III- Les stratégies d’échappement au système immunitaire

1- chez les pathogènes

• Les pathogènes ont développé des stratégies pour échapper à la réponse immune.

• Selon les pathogènes, les étapes mises en échec sont très variables et peuvent être multiples pour un même pathogène.

Quelques exemplesa- Bloquer la réponse innée:

– Perturber la phagocytose:• Production d’une capsule protectrice rendant la phagocytose

impossible (Streptococcus pneumoniae).• Survivre dans le phagocyte en échappant au phagolysosome

(Listeria).

– Inhiber l’effet des CK de la réponse innée:• En temps normal: Les cellules infectées par un virus

secrètent des IFN- et qui ont une forte activité anti-virale (via blocage de la réplication du virus).

• Evasion: Le virus de l’hépatite C bloque l’action des IFN en inhibant la transduction du signal IFN- IFN-R sur les cellules infectées..

– Inhiber l’effet du complément: Le virus de l’herpes (HSV) et certaines bactéries gram- produisent une protéine neutralisant C3b, fragment-clef dans l’activation du complément.

b- Bloquer la présentation de l’antigène.

Le pathogène devient immuno-invisible:

- Présentation sur CMH I: Les adénovirus produisent une protéine inhibant TAP => Les peptides dérivés d’antigènes viraux ne peuvent plus être chargés sur les molécules de classe I => pas de réponse CTL.

- Présentation sur CMH II: Le HIV réduit le niveau d’expression membranaire des molécules de classe II => LTH non stimulés.

c- Induire une immunosuppression généralisée:

- Infecter une cellule hôte qui est un acteur-clef du système immunitaire (lymphocyte ou macrophage): HIV, virus de la rougeole, CMV.

- Modifier la balance de CK: EBV produit une protéine mime l’IL-10 => Blocage de la voie TH2 => Inhibition de la réponse cellulaire cytotoxique anti-virale

d- La variation antigénique: Une course poursuite– Joue sur 2 faiblesses de la R.I. adaptative:

• Sa spécificité => Si l’Ag est modifié, même de manière très modeste, les BCR et TCR spécifiques ne peuvent plus reconnaître le néo-Ag

• Sa lenteur de mise en œuvre => course poursuite: Dans les 7 jours post-variation antigénique nécessaires à l’établissement d’une nouvelle R.I. spécifique, le pathogène prolifère à son aise.

– Stratégie très répandue: Virus (HIV, Virus de la grippe),

bactéries (Neisseria gonorrhoeae ), protozoaires (Trypanosome),…

– Rend difficile la mise au point d’un vaccin

d- La variation antigénique: Un premier exemple: Le virus de la grippe

Ces deux protéines de l’enveloppe sont les 2 cibles majeures de la réponse Ac anti-virale

Dériveantigénique

Dérive antigénique: Mutations ponctuelles spontanées dans les gènes HA et NA => Modifications discrètes de ces deux Ag

Commutation antigénique: Co-infection d’une même cellule cible par 2 souches virales puis réassortiment des 8 brins d’ARN entre les deux génomes viraux => Production d’un virus hybride avec néo-NA ou néo-HA

Commutationantigénique

d- La variation antigénique: Un second exemple: Le trypanosome

• Enveloppe du trypanosome contient des glycoprotéines de surface variables dites VSG.• Réservoir de nombreux gènes VSG (1000) silencieux.• Une cassette d’expression contenant 1 gène VSG => 1 individu n’exprime qu’un seul type de VSG• Commutation antigénique par conversion génique: Un gène VSG du réservoir est copié et vient remplacer l’ancien gène VSG dans la cassette d’expression.• Vagues successives de commutations antigéniques et de réponses humorales spécifiques anti-VSG

Réservoir de gènes VSGCassette

d’expression

III- 2- Cancer et immunosurveillance

Mutations =>Ag spécifiques de tumeur (TSTA) =

jamais exprimés par cellules normales

Ag associés aux tumeurs (TATA)

Ré-expressionde gènes

embryonnaires ou fétaux

Sur-expressionde gènes normaux

Les cellules tumorales portentdes antigènes tumoraux

qui leur sont plus ou moins propres

Quelques exemples d’antigènes tumoraux

• Ag spécifiques de tumeur: Certains proto-oncogènes mutés en oncogènes (Abl).

• Ag associés aux tumeurs:– Surexpression de gènes normaux: Neu

(récepteur de facteur de croissance) dans le cancer du sein

– Réactivation de gènes féto-embryonnaires:• AFP (alpha-fétoprotéine) dans le cancer du foie• CEA (carcinoembryonic antigen) dans le cancer

colorectal.

