Imagerie et Modélisation en Neurobiologie et Cancérologie ......Métabolisme Imagerie Olfaction au sein du laboratoire. Ainsi, l’équipe IPA partage aujourd’hui ses développements

RAPPORTD’ACTIVITÉ

2008-2012Laboratoire Imagerie

et Modélisation

en Neurobiologie

et Cancérologie

d’ Yves Charon

proposAvant

Directeur de la publication : Yves CHARON, directeur du laboratoire Imagerie et Modélisation en Neurobiologie et Cancérologie (IMNC) / Coordination

du rapport : Nathalie Arlaud (responsable administrative) et Roland Mastrippolito (enseignant-chercheur) / Conception, réalisation, fabrication :

Agence Le Square : 01 45 06 56 44 / Crédits photos : © Le Square et IMNC / Nous remercions les personnels du laboratoire IMNC qui ont participé à

la réalisation de ce rapport. / Impression : 200 ex / Septembre 2014

Pour décrypter la complexité de l’organisation du

Vivant et de ses fonctions, la Biologie se réap-

proprie aujourd’hui une vision plus systémique,

intégrative et multi-échelles qui exige des

synergies multi disciplinaires de plus en plus fortes.

Cette exigence stratégique de renforcement aux

interfaces est aussi revendiquée par la médecine,

soucieuse de traduire en innovation thérapeutique

les innombrables retombées des progrès

scientifiques et technologiques actuels. C’est

dans cette perspective que s’inscrit le laboratoire

Imagerie et Modélisation en Neurobiologie

et Cancérologie (UMR8165) ; il incarne une

ambition scientifique interdisciplinaire guidée par

un esprit et une méthode : développer les talents

scientifiques mono-disciplinaires en physique

(théorie et instrumentation) et dans un même élan

conjuguer ceux-ci pour répondre à des questions

de neurosciences ou des enjeux thérapeutiques

en cancérologie. Réunissant ainsi en son sein,

physiciens, biologistes et médecins, IMNC est

co-porté par les universités Paris Diderot, Paris

Sud et le CNRS (IN2P3 & INSB) sur la base d’un

partenariat qui équilibre cohérence scientifique et

visibilité des tutelles. Depuis sa création en 2006,

l’UMR a doublé ses effectifs et compte aujourd’hui

quarante cinq collaborateurs.

I - Politique et bilan scientifiques Sur l’élan de sa création, le laboratoire IMNC,

organisé autour de cinq équipes et de trois services,

a poursuivi sa croissance selon deux axes de

recherche, situés respectivement à l’interface

physique-biologie et physique-médecine.

• Métabolisme, Imagerie & Olfaction du petit

animal : cet axe vise l’exploration des bases

cellulaires du métabolisme énergétique cérébral.

Abordé sous l’angle des modèles « rongeurs »,

il privilégie l’électrophysiologie et l’imagerie

neuro-fonction nelle in vivo du petit animal pour

laquelle des développements instrumentaux

(optique et radio-isotopique) innovants ont été

spécifiquement développés au laboratoire. Le

succès de cet axe émergeant, porté par deux

équipes associant physiciens et biologistes,

s’est concrétisé par deux volets de résultats

scientifiques marquants. D’une part, l’équipe

MIO a contribué fortement et de façon originale

(i) à la description in vivo du rôle fonctionnel

des astrocytes dans les circuits cérébraux, (ii)

à l’analyse de la modification de l’activité des

circuits olfactifs pendant l’apprentissage, ou

au cours d’un changement d’état nutritionnel.

D’autre part, l’équipe IPA a porté des avancées

instrumentales en imagerie du petit animal à

travers la réussite du projet PixSIC (sonde beta

intracérébrale pour l’animal vigile, collaboration

IMNC & CPPM) ou l’émergence de l’imagerie

fonctionnelle intrinsèque et des méthodologies

associées.

• Imagerie et modélisation pour le diagnostic et la

thérapie en cancérologie : cet axe couvre un large

spectre de recherches allant du développement

instrumental d’imageurs compacts et multi-

modaux pour l’assistance au traitement

chirurgical des tumeurs à une forte composante

méthodologique (simu lation et reconstruction

tomographique) dont une des ambitions est

de jeter un pont entre la mesure quantitative

de radiotraceurs et l’estimation de paramètres

fondant le diagnostic clinique. Plus en amont

de la finalité thérapeutique immédiate, ce thème

intègre également un large volet de modélisation

centré sur l’étude de la croissance et migration

tumorales (en particulier cérébrales). Menée sous

une approche multi-échelles, cette étude s’appuie

à la fois sur des données expérimentales (cultures

cellulaires, coupes histologiques prélevées sur

patients...) et des travaux de physique théorique

centrés sur l’étude des systèmes dynamiques

(et leur intégrabilité). Enfin, une composante

radiothérapie est en émergence en lien privilégié

avec le Centre de Protonthérapie d’Orsay. Parmi

les résultats marquants de cet axe pour la

période considérée, la validation dans le cadre

d’un Programme Hospitalier de Recherche

Clinique national (162 patientes) de l’imageur

peropératoire POCI pour le protocole du ganglion

sentinelle appliqué au cancer du sein est sans

doute particulièrement emblématique.

Le rayonnement des équipes s’est prioritairement

appuyé sur la montée en puissance des services

techniques d’IMNC, sur la participation à des

plate-formes (dont GATE, outil de simulation

Monte-Carlo hébergé à IMNC) et un large

spectre de partenariats (LAL, SHFJ, APHP...),

réseaux fédératifs (GDR MI2B, Imabio, FLI) et

collaborations nationales (MSC, CNPS, CPPM,

IPHC ...) et internationales (ULB, McGill, Cold

Spring Harbour, Univ. Tokyo...). Enfin, dans le

contexte national de mutation de l’organisation

de la recherche, IMNC s’est positionné au niveau

régional d’une part comme UMR membre du

Labex Physique des 2 Infinis et Origines (P2IO) sur

le périmètre Saclay-Orsay et d’autre part comme

participant au Pôle Hospitalier fédératif PACRI

(porté notamment par Paris Diderot et Paris Sud).

L’adhésion d’IMNC à P2IO préfigure une évolution

majeure de l’UMR centrée sur la cancérologie,

notamment à travers le développement du volet

« radiothérapie » de ses recherches.

II - Missions péri-rechercheLe laboratoire IMNC a aussi poursuivi le

développement de ses missions péri-recherche.

Cette volonté s’est d’abord concrétisée par une

implication forte de l’UMR dans la formation grâce

à une mobilisation de l’ensemble de ses person-

nels (enseignement, direction ou responsabilité

de structures pédagogiques, encadrement de

stagiaires...) et avec une attention particulière

pour les doctorants, notamment en terme de

sensibilisation à l’insertion professionnelle.

