/mL)associée à la prise en charge de la maladie sous-jacente si besoin.Il peut exister des HPT primitives avec une part adaptative

PTH augmentée

Refaire dosage PTH avec dosa ge concomitant de l a calc émie

PTH et calcémie augmentées ?

non oui

hypocalcémie normocalcémie PTH primiti ve ?

Rechercher toutes les causes d’HPS avec :- anamnèse (troub les digestifs ?)- enquête médicamenteuse- évaluation ingestats calciques

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t le TmPi/DFG ou taux maximal de réabsorption du phosphoreapporté au débit de filtration glomérulaire seront bas.

.7.3. Rachitismes hypophosphatémiques et ostéomalacie induitear les tumeurs

Une augmentation de la PTH peut être présente au cours desachitismes et ostéomalacie hypophosphatémiques liés à une fuiteénale de phosphore par excès de FGF23 (rachitisme hypophospha-émique lié à l’X, rachitisme hypophosphatémique autosomiqueominant avec résistance à la vitamine D et ostéomalacie induitear les tumeurs). Cette HPS est souvent créée ou aggravée par leraitement phosphoré justifiant de débuter le traitement par calci-riol avant la supplémentation en phosphore.

.8. Hyperparathyroïdies secondaires médicamenteuses

.8.1. Diurétiques de l’anseLes diurétiques de l’anse comme le furosémide vont, en rédui-

ant l’activité du cotransporteur Na-K-CL, nommé NKCC2, au niveaue l’anse ascendante de Henlé, réduire le transport paracellulaire dualcium et augmenter la fuite rénale calcique. Cet effet calciuriantapide, souvent utilisé en thérapeutique, entraîne une augmenta-ion compensatoire de la PTH. De plus, leur utilisation prolongéeugmenterait le risque de fracture chez les femmes ménopauséest chez les sujets âgés [31,32].

.8.2. AnticonvulsivantsL’impact des anticonvulsivants sur le métabolisme calcique et

’os a été décrit depuis de nombreuses années. Différents effetsont discutés dans la littérature, le plus fréquent étant l’inductionnzymatique provoquée en particulier par la phénytoïne ou le phé-obarbital qui accélèrent le catabolisme hépatique de la vitamine Dn activant le cytochrome P 450 [33,34]. De plus, la phénytoïnet certains barbituriques inhiberaient directement l’absorptionntestinale du calcium [35]. Cela explique pourquoi l’évaluationystématique de la réserve vitaminique D et sa correction sontréquemment recommandées lors de tout traitement anticonvul-ivant [36].

.8.3. BisphosphonatesLes bisphosphonates sont responsables d’une augmentation de

a PTH pouvant aller jusqu’à 25 % en raison de leur action anti-ésorptive avec moindre disponibilité du calcium osseux pourssurer l’homéostasie calcique. Cela explique l’importance de diag-ostiquer et traiter une HPS avant d’instaurer un bisphosphonate’autant qu’une absence de correction de cette HPS préalable dimi-ue l’efficacité du bisphosphonate oral [37].

.8.4. LithiumLe lithium donné au long cours entraîne une élévation de la PTH

’environ 10 %, avec ou sans hypercalcémie [38,39]. Le mécanismear lequel le lithium agit sur la fonction parathyroïdienne n’est pasonnu avec certitude mais différents effets ont été évoqués :

diminution de la sensibilité des cellules parathyroïdiennes aucalcium ;stimulation directe de la sécrétion de PTH par le lithium ;effet rénal.

.8.5. PhosphoreLa prise de phosphore, par exemple au cours des diabètes phos-

hatés congénitaux ou secondaires, peut entraîner une HPS parlusieurs mécanismes (Paragraphe 1) [40].

Aucune conclusion possible sans bilan biologique avec couple Ca-PTH dumême jour

3.8.6. CholestyramineLa cholestyramine, résine échangeuse d’anions, utilisée pour

chélater les sels biliaires dans l’intestin, empêche l’absorption dela vitamine D dans le tube digestif.

4. Conduite à tenir en présence d’une parathormone élevée

Pouvoir discriminer les différents diagnostics différentiels vanécessiter des examens complémentaires. Il sera nécessaire derefaire au minimum les dosages de base dans le même temps :calcium sanguin et urinaire, phosphore, PTH, 25OHD (Tableau 3et Fig. 1). La calciurie des 24 heures, en reflétant la quantité decalcium absorbée au niveau intestinal, permettra d’orienter verscertaines pathologies. Lorsque la calciurie des 24 heures est par-ticulièrement basse, elle orientera vers des cas d’apport calciquealimentaire effondré ou vers une malabsorption qui pourra inciterà faire doser les anticorps antitransglutaminases.

Pour confirmer le diagnostic d’hypercalciurie rénale, un test auxdiurétiques thiazidiques sera réalisé en prenant pendant 15 jours50 mg d’hydrochlorothiazide avec un nouveau dosage de calcium,PTH, calciurie des 24 heures au terme de ces 15 jours. Si la calciurieest à nouveau dans les normes et que la PTH s’est également norma-lisée sans apparition d’hypercalcémie, il sera possible de conclureà une hypercalciurie rénale.

Tous les autres examens complémentaires seront réalisés enfonction du contexte clinique, des données biologiques. Le diag-nostic d’HPS est clairement évolutif et le plus souvent, le diagnosticsera confirmé par la normalisation biologique rapide avec prise encharge conventionnelle (normalisation des apports calciques, nor-

- biologie : dosage 25 OH Vi tamine D+/- calciurie des 24 h.

Fig. 1. Stratégie diagnostique devant une parathormone augmentée.

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R.-M. Javier / Revue du rhumatis

econdaire ; la part déjà autonomisée de l’hyperparathyroïdie (HPT)era démasquée par le traitement conventionnel.

éclaration d’intérêts

L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relationvec cet article.

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