Le paradoxe tumoral immunologique

• Les Ag tumoraux sont immunogéniques: Des peptides qui en dérivent sont présentés par les CMH de classe I des cellules cancéreuses et induisent une réponse CTL spécifique:– La plupart des tumeurs sont infiltrées par des TIL activés

(récepteur de l’IL2, prolifération)– A partir de TIL, il est possible de générer des clones CTL

spécifiques des cellules tumorales et capables de les détruire in vitro ou d'induire, conjointement avec l'administration d'IL-2, des régressions tumorales in vivo.

• Pourtant, la réponse immune in vivo n’est pas éradicatrice.

• Comment expliquer cette faillite de la surveillance du système immunitaire à l’égard des tumeurs?

Les stratégies d’évasion immunitairedes cellules tumorales

• Certains Ac anti-tumoraux exacerbent la croissance tumorale en masquant les complexes (CMH I – peptide tumoral) à la reconnaissance par les CTL.

• Modulation antigénique: La fixation des Ac anti-tumoraux à leur Ag induit l’endocytose du complexe immun => Le niveau d’expression de l’Ag tumoral est réduit.

• Faible expression du CMH I => Réponse CTL difficile. Le S.I. sélectionne lui-même les cellules cancéreuses à faible expression du CMH I en éliminant les autres !

• Les cellules tumorales ne sont pas des APC => ne fournissent pas de second signal (B7 non exprimé) => CTL non stimulés

IV- Les dysfonctionnements du S.I. 1- Quand le système s’emballe

a- Les maladies auto-immunes

Tolérance versus auto-immunité

• Les MAI correspondent à une faillite dans l’établissement de la tolérance au soi.

• Quels sont les mécanismes d’établissement de la tolérance au soi?

• 2 grands cas:– Les auto-antigènes ubiquitaires -> Tolérance

centrale– Les auto-antigènes spécifiques d’organes ->

tolérance périphérique

Etablissement de la tolérance centrale

• Ag ubiquitaires => exprimés dans les OL primaires (thymus et MO)

• Sélection négative par délétion des clones autoréactifs.

• Cette délétion s’exerce sur les L immatures.

Etablissement de la tolérance périphérique

• Ag spécifiques d’organes (ex: MBP sur les neurones, récepteur à la TSH sur les cellules thyroïdiennes) => non exprimés dans les OL primaires

=> Le répertoire des L matures sortant des OL primaires n’est pas expurgé des clones autoréactifs spécifiques d’Ag périphériques !

Lignée transgénique pour un TCR anti-MBP

Comment assurer la toléranceaux molécules du soi périphérique?

PHÉNOTYPENormal !!

(Pas d’attaqueauto-immune du cerveau)

THYMUS- Précurseurs DP: Normaux- L SP: Normaux

AUTRES ORGANES LYMPHOÏDES

LymphocytesT anti-MBP présents

MBP: molécule exprimée uniquement

dans le cerveau

??? Test in vitro

LT de la souris transgénique

anti-MBP

cellules stimulatrices MBP+ irradiées

Aucune prolifération des LTAucune production d’interleukines

3 jours

Tolérance au soi périphérique assurée par uneanérgie des lymphocytes T autoréactifs

Mécanismes cellulaires de l’anergie

• Rappel: Pour activer un LTH, nécessité de deux signaux.

• Pour un Ag spécifique d’organe, le complexe (CMH – peptide du soi) est présenté par une cellule non CPA (B7 absent) => Le LTH reçoit S1 mais pas S2.

• Une stimulation incomplète (S1 seul) induit un état d’anergie du LTH

• Même principe pour les LB

A chaque tolérance son auto-immunité

• Tolérance centrale défaillante => les L autoréactifs non éliminés sont capables d’attaquer tous les organes puisqu’ils sont spécifiques d’un auto-antigène ubiquitaire => MAI systémique

• Tolérance périphérique défaillante => les L autoréactifs non anergisés sont capables d’attaquer uniquement l’organe exprimant l’auto-antigène spécifique de cet organe => MAI spécifique d’organe

Le lupus, un exemplede MAI systémique

• Auto-anticorps contre nombreux composants nucléaires (Ac anti ADN, histones, ARN nucléolaires) et contre globules rouges et plaquettes.

• Manifestations cutanées, articulaires, neurologiques, digestives, rénales, vasculaires, respiratoires et hématologiques.

• Origine fréquente des troubles: activation du complément par complexes auto-immuns.

Les maladies de Graves-Basedow et d’Hashimoto, deux exemples de MAI spécifiques du même organe

• Organe touché: La thyroïde

• Basedow:– Production d’auto-Ac stimulants

(!) anti-TSH-R Surproduction d’hormones

thyroïdiennes Hyperthyroïdie

• Hashimoto (analogie avec DID):– Infiltration thyroïdienne par LT et

LB.– Destruction auto-immune

progressive des follicules.– Auto-antigènes: Thyroglobuline

et Thyroid Peroxydase (enzyme clef de la biosynthèse des hormones thyroïdiennes)

– => Hypothyroïdie

Hypophyse

• Hypersensibilité : Réaction indésirable du S.I. (réaction inflammatoire exagérée, lésions tissulaires) au cours d’un second contact avec l’Ag.