Les thèmes de recherche d’IMNC s’y prêtant

particulièrement bien, cette politique de soutien

à la formation concerne aussi un large volet de

vulgarisation et diffusion de la culture scientifique

et technique auprès des enseignants et du

grand public. Enfin, plus en aval, l’ouverture au

monde socio-économique est une mission que

revendique également l’UMR, principalement à

travers la valorisation industrielle des résultats

scientifiques, activité considérée ici comme une

retombée naturelle de nos recherches et pour

laquelle le spectre des succès déjà obtenus

est étendu.

proposAvant

P.7 Les faits marquants

P.10 Recherche

P.44 Innovations techniques, valorisation et logiciels open source

P.56 Publications

P.62 Animation scientifique, communication et enseignement

P.72 Fonctionnement du laboratoire

P.82 Avenir du laboratoire

Som

mai

re

marquantsLes faits 08-12

Juillet 2009Publication du 350e article de Basile Grammaticos

Aout 2012 Sonde PixSic, première radio-pharmacocinétique mondiale sur un rat éveillé et libre de ses mouvements

Février 2010Diffusion publique du logiciel de simulation GATE Version 6

Décembre 2010Première automatisation de l’imagerie de lames anatomopathologiques entières

Laboratoire Imagerie et Modélisation en Neurobiologie et Cancérologie

Septembre 2011Succès de la validation clinique de la mini gamma caméra POCI sur 162 patientes

Janvier 2012Premiers enregistrements par imagerie multispectrale de réflectance

Juin 2012Premier enregistrement des oscillations cérébrales chez une souris obèse en train de sentir une odeur

marquantsLes faits 08-12

Recherche1

« La recherche au laboratoire s’appuie sur cinq équipes reconnues internationalement, composées de membres du CNRS et de l’Université »

3.1 Équipe - Imagerie du Petit Animal

3.2 Équipe - Métabolisme, Imagerie et Olfaction

3.3 Équipe - Imagerie Per-Operatoire en Cancérologie

3.4 Équipe - Quantification en Imagerie Moléculaire

3.5 Équipe - Modélisation des Systèmes Biologiques

Les équipes de recherche

/ 12 • 13

Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012/Recherche/

A- Contexte et problématiqueNotre équipe a développé successivement deux approches pour la

mesure in vivo, in situ des cinétiques des molécules radiomarquées

dans les tissus cérébraux chez le rongeur (figure 1). Ces approches

sont complémentaires aux radiotomographes haute résolution

(MicroTEP). En effet, les microPET imposent l’anesthésie et

l’immobilisation de l’animal, limitant fortement leur utilisation pour les

études du fonctionnement du cerveau. Lorsque la cartographie de

la biodistribution n’est pas un objectif en soi et que la zone d’intérêt

est connue a priori, l’utilisation de sondes radiosensibles permet

une solution instrumentalement légère avec une mesure cinétique

ponctuelle, facile à associer avec d’autres techniques comme

l’Imagerie par Résonnance Magnétique, l’électrophysiologie ou la

microdialyse. Un des intérêts majeurs des sondes bêta implantées

est de permettre la mesure chez l’animal éveillé ce qui permet

de s’affranchir des biais pharmaco-chimiques liés à l’utilisation

d’anesthésiques et ouvre la voie aux mesures chez l’animal libre de

ses mouvements. On peut alors réaliser des expériences (figure1)

associant quantification de la fixation et/ou du déplacement de

radiotraceurs avec la réalisation de tâches comportementales

(parcours dans labyrinthe, tâche apprentissage par essai/erreur).

B- Résultats et impactUne première sonde bêta, appelée SIC pour Sonde Intra Cérébrale

a montré l’intérêt de l’approche pour l’étude in vivo des systèmes de

neurotransmission. La technique initialement validée chez le rat a été

étendue en 2008 aux modèles souris via la miniaturisation des sondes.

Des outils de simulation Monte Carlo ont également été développés à

l’aide de fantômes voxelisés pour optimiser l’implantation de la sonde

et la quantification des concentrations de molécules radiomarquées.

Axe 1. Sondes intracérébrales pour les études pharmacocinétiques : le projet PIXSIC

Figure 1

Équipe « Imagerie du petit animal » IPA. Bilan d’activité IMNC 2008-2012

# RÉSUMÉ Les recherches menées par l’équipe Imagerie du petit animal sont

essentiellement tournées vers l’instrumentation et la méthodologie

dédiées aux neurosciences. L’objectif principal de l’équipe est de

développer des outils dédiés à l’imagerie cérébrale in vivo de petits

animaux (rat et souris) qu’ils soient anesthésiés ou éveillés. Après avoir

acquis une longue expérience dans le domaine de l’imagerie nucléaire

chez le rongeur avec le développement de détecteurs tels que le

Micro Imager®, dédié à l’analyse de coupes tissulaires radiomarquées,

le Tomographe Haute Résolution TOHR ou la sonde intracérébrale

ß Microprobe®, l’équipe a étendu son savoir-faire vers le domaine

de l’imagerie optique à partir de 2006 pour répondre à un thème

spécifique des neurosciences, l’étude du métabolisme énergétique

cérébral au travers du projet Imagerie Biophotonique de l’Activation

Cérébrale (IBAC) développé en collaboration étroite avec l’équipe

Métabolisme Imagerie Olfaction au sein du laboratoire. Ainsi, l’équipe

IPA partage aujourd’hui ses développements entre l’instrumentation

nucléaire et optique et développe deux projets principaux : PIXSIC, une

sonde intracérébrale pixelisée radiosensible et autonome permettant

la mesure cinétique de radiotraceurs chez l’animal éveillé et libre de

ses mouvements ; IBAC, un ensemble de dispositifs optiques pour

l’imagerie 2D multimodale de l’activité cérébrale dans le cadre d’un

modèle d’activation sensorielle du bulbe olfactif chez le rongeur.

Sur cette coupe frontale de cerveau de rat sont schématisés la sonde SIC et son domaine spatial de sensibilité.

Sondes bêtas,

télémétrie, imageries

optiques fonctionelles,

rongeur, cerveau,

olfaction.

# MEMBRES DE L’ÉQUIPE Permanents : Philippe Lanièce, Roland Mastrippolito, Frédéric Pain*Doctorants : Barbara L’Heureux, Rémi RenaudPost doctorants : Peter Weiss, Julia Märk, Laure Balasse * également membres de l’équipe MIO.

[# RÉSEAU

GDR Imagiv « Imageries in vivo », GDR Mi2b « Modélisation et Instrumentation pour l’Imagerie Biomédicale » [

/ 14 • 15


L’électronique miniaturisée a été développée en collaboration avec

le laboratoire CPPM. À l’été 2012, une version optimisée de l’ASIC

PICPUS2 a été développée et totalement validée pour l’analyse

des signaux issus des sondes PIXSIC. Parallèlement, le service

instrumentation du laboratoire IMNC a développé le sac à dos

complémentaire qui comporte le module d’alimentation et le module

radiofréquence.

L’enregistrement simultané chez un même animal des cinétiques

du 11C-Raclopride par la sonde PIXSIC et un MicroTEP a montré la

fiabilité des enregistrements obtenus chez l’animal anesthésié.

Des expériences de déplacement de traceurs dopaminergiques

et sérotoninergiques (11C-Raclopride, 18F-MPPF) par injection de

traceur non marqué, ou actions pharmacologiques, ont montré la

possibilité de mener des études de liaisons compétitives. Enfin,

les premiers enregistrements chez l’animal éveillé et libre de ses

mouvements ont été réalisés fin 2012 au CERMEP de Lyon.

Ils ont montré l’intérêt de la géométrie pixellisée du détecteur pour

la mesure simultanée des cinétiques dans différentes couches

cérébrales.

La sonde SIC présente cependant deux inconvénients pour les

études chez l’animal libre de ses mouvements : une grande sensibilité

à la lumière ambiante et la nécessité de transmettre la lumière via

une fibre optique jusqu’à un photomultiplicateur.

C’est pour répondre à ces difficultés que le projet PIXSIC a débuté

en 2009. Il repose sur la mise en œuvre d’une sonde Silicium

pixelisée et miniaturisée, supportée par une carte d’acquisition et

de traitement du signal miniature fixée sur la tête du rongeur et

reliée à un sac à dos porté par l’animal comportant un système

radiofréquence permettant la totale autonomie de l’animal (figure 2).

Ce projet qui a reçu un financement ANR en 2009 est une colla-

boration entre quatre laboratoires : IMNC, coordonnateur du projet,

le Centre de Physique des Particules de Marseille (CPPM- IN2P3),

le Centre d’Exploration et de Recherche Médicale par Émission

de Positrons de Lyon (CERMEP) qui est un centre de référence

en Tomographie par Émission de Positron et, enfin, le Centre de

Neurosciences de l’Université Paris (CNPS).

Figure 2

Architecture générale du détecteur PIXSIC.

Le succès des premiers enregistrements chez l’animal éveillé et libre de ses mouvements constitue un résultat majeur pour le projet PIXSIC.

/ 16 • 17


l’analyse des signaux d’autofluorescence et a mis en évidence que

l’interprétation des images obtenues dans différentes structures et

pour différents fluorophores était fortement dépendante des propriétés

optiques d’absorption et de diffusion des tissus.

L’imagerie de réflectance multispectrale qui s’appuie sur un dispositif

comportant une matrice de micro-miroirs permet un balayage ultra

rapide en longueur d’onde sur lequel est synchronisée la prise

d’image par une caméra refroidie de grande dynamique, de haute

sensibilité et bas bruit. La technique repose sur l’enregistrement des

variations d’absorption par le tissu à différentes longueurs d’onde

lors d’une activation cérébrale. Le coefficient d’absorption optique

par les tissus aux longueurs d’onde visible est une combinaison

linéaire des effets des molécules d’hémoglobine et d’oxyhémoglobine

qui présentent des spectres distincts. L’imagerie des variations

de réflectance à plusieurs longueurs d’onde permet donc de

cartographier et quantifier les variations hémodynamiques (volume

et oxygénation). Les données sont enregistrées avec une résolution

spatiale de l’ordre du micromètre et une fréquence d’image de

30 images par seconde. Afin d’obtenir des données quantitatives, le

parcours moyen des photons détectés à chaque longueur d’onde a

été simulé pour différentes configurations expérimentales. Nous avons

pu réaliser en 2012 les premières acquisitions in vivo en imagerie

de réflectance multipsectrale lors de stimulations olfactives chez

le rongeur (figure 4). Les résultats montrent un motif de réponse

hémodynamique différent dans le bulbe olfactif comparativement

aux autres structures sensorielles. L’hypothèse pour expliquer cette

différence est une contribution relative plus ou moins importante des

artérioles et des capillaires sanguins aux signaux d’imagerie selon

les structures étudiées.

A- Contexte et problématique Le projet IBAC est développé en interaction étroite avec l’équipe de

neurobiologie Métabolisme Imagerie et Olfaction. Il a pour ambition

de développer des techniques d’imagerie optique pour l’étude de

l’activation cérébrale et la compréhension de ses bases cellulaires.

Les activités menées dans le cadre de ce projet sont à l’interface

entre l’instrumentation et les Neurosciences, le fil conducteur

des travaux étant une meilleure compréhension des signaux bio-

physiques enregistrés et leur signification en termes de physiologie.

Le modèle d’activation cérébral que nous utilisons est celui de la

stimulation olfactive. Ce modèle permet une stimulation physiologique,

reproductible et d’intensité modulable du bulbe, première structure de

traitement des signaux olfactifs. Nous avons construit un imageur

optique permettant la cartographie sur plusieurs mm² de signaux

optiques qui reflètent l’activité cérébrale lors d’une activation (figure 3).

L’association simultanée de plusieurs modalités (imagerie de

réflectance, imagerie de fluorescence, imagerie du contraste

laser speckle) permet de comparer et d’associer les variations

spatio-temporelles de l’oxygénation, de l’activité mitochondriale et

du débit sanguin. Outre les développements instrumentaux, les

aspects méthodologiques nécessaires à la compréhension des

enregistrements sont approfondis, via des simulations Monte Carlo

du parcours des photons dans les tissus cérébraux.

B- Résultats et impact L’imageur multimodal a été construit sur la base d’un microscope à

épi-fluorescence de faible grossissement, et une distance de travail

de plusieurs centimètres, adaptée à l’imagerie de champ large chez

le petit animal. L’imagerie des variations de l’autofluorescence des

flavoprotéines localisées dans les mitochondries (usine énergétique

des cellules) a été démontrée pour la première fois chez le rat et la

souris via l’implémentation d’un système d’épi-fluorescence associé au

microscope. Un important travail méthodologique a été mené pour

Axe 2. Imagerie optique en champ large de l’activité cérébrale

Figure 3

Imageur optique multimodal en champ large. 1) Animal anesthésié. 2) Stéréomicroscope à épi illumination. 3) Caméra CCD refroidie haute sensibilité. 4) Source multispectrale (lampe spectrale et roue à filtre ou système dispersif et matrice de micro-mirroirs. 5) Diode laser pour l’illumination cohérente en imagerie du contraste laser speckle. 6) Olfactomètre pour la stimulation olfactive. 7) Logiciel de synchronisation et d’acquisition développé en collaboration avec les services techniques du laboratoire.

Figure 4

Imagerie Multi spectrale de l’activation cérébrale. En haut : cartographie des variations relative de la réflectance lors d’une activation cérébrale à trois longueurs d’onde. En bas : signaux hémodynamiques obtenus par le modèle de Beer-Lambert modifié à partir des variations de réflectance dans la zone d’intérêt entourée en rouge sur les cartographies. Hbt = volume sanguin total, Hbr = hémoglobine , HbO2

hémoglobine oxygénée.

La réalisation d’un dispositif associant simultanément trois modalités d’imagerie complémentaires constitue un outil unique pour l’étude de l’activation cérébrale chez le rongeur.

Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012

Équipe « Métabolisme, Imagerie et Olfaction » MIO. Bilan d’activité IMNC 2008-2012.

# RÉSUMÉ L’activité cérébrale nécessite un fort apport énergétique qui est

régulé par des mécanismes peu connus de couplage métabolique

impliquant neurones, cellules gliales et vaisseaux sanguins. Ces

mécanismes sont à l’origine des signaux utilisés en imagerie

neurofonctionnelle (comme l’IRM ou l’imagerie optique dépendants

des signaux vasculaires) pour cartographier l’activité cérébrale.

Le premier axe de notre recherche concerne l’étude anatomo-

fonctionnelle des interactions neurones-astrocytes et les voies de

régulation du métabolisme et du débit sanguin cérébral dans une

structure-modèle de l’activation sensorielle, le bulbe olfactif. Dans

un deuxième axe, nous étudions la plasticité du bulbe olfactif

suivant l’état nutritionnel et l’état d’éveil en combinant imageries,

électrophysiologie et comportement. Pendant les quatre dernières

années, nous avons montré dans le premier axe de recherche le rôle

crucial des astrocytes, ces cellules gliales qui entourent synapses

et vaisseaux sanguins, dans la régulation locale du métabolisme

glucidique et la modulation de l’activité neuronale. Dans le deuxième

axe, nous avons décrit les changements de l’activité du bulbe olfactif

en fonction de l’état nutritionnel (animaux à jeun, animaux obèses) et

de l’état d’éveil (animaux anesthésiés, animaux éveillés).

/ 18 • 19

Axe 1. Métabolisme énergétique cérébral et signaux d’imagerie neurofonctionnelle

A- Contexte et problématiqueBien que le cerveau ne représente qu’une faible part de la masse

corporelle, il consomme une grande partie de l’énergie disponible.

Un des problèmes fascinants de la neurophysiologie reste à

résoudre : comment les réseaux cérébraux, constamment sollicités

pour la transmission et le stockage des informations, puisent

l’énergie nécessaire pour assurer leurs fonctions ? Les réponses à

cette question sont essentielles à la compréhension des signaux

d’imagerie utilisés en clinique ou neurosciences fondamentales pour

cartographier l’activité cérébrale, puisque ces signaux sont fortement

liés aux mécanismes de couplages neuro-énergétiques.