• Allergie = Hypersensibilité de type I• Ag en cause = allergène:

– origine très diverse (pollens, spores, produits d’insectes, certains médicaments, aliments)

– aucune parenté structurale• 2 phases correspondant aux 2 contacts

successifs avec l’allergène: Sensibilisation puis réaction allergique.

IV- Les dysfonctionnements du S.I. 1- Quand le système s’emballe

b- Les allergies

Les mécanismes de l’allergie

Le premier contact avec l’Ag induit une réponse humorale classique spécifique contre l’allergène. Seule particularité: Les plasmocytes produisent des IgE

Histamine + PG + LT => choc anaphylactique:• Action sur les muscles lisses: Vasodilatation (chute de P), bronchoconstriction (difficulté respiratoire)• Augmentation de perméabilité vasculaire (œdème)

SensibilisationRéaction allergique

Les IgE se fixent à la membrane des mastocytes via le récepteur FC

Aminesvasoactives

Prostaglandinesleucotriènes

- Le deuxième contact avec l’Ag provoque un cross linking des IgE à la surface des mastocytes.

- La transduction du signal aboutit à– La dégranulation des mastocytes

=> libération d’amines vasoactives (histamine).

– La production de prostaglandines et leucotriènes (dérivés lipidiques)

IV- Les dysfonctionnements du S.I. 2- Quand le système manque à l’appel: Les

immunodéficiencesa- Les immunodéficiences congénitales = primaires

• Mutations affectant– la différenciation des cellules immunitaires

(immunopoïèse)– Le fonctionnement des cellules immunitaires

(réponses immunes)– Le développement des organes lymphoïdes

• Plus le gène défectueux intervient en amont, plus le déficit est généralisé.

Les immunodéficiences congénitales: Aperçu d’ensemble

Déficits dans la lignée myéloïde

phagocytes déficients

Déficits dans la lignée B Réponses spécifiques

humorales déficientes

Déficits dans les lignées B et/ou T

Réponses spécifiques déficientes

Voie oxydative de la phagocytose défectueuse => Impossibilité de tuer les bactéries phagocytées

Séquestration des leucocytes dans le sang

Production insuffisante de GM-CSF => Pas de neutrophiles

Déficits dans la lignée myéloïde => phagocytes déficients

Gènes RAG-1 ou 2 défectueux => ??

Gène du récepteur de l’IL2 défectueux => ??

Déficiences SCID-like:• Pas d’expression du CMH II=> ??• Mutation du gène TAP=> ??

(Cytosquelette défectueux)

Pas de développement du thymus => ??

Déficits dans les lignées B et/ou T: => Réponses spécifiques déficientes• Déficience immunitaire combinée sévère (SCID)• Autres

Déficits dans la lignée B Réponses spécifiques humorales déficientes

Protéine Btk (transduction) défectueuse=> Pas de LB mature

Protéine CD40-L défectueuse sur LTH (Signal 2 pour LB)=> Pas de réponse B

Pas de différenciation plasmocytaireOrigine inconnue

• Origine chimique: Exposition à des médicaments:– corticostéroïdes (lutte contre MAI)– cyclosporine A (lutte contre rejet de greffe)

• Origine biologique: Exemple du HIV

IV-2- b- Les immunodéficiences acquises (= secondaires)

Conclusion: Approche évolutivedes systèmes de défense dans le monde vivant

• Tous les êtres vivants connus possèdent des mécanismes de défense contre les agents infectieux: Universalité

• Les grandes innovations:– Organismes pluricellulaires: Immunité innée– Les animaux: Phagocytose– Les Vertébrés:

• Immunité acquise (LT, LB, BCR, TCR et CMH)• Mécanismes de diversification des répertoires

lymphocytaires: Réarrangements ou conversion génique.

PROTOZOAIRES

PLANTES

SPONGIAIRES

CNIDAIRES PLATHELMINTHES

NEMERTES

VERTEBRES ARTHROPODES

Molécules de défense

Phagocytose

Rejet d'allogreffes

Molécules du CMH

Anticorps

Lymphocytes T

?

ANNELIDES

MOLLUSQUES

Métazoaires

Deuterostomiens

ECHINODERMES

TUNICIERS

Protostomiens

?

?

?

?

?

?

?

?

Phylogenèse et immunologie

Parenté structurale:• Glycoprotéines membranaires ou solubles• Possession d’un ou plusieurs domaines de type Ig:

• Environ 110 aas•Structure tridimensionelle: 2 feuillets (un à 3 brins et l’autre à 4 brins) reliés par un pont S-S

Parenté fonctionnelle: Protéines de reconnaissance ou d’adhésion intercellulaire

Histoire: Duplication d’un gène ancestral et divergence

La superfamille des immunoglobulines:

Une famille multigénique spécifique des Vertébrés