• Imagerie neuro-fonctionnelle et mécanismes de régulation neuro-énergétiqueNeurobiologistes et physiciens ont participé à l’essor des techniques

d’imagerie neuro-fonctionnelle, TEP (tomographie par émission de

positon) et IRM fonctionnelle pour les plus utilisées, qui sont basées sur

la détection de signaux cérébraux d’origine métabolique et vasculaire

(dont le glucose radiomarqué, l’état d’oxygénation de l’hémoglobine

ou la variation locale du débit sanguin). Cependant, les variations

métaboliques et vasculaires pendant l’activation cérébrale et les clés

moléculaires essentielles pour les échanges énergétiques restent

méconnues. Peu de méthodologies in vivo sont développées pour

ces études alors qu’il est essentiel d’étudier les réseaux constitués

de neurones, de cellules gliales et de vaisseaux sanguins par une

approche intégrée : par exemple dans des préparations in vitro très

étudiées pour comprendre la transmission synaptique, le sang est

absent. Dans ce contexte, l’équipe MIO a réuni ses forces avec

l’équipe IPA pour apporter une nouvelle série de données in vivo sur

l’importance de la signalisation cérébrale assurée par les astrocytes

dans le cadre du métabolisme neuroénergétique.

/Recherche/

# MEMBRES DE L’ÉQUIPE Permanents : Hirac GURDEN, Claire MARTIN, Frédéric PAIN*. Doctorants : Barbara L’HEUREUX*, Mounir BENDAHMANE, Romain CHERY ; Rémi RENAUD*, Yan CHELMINSKICDD chercheur : Alessandro VIGGIANO. *également membres de l’équipe IPA.

[# RÉSEAU

École des Neurosciences de Paris / Neuropôle Francilien, GDR NeuroMem, GDR ImagiV. Master 2 Biologie et Santé

(Parcours Neurosciences) et École Doctorale « Signalisations et Réseaux Intégratifs en Biologie » (ED419) de l’Université Paris-Sud.

[

Métabolisme

énergétique cérébral,

cartes olfactives,

astrocytes, oscillations

neuronales, plasticité,

comportement,

mémoire, bulbe olfactif,

imagerie optique,

rongeurs.

/ 20 • 21

Le plus importantfut de montrer in vivo la régulation des signaux d’imagerie et de l’activité neuronale par les astrocytes.


• Rôles anatomo-fonctionnels des astrocytes au niveau synaptique et vasculaire Les astrocytes sont des cellules gliales exprimant à la fois les

transporteurs du glutamate (le glutamate est un neurotransmetteur

excitateur libéré au niveau synaptique, ses transporteurs astrocytaires

sont dénommés GLAST et GLT1) sur leurs projections synaptiques, et le

transporteur GluT1 du glucose au contact des vaisseaux sanguins :

détection de glutamate (information synaptique) et entrée de glucose

(apport énergétique) dans les réseaux sont deux mécanismes

couplés pendant l’activation neuronale. Les astrocytes expriment

également des connexines spécifiques (C x 30, C x 43), qui sont les

éléments constitutifs des jonctions communicantes intercellulaires

qui laissent passer des ions comme le calcium ou des molécules

comme l’Adénosine TriPhosphate (ATP). Enfin, du côté vasculaire,

les astrocytes peuvent réguler le débit sanguin local en faisant varier

le diamètre des vaisseaux sanguins. Pour comprendre le rôle des

deux acteurs moléculaires essentiels des astrocytes (transporteurs

de glutamate et connexines) dans le fonctionnement des réseaux

neuronaux, nous avons étudié l’activité du bulbe olfactif chez des

souris déficientes dans l’expression de ces molécules : nous avons

enregistré in vivo des images par différentes techniques optique et

radioisotopique, et l’activité des neurones par électrophysiologie.

B- Résultats et impact internationalPour déterminer le rôle fonctionnel des astrocytes, nous avons

d’abord analysé l’activité métabolique et neuronale des réseaux du

bulbe olfactif chez des souris déficientes en transporteur GLAST de

glutamate.

En utilisant une technique autoradiographique qui permet d’observer

la localisation de l’accumulation d’un analogue radiomarqué du

glucose, nous avons montré que les cartes olfactives étaient intactes

à l’étage d’entrée du bulbe olfactif mais que le signal métabolique était

fortement diminué.

Nous avons déduit que GLAST était essentiel dans la signalisation

cellulaire pour importer du glucose dans les réseaux activés. De plus,

nous avons observé que les oscillations neuronales enregistrées par

une électrode étaient fortement diminuées en l’absence de GLAST

(figure 1) suggérant qu’un transport de glutamate astrocytaire intact

était nécessaire à l’activité des neurones induite par la présentation

des odeurs in vivo.

Nous avons ensuite étudié des souris déficientes en C x 30 : à l’inverse

des souris déficientes GLAST, elles présentaient une augmentation

du signal radio-isotopique et optique avec des cartes spatiales

comprenant davantage de modules fonctionnels activés. Les

jonctions communicantes entre astrocytes sont donc nécessaires

à la distribution spatiale de l’activité à l’entrée du bulbe olfactif. Ces

résultats sont les premiers à décrire in vivo l’importance des acteurs

astrocytaires comme éléments clés de la régulation métabolique et

neuronale dans des réseaux sensoriels.

Métabolisme, interactions neurones-astrocytes et signaux d’imagerie. Les astrocytes ont une position stratégique entre les synapses et les vaisseaux sanguins. Ils sont à même de réguler les couplages neuro-métabolique et neuro-vasculaire, et l’activité neuronale et, ainsi, de participer activement aux mécanismes qui enclenchent les signaux utilisés en neuroimagerie fonctionnelle.

Plasticité du bulbe olfactif chez les souris déficientes en transporteur astrocytaire du glutamate, GLAST. Coupes du bulbe olfactif montrant les zones ayant accumulé du glucose radiomarqué pendant l’activation sensorielle. Remarquez qu’en l’absence de GLAST cette accumulation est fortement diminuée.

Figure 1

/ 22 • 23

Le bulbe olfactif est un excellent modèle sensoriel pour étudier à la fois le métabolisme énergétique, et les mécanismes de plasticité cérébrale.


A- Contexte et problématiqueL’olfaction est une modalité sensorielle qui est source d’informations

vitales chez les mammifères : elle permet d’identifier les sources

de nourriture, ou de localiser des congénères ou des prédateurs.

Les molécules odorantes se lient aux récepteurs olfactifs qui se

situent sur la membrane des neurones sensoriels insérés dans

l’épithélium olfactif au fond des cavités nasales. Une odeur active

une combinaison de plusieurs récepteurs, ce qui donne au système

une grande capacité de discrimination qualitative et quantitative.

Les axones des neurones olfactifs convergent vers les dendrites

des cellules mitrales, neurones efférents du bulbe olfactif, et

forment ainsi des structures modulaires dénommées glomérules

(figure 2a). Les glomérules ont une structure ovoïde d’un diamètre

d’une centaine de microns et tapissent les couches superficielles du

bulbe olfactif. La perception olfactive dépend en grande partie des

propriétés anatomo-fonctionnelles de ces modules qui constituent la

première étape du codage de l’information olfactive. Le codage des

odeurs est spatiotemporel : l’activité sensorielle est d’abord répartie

dans l’espace bulbaire parmi un panel de glomérules (figure 2b),

puis un codage temporel dans les couches plus profondes par

des interactions cellulaires spécifiques entre cellules mitrales et

granulaires fixent un régime oscillatoire de l’activité du bulbe olfactif

en sortie vers le cortex olfactif (figure 3).

Le prix Nobel en Médecine de Linda Buck et Richard Axel en

2004 sur leur découverte concernant les récepteurs olfactifs et

l’organisation du système olfactif montre l’intérêt de l’étude du

système olfactif pour la compréhension de l’activité cérébrale. Les

modifications spatiotemporelles de l’activité du bulbe olfactif en

réponse à une stimulation sensorielle in vivo sont un sujet d’étude

intense. Nous étudions la plasticité in vivo de cette structure dans

différents états nutritionnels ou d’éveil.

B- Résultats et impact international• Olfaction et nutritionEn condition écologique, les rongeurs sont souvent à jeun et à la

recherche de nourriture. Pour effectuer cette recherche, le système

olfactif est fortement sollicité. Comment le sens olfactif peut-il être

affecté par le changement du statut nutritionnel ? Pour répondre

à cette question nous avons enregistré les cartes olfactives et les

oscillations neuronales au sein du bulbe olfactif chez des animaux

mis à jeun. Nous avons montré qu’il existait une diminution du seuil

d’activation du bulbe olfactif en réponse à des odeurs alimentaires ou

neutres chez les rats à jeun. En d’autres termes, l’activité du bulbe

olfactif chez ces animaux était détectée à des concentrations plus

basses de molécules odorantes que chez les animaux nourris, ceci

quel que soit le type d’odeur utilisé. La mise à jeun entraine donc le

bulbe olfactif vers une sensibilité accrue à des doses faibles d’odeurs

qui ne seraient pas détectées à satiété.

Dans la lignée de ces résultats, nous avons entamé l’étude de la

plasticité olfactive chez des souris obèses et nous avons déjà mis

en évidence une forte perturbation de l’activité du bulbe olfactif chez

ces souris. Plusieurs laboratoires internationaux commencent à

s’intéresser à ces interactions olfacto-nutritionnelles dans le cadre

des modèles murins de l’obésité, dont on imagine facilement les

retombées pathologiques et sociales, mais IMNC garde une longueur

d’avance de par son savoir-faire interdisciplinaire en imageries

fonctionnelles.

Axe 2. Plasticité olfactive

Enregistrement électrophysiologique du potentiel de champ dans les couches profondes du bulbe olfactif chez la souris éveillée pendant le comportement. En haut : activité neuronale visualisée sur une carte temps-fréquence représentant la puissance des oscillations (échelle de couleur) en fonction du temps (abscisses) et de la fréquence (ordonnées) chez la souris éveillée en comportement. Au milieu : signal brut de potentiel de champ brut correspondant à la carte temps-fréquence. En bas : souris en comportement en approche du port à odeur à gauche, puis en train d’échantillonner l’odeur à droite. Remarquez à la fois sur la carte temps-fréquence et le signal électrophysiologique brut le changement de fréquences pendant l’échantillonnage de l’odeur avec de puissantes oscillations lentes (15-30 Hz) de type béta qui se mettent en place par rapport à la ligne de base caractérisée par des oscillations rapides (> 40 Hz) de type gamma.

Figure 3

Figure 2

Figure 2b

Cartes olfactives à la surface du bulbe olfactif. Chaque odeur induit un patron spécifique de glomérules olfactifs activés et détectés ici par imagerie optique dépendant de l’oxygénation vasculaire.

Représentation schématique des circuits cellulaires dans le bulbe olfactif, première structure à coder l’information olfactive dans le cerveau. Les glomérules olfactifs sont les unités fonctionnelles et la couche d’entrée du bulbe olfactif. De nombreux astrocytes sont présents dans toutes les couches du bulbe.

Figure 2a

/ 24 • 25


Le succès de l’exérèse chirurgicale, qui est le protocole à visée

curative locale des tumeurs solides le plus largement utilisé, repose

sur la localisation précise et l’ablation complète des tissus tumoraux.

Différents protocoles d’imagerie ont été mis en place pour guider les

techniques chirurgicales et renforcer ainsi leur efficacité en termes

de précision et de sûreté. La pré-localisation de la tumeur à l’aide

de la tomographie X ou de l’IRM permet, par exemple, d’obtenir une

topographie anatomique précise du volume lésionnel et de choisir

ainsi les abords chirurgicaux les moins invasifs. Les limites des

systèmes d’imagerie externes sont toutefois rapidement atteintes

tant au niveau des performances que de l’ergonomie lorsqu’il s’agit

de localiser de petites tumeurs et leurs éventuelles disséminations

métastatiques. Un intérêt croissant est donc apparu pour des outils

de contrôle capables de fonctionner pendant l’intervention et d’aider

le chirurgien à définir plus précisément et en temps réel les marges

de la résection tumorale. Parmi ces méthodes, les techniques

d’assistance chirurgicale exploitant des traceurs tumoraux radioactifs

ou fluorescents connaissent depuis dix ans un essor important dans

de nombreuses pathologies cancéreuses, grâce au développement

conjugué de nouvelles molécules et de systèmes de détection

miniaturisés de plus en plus performants.

Le projet TRECAM (Tumor REsection CAMera)Ce projet s’inscrit dans la continuité de l’évaluation clinique de la

gamma-caméra miniaturisée POCI qui s’est achevée en 2009. Menée

sur 162 patientes dans le cadre d’un Programme Hospitalier de

Recherche Clinique mis en place en collaboration avec l’hôpital Tenon

sur le protocole du ganglion sentinelle du cancer du sein, cette étude

a permis de démontrer que la caméra POCI offrait des performances

comparables à celles des gamma caméras grand champ utilisées en

lymphoscintigraphie pour le dénombrement des ganglions sentinelles

(figure 1). Pendant la chirurgie, la caméra a montré qu’elle apportait des

Axe 1. L’image au service de la chirurgie cancéreuse

Équipe « Imagerie Per Opératoire en Cancérologie » IPO. Bilan d’activité IMNC 2008-2012

# RÉSUMÉ La physique joue aujourd’hui un rôle de plus en plus important

dans le développement de nouvelles approches diagnostiques

et thérapeutiques en cancérologie. Sur le plan instrumental, les

techniques d’imagerie médicale sont utilisées pour dépister les

tumeurs ou pour les diagnostiquer, mais aussi pour en déterminer

le stade d’évolution et pour suivre l’évolution de leurs réponses aux

différents traitements. L’imagerie intervient également pour guider

avec précision les techniques interventionnelles chirurgicales,

comme la biopsie diagnostique et l’exérèse thérapeutique. Dans

ce contexte, l’ambition de l’équipe imagerie per-opératoire est

de dévelop per, en collaboration avec des centres cliniques, des

systèmes d’imagerie innovants pour guider et renforcer l’efficacité

du traitement chirurgical du cancer et pour améliorer le suivi

thérapeutique des protocoles de chimiothérapie ou de radio-

thérapie. Notre équipe a développé, par exemple, la gamma-

caméra miniaturisée TReCam dédiée à l’assistance à la chirurgie du

cancer du sein, qui a été transférée vers l’industrie. Le projet TRIOP

propose une approche complémentaire de l’imagerie gamma

peropératoire avec une sonde miniaturisée capable de détecter

avec une grande sensibilité les traceurs émetteurs de positons.

Parallèlement, le projet MONIPET vise à développer un système

d’imagerie TEP, portatif et ambulatoire, destiné au suivi thérapeutique

rapproché en cancérologie, à partir de la mesure quantitative 3D de

l’extension tumorale.

Illustration des performances d’imagerie de la camera TRECAM (image d’une mire de 10 × 10 trous de 1 mm espacés de 5 mm).

Figure 1

Figure 2Le radio-imageur POCI en bloc opératoire.

Imagerie miniaturisée,

chirurgie radio-guidée,

détection per-opératoire,

suivi thérapeutique,

multi-modalité.

# MEMBRES DE L’ÉQUIPE Permanents : Yves Charon, Marie-Alix Duval, Laurent Ménard, Rainer Siebert, Marc-Antoine Verdier. Doctorants : Frédéric Bogalhas, Nicolas Hudin, Barbara Leh, Estelle Netter, Vincent Vandenbussche, Minh Hong Vu Thi. Post Doctorante : Florence Jean

[

/ 26 • 27


Un premier prototype de la configuration radio-isotopique de la

sonde TRIOP a été développé sur la base de fibres optiques claires

et scintillantes (figure 3). Son évaluation expérimentale a montré

qu’il était capable d’identifier avec une haute sensibilité des tissus

radiomarqués inférieurs à 5 mm de diamètre. En pratique clinique,

la sonde per-opératoire sera couplée directement à l’outil d’exérèse,

comme un aspirateur ultrasonore, pour détecter et retirer en un seul

geste les tissus radiomarqués. L’efficacité de cette association a

été évaluée sur un fantôme tissulaire et au cours d’une intervention

chirurgicale sur un modèle primate (collaboration SHFJ-MIRCEN),

(figure 4). La configuration optique de la sonde positon TRIOP est en

cours de développement. Il s’agit d’une sonde fibrée capable d’exciter et

de collecter la fluorescence tissulaire. Pour optimiser sa géométrie

et ses paramètres optiques, différents prototypes de sondes fibrées

ont été réalisés et leurs performances ont été mesurées sur des

fantômes optiques calibrés reproduisant les caractéristiques optiques

du tissu cérébral sain et tumoral. Parallèlement, la caractérisation

de la fluorescence endogène a été entreprise sur un modèle animal

de tumeurs cérébrales. Une première analyse ex vivo sur des

coupes tissulaires a permis l’identification de plusieurs indicateurs

métaboliques potentiels du signal autofluorescent des tissus

tumoraux en division (figure 5). Une signature spectrale et temporelle

spécifique des tissus cancéreux a été mise en évidence sous

excitation à 405 et 375 nm. Les mesures préliminaires de durée

de vie de fluorescence ont mis en lumière le potentiel intérêt et la

complémentarité de cette technique avec les mesures spectrales

pour la discrimination des tissus tumoraux.

informations essentielles par rapport à une sonde de comptage lorsque

les ganglions étaient difficilement décelables, c’est-à-dire situés trop

profondément dans les tissus ou trop proches du site d’injection.

Fort de ce résultat, qui constitue une première dans le monde de

la médecine nucléaire, le projet TRECAM visait à lever les limites

instrumentales de POCI (résolution énergétique, champ de vue,

compacité, coût) en développant une nouvelle gamma caméra

compacte. Cet imageur, développé en collaboration avec le service

électronique et le pôle de micro-électronique du LAL d’Orsay, associe

une tête de détection couplée à un photomultiplicateur multi-anodes

qui permet un traitement numérique plus avancé des événements.

Comme attendu, la caractérisation instrumentale de TRECAM a mis

en évidence des performances spatiale (résolution de l’ordre du

millimètre) et énergétique (11 % à 140 keV) très supérieures à celles de

la caméra POCI (figure 2). Son évaluation clinique est actuellement en

cours au sein des départements de gynécologie et d’obstétrique des

Hôpitaux Lariboisère et Jean Verdier pour la détection des tumeurs

non palpables du sein. Finalisation logique de nos développements,

la valorisation industrielle de la caméra TRECAM a été réalisée

en décembre 2012 vers la société LITEF Northrop Grumman en

partenariat avec le groupe ImaBio de l’IPHC.

Le projet TRIOP (Tumor Resection Intraoperative Probe)L’objectif du projet est de développer un nouvel outil d’assistance à la

chirurgie des tumeurs cérébrales basé sur la détection simultanée de

radio-isotopes émetteurs de positons et de la fluorescence endogène.

Cette association doit permettre de discriminer plus spécifiquement les

tissus tumoraux des tissus sains en tirant profit de la complémentarité

des informations histologiques et métaboliques fournies par ces deux

types de traceurs. L’enjeu clinique est d’augmenter la qualité et la

durée de survie des patients qui reste inférieure à 3 ans pour les

gliomes de haut-grade, en dépit de 20 ans de perfectionnement des

techniques diagnostiques et thérapeutiques.

Ce résultat constitue une étape importante pour démontrer l’apport de l’imagerie per-opératoire.

Figure 3

Figure 4

Evaluation de la sonde couplée à l’outil d’exérèse sur un modèle primate (collaboration MIRCEN).

La sonde positon TRIOP.

Figure 5

Illustration des résultats de mesures spectroscopiques et de durée de vie sur des tranches tissulaires.

/ 28 • 29


Un des défis actuels de la cancérologie est la mise en œuvre des

stratégies thérapeutiques individualisées, c’est-à-dire intégrant les

paramètres spécifiques à chaque patient pour établir le protocole

thérapeutique le plus efficace possible. Cette approche passe,

en amont du traitement, par une connaissance approfondie des

altérations moléculaires responsables du processus tumoral.

Elle nécessite aussi, en aval du diagnostic, le développement d’outils

et de méthodes pour le suivi thérapeutique permettant d’évaluer, de

façon réactive, l’efficacité du traitement pour en ajuster la stratégie.

Le projet MONIPET Ce projet vise à développer un système de tomographie par émission

de positon (TEP) portatif destiné au suivi thérapeutique rapproché

pour le traitement du cancer. Utilisée de manière ambulatoire, cette

caméra TEP « low-cost » devra permettre d’évaluer, de façon fiable

et précoce, l’efficacité du traitement (chimiothérapie) administré au

patient grâce à la mesure quantitative 3D de l’extension tumorale

et de sa sous-structure. L’exploration est limitée à l’organe ou zone

d’intérêt identifiée lors du diagnostic TEP corps entier initial. Comparée

aux imageurs TEP standards, l’originalité de MONIPET repose

sur sa géométrie, sa compacité et la mise en œuvre de solutions

instrumentales permettant de minimiser le nombre de voies de lecture

et la performance de l’électronique d’acquisition. Concrètement,

l’équipe a privilégié une solution instrumentale basée sur la lecture

par division de lumière de barreaux de scintillateur couplés à

des photomultiplicateurs silicium. Une campagne de simulations

extensives sur la plateforme GATE (figure 7) a d’ores et déjà permis

de figer la géométrie du détecteur et de valider les objectifs fixés

en termes de performances : résolution spatiale inférieure à 5 mm,

efficacité de 3,0 cps/kBq et une validation de quantification sur

fantôme NEMA. D’autre part, un module de détection LYSO/SiPM

4 x 4 pixels couplé à l’ASIC EASIROC du LAL/Pôle Omega, destiné

à constituer la brique élémentaire du tomographe, est en cours de

caractérisation (figure 8).

Axe 2. L’image au service du suivi thérapeutique en Cancérologie

Le projet SIPMED (Silicium Photomultiplier for Biomedical Imaging)L’objectif du projet SIPMED est de développer dans la continuité des

projets TRECAM et TRIOP une nouvelle génération de détecteurs per-

opératoires pour l’assistance au traitement chirurgical des tumeurs.

L’enjeu clinique est d’améliorer la sensibilité et la miniaturisation des

sondes actuellement disponibles de manière à renforcer l’efficacité

et le champ d’application des techniques per-opératoires.

Les photomultiplicateurs silicium, basés sur des matrices de

photodiodes silicium fonctionnant en mode Geiger, sont aujourd’hui

les photodétecteurs les plus prometteurs pour remplir l’ensemble

de ces exigences. Les travaux réalisés portent principalement sur

la caractérisation des performances intrinsèques des SiPMs (bruit,

gain, efficacité de détection) et sur l’étude de leur dépendance à la

température. Une méthode de correction en temps réel de cette

dépendance a été mise en place et rend ainsi possible l’intégration

des SiPMs dans des systèmes de détection per-opératoire sans

avoir recours à un dispositif de refroidissement encombrant.

Une électronique miniaturisée spécifiquement dédiée à la lecture des

matrices de SIPMs a également été conçue au LAL. Les premières

évaluations de cet ensemble de photodétection (figure 6) mettent

en évidence de très bonnes performances et surtout un gain en

compacité considérable par rapport au photomultiplicateur multi-

anodes utilisé pour la caméra TRECAM (un facteur trois sur l’épaisseur

du module de détection). Ce module de photodétection constitue

le cœur de la nouvelle gamma caméra miniaturisée ultra-légère et

compacte dont l’intégration commencera à partir de septembre

2013 (projet MAGICS). Parallèlement, deux nouvelles sondes per-

opératoires sensibles aux positons (un compteur et un imageur) sont

en cours de développement.

Les photomultiplicateurs silicium sont les candidats les plus prometteurs pour renforcer l’impact des techniques de radio-guidage.

Figure 6

Système de photodétection miniatur isé pour l ’ imagerie per-opératoire basée sur des photomultiplicateurs silicium.

Image de fantôme de Derenzo obtenue avec MoniPET après reconstruction tomographique OSEM

Figure 7

Assemblage de cristaux de LYSO:Ce pour un module de MoniPET

Figure 8

/ 30 • 31


précoce de la réponse à la thérapie. Pour exploiter au mieux le potentiel

de l’imagerie moléculaire, il est indispensable d’identifier l’ensemble

des phénomènes interférant avec la détection du signal. Il est ensuite

nécessaire de reconstruire des images tridimensionnelles de la

distribution spatiale de la molécule radiomarquée dans l’organisme.

Enfin, à partir des images reconstruites, il faut extraire des paramètres

pertinents pour le clinicien ou le biologiste. Ces étapes déterminent

les trois principaux axes de recherche de QIM. Elles sont complétées

par un axe de recherche récemment initié concernant de nouvelles

approches de radiothérapie.

Axe 1. Modélisation des processus physiologiques et des systèmes d’imagerie

A- Contexte et problématiqueLa première étape du processus de quantification consiste à iden-

tifier, comprendre et caractériser les phénomènes interférant avec

le processus de détection du signal à partir duquel sont construites

les images. Cette caractérisation requiert une modélisation du

système physiologique examiné, du système d’imagerie et, dans

le cas du contrôle des doses déposées lors d’un traitement par

radiothérapie, du système délivrant le faisceau irradiant (par

exemple, un accélérateur linéaire).

L’approche actuellement privilégiée pour la modélisation des systèmes

d’imagerie TEMP et TEP est la mise en œuvre de simulations de

Monte Carlo. L’équipe QIM, qui a très largement contribué à l’initiative

puis à l’évolution du développement de la plateforme de simulation

Monte Carlo GATE, actuellement la plus utilisée dans le monde

pour modéliser des examens TEP et TEMP, poursuit activement le

développement de GATE et son exploitation pour appréhender des

Équipe • « Quantification en Imagerie Moléculaire » QIM. Bilan d’activité IMNC 2008-2012

# RÉSUMÉ L’équipe QIM a pour objectif de proposer des solutions innovantes

pour améliorer l’estimation de paramètres quantitatifs en imagerie

moléculaire par Tomographie d’Émission de Positons (TEP) et

Tomographie par Émission Monophotonique (TEMP). La recherche

en imagerie moléculaire se focalise sur l’identification des processus

moléculaires qui caractérisent des pathologies. Ainsi, l’imagerie TEP

et/ou l’imagerie TEMP permettent de visualiser, entre autres, des

processus d’hypoxie, de glycolyse, d’apoptose, de prolifération

cellulaire, d’angiogénèse, de métabolisme de substances, mais aussi

l’expression de récepteurs, transporteurs, gènes et antigènes. Leur rôle

est appelé à augmenter encore, en association avec la génétique et la

pharmacologie, pour mieux comprendre les processus pathologiques,

mieux diagnostiquer, mieux traiter, et mieux contrôler l’efficacité des

traitements. Les travaux de recherche de l’équipe QIM sont focalisés

sur la quantification en imagerie TEMP et TEP, c’est-à-dire l’estimation

de paramètres d’intérêt clinique ou préclinique à partir des images. Ils

bénéficient actuellement d’un contexte très favorable compte tenu de

l’importance prise ces dernières années par l’imagerie moléculaire en

général, et l’imagerie TEP en particulier, notamment dans le domaine

de l’oncologie sur lequel se centrent la plupart de nos travaux. Parmi

les principaux enjeux, on peut citer la thérapie personnalisée (chimio

ou radiothérapie) guidée par l’imagerie moléculaire et l’évaluation très

Nous avons montré que le logiciel GATE permettait de simuler des examens TEP et TEMP indiscernables d’examens réels réalisés chez des patients.

# MEMBRES DE L’ÉQUIPE Permanents : Irène Buvat, Yolanda Prezado, Albertine Dubois.Chercheurs CEA associés : Sébastien Jan, Claude Comtat.Doctorants : Fanny Orlhac, Pauline Huet, Michaël Soussan, Didier Benoit, Jacques-Antoine Maisonobe, Hatem Necib, Simon Stute, Perrine Tylski, Nicolas Grotus. CDD : Julien Bonte.

[# RÉSEAU

OpenGATE, GDR Inserm – CNRS Stic Santé, GDR MI2B, France Life Imaging et France Hadron, ENVISION (FP7, 2009-2014),

ENTERVISION, Guerbet, Dosisoft, Biospace.[

Imagerie médicale,

tomographie d’émission,

imagerie paramétrique,

reconstruction d’image,

problèmes inverses,

diagnostic.

/ 32 • 33


A- Contexte et problématiqueLes dispositifs d’imagerie TEMP et TEP ne fournissent pas

directement des images. Celles-ci sont obtenues par reconstruction

tomographique, à partir des signaux délivrés par les imageurs. Le

problème de reconstruction tomographique ne connaît toujours pas

de solution entièrement satisfaisante prenant en compte à la fois tous

les effets perturbant l’acquisition du signal et le caractère bruité des

données acquises.

QIM développe des méthodes pour améliorer et contrôler le compromis

entre biais et variabilité des images TEMP et TEP reconstruites.

B- Résultats et impactNotre investissement sur le long cours dans le développement de

méthodes de quantification en TEMP et en TEP nous a conduit à

rédiger des articles d’état de l’art sur ces questions, en collaboration

avec les meilleurs spécialistes du domaine. L’article Hutton et al 2011

figure parmi les 6 articles publiés dans Physics in Medicine and

Biology les plus téléchargés en 2011.

En 2009, en collaboration avec Philips Medical System, nous

avons développé une méthode de reconstruction tomographique

quadridimensionnelle, adaptée à la reconstruction de données

TEP synchronisées à la respiration. Grâce à cette méthode, les

données correspondant à chacune des phases du cycle respiratoire

présentent un rapport signal-sur-bruit supérieur d’un facteur > 2 à

celui mesuré lorsque les données correspondant à chaque phase

sont reconstruites indépendamment d’une phase à l’autre.

Pour améliorer la qualité des images TEP reconstruites, nous avons

aussi proposé, une approche originale pour prendre en compte,

pendant la reconstruction tomographique, la perte de résolution

spatiale induite par les interactions des photons entre les cristaux et à

l’intérieur des cristaux composant le détecteur (figure 2). Notre modèle

permet d’atteindre une résolution spatiale identique en tout point du

champ de vue et améliore significativement le contraste des images.

Axe 2. Développement de méthodes de reconstruction tomographique quantitative

phénomènes inaccessibles à la mesure. L’enjeu est de reproduire in

silico, et dans des temps de calcul raisonnables, les phénomènes

complexes mis en jeu lors de la réalisation d’un examen d’imagerie

TEMP ou TEP ou d’un traitement de radiothérapie.

B- Résultats et impactOutre une participation très active à l’évolution de la plateforme de

simulations GATE, QIM a démontré la faisabilité de simuler des examens

TEMP et TEP indiscernables d’examens réels (figure 1). L’intérêt de

ces données est que, contrairement à des données cliniques, tous les

paramètres sont exactement connus. Elles permettent donc d’évaluer

dans des conditions très réalistes la précision avec laquelle on peut

estimer des paramètres physiologiques à partir des images. Ce type

de données est utilisé au quotidien par les membres de QIM, mais

aussi dans le monde entier, pour développer, optimiser et caractériser

la fiabilité des méthodes d’analyse de données TEMP et TEP, qui

sont employées en recherche ou en routine clinique pour établir des

diagnostics ou orienter la prise en charge thérapeutique des patients.

QIM travaille également en étroite collaboration avec des partenaires

académiques ou industriels pour concevoir de nouveaux détecteurs.

Ainsi, nous avons optimisé l’architecture d’une gamma caméra

originale à semi-conducteurs CdZnTe associés à un collimateur

haute sensibilité, pour deux applications : l’imagerie cardiaque et la

mammoscintigraphie. Nous avons montré, pour ces 2 applications,

que l’architecture de détecteur proposée conduisait à des gains d’un

facteur 2 à 3 en sensibilité sans perte de qualité d’images.

Dans le cadre du contrat SIGAHRS, nous avons étudié avec GATE,

la faisabilité d’un système de collimation multifocal original pour

améliorer la sensibilité et la résolution spatiale d’un détecteur TEMP

dédié à l’imagerie du rongeur. Nous avons produit des données

telles qu’elles seront obtenues avec un tel système, afin d’étudier

différentes stratégies de reconstruction tomographique des images.

En analysant simultanément l’intégralité des pixels des images, il est possible de détecter la réponse tumorale plus précocement que par des mesures réalisées dans des régions d’intérêt.

Figure 1

Image TEP au FDG acquise chez un sujet réel, et image TEP simulée : l’image simulée B reproduit très précisément l’image réelle A.

Figure 2

Modélisation des interactions des photons dans le détecteur.

/ 34 • 35


L’estimation d’un paramètre doit, idéalement, s’accompagner d’une

incertitude, ce qui n’est actuellement pas le cas en imagerie TEMP

et TEP. En collaboration avec le laboratoire CREATIS à Lyon, nous

avons évalué différentes approches pour estimer ces incertitudes.

Une méthode permettant d’associer systématiquement des écarts-

types aux paramètres métaboliques estimés à partir des images TEP

telles qu’acquises en clinique est en cours de développement dans

le cadre du contrat STIPPI, en utilisant la théorie des possibilités.

L’enjeu final est de proposer des critères de décision utilisant ces

écarts-types, là où les décisions s’effectuent actuellement à partir de

critères empiriques.

Les études TEP et TEMP à visée dosimétrique constituent une

application importante de la quantification, notamment pour le contrôle

des doses délivrées en radioimmunothérapie. Nous nous sommes

intéressés à la quantification pour la dosimétrie en radiothérapie

métabolique à partir d’examens TEMP à l’Indium 111 (In111), pour le

traitement des lymphomes non-hodgkiniens par Zevalin® marqué à

l’Yttrium 90 (Y90). Nous avons proposé un protocole de reconstruction

quantitative d’images TEMP à l’In111. Nous avons montré qu’avec ce

protocole, les activités dans le foie, la rate, les reins, et des tumeurs

étaient estimées avec des erreurs allant de -6 % (foie) à -23 % (rein

gauche), tandis qu’avec l’approche actuellement utilisée en routine

clinique, les erreurs allaient de -3 % (rate) à -86 % (tumeur). Nous avons

aussi démontré qu’avec le protocole quantitatif proposé, les doses au

foie, à la rate et aux reins estimées étaient inférieures de 35 %, 60 % et

39 % aux doses calculées avec le protocole standard. Ces résultats

suggèrent que les méthodes actuellement utilisées surestiment

presque systématiquement les doses aux organes sensibles dans

des proportions non négligeables, ce qui peut priver un patient de

traitement supplémentaire pour risque de toxicité potentielle. Suite

à nos travaux dans ce domaine, nous avons été invités à rédiger un

article de revue concernant la quantification des images à des fins de

calcul dosimétrique. Nous avons également proposé, une nouvelle

approche de compensation des biais introduits par la résolution

spatiale limitée des détecteurs. Cette approche estime simultanément

l’activité métabolique de la structure d’intérêt ainsi que son volume.

Nous avons montré que la méthode la plus classiquement utilisée

pour segmenter les tumeurs à partir d’images TEP ne doit pas être

utilisée et avons identifié des méthodes de segmentation beaucoup

plus fiables. La publication de ce travail a fait l’objet d’un éditorial

soulignant l’importance de nos travaux réalisés avec l’Institut Jules

Bordet à Bruxelles.

Axe 3. Estimation de paramètres quantitatifs à partir des images et évaluation de leur pertinence

A- Contexte et problématiqueAprès que les images tomographiques ont été reconstruites et

compensées des effets parasites sources d’erreurs dans les

images, l’étape ultime est d’en extraire des paramètres cliniquement

pertinents. Nous développons donc des méthodes pour estimer ces

paramètres, pour des problématiques bien identifiées.

B- Résultats et impactUn enjeu majeur de la quantification en TEP est la détection précoce

de la réponse (ou non) à une thérapie, en déterminant si le méta–

bolisme tumoral diminue. Nous avons déterminé l’index permettant de

détecter le plus justement possible la réponse thérapeutique telle que

vue tardivement au moyen d’images tomodensitométriques. Nous

avons également proposé (figure 3), une approche de caractérisation

de l’évolution tumorale totalement novatrice, qui fournit des images

Les erreurs de quantification des images peuvent priver le patient d’une prise en charge thérapeutique optimale. Il est crucial de comprendre ces erreurs et de les réduire.

Figure 3

Image TEP avant traitement (superposée à l’image scanner) (A) puis après 2 semaines de traitement (B). Image paramétrique (C) décrivant la réponse hétérogène à la thérapie : les zones vertes répondent à la thérapie tandis qu’une petite zone rouge apparaît comme en progression. Un examen scanner de contrôle réalisé 3 semaines plus tard confirmera une maladie en progression.

/ 36 • 37


de la réponse métabolique des tumeurs. Nous avons montré, à partir

d’examens réalisés chez 29 patients atteints de cancers colorectaux

métastatiques, que cette approche identifiait les régions tumorales

ayant évolué avec des performances supérieures à celles obtenues

en utilisant des critères classiquement utilisés.

Nos méthodes de quantification et d’imagerie paramétrique de la

réponse tumorale ont été implémentées dans la suite logicielle Planet

Onco commercialisée par Dosisoft. L’évaluation clinique de ces

développements méthodologiques a été réalisée en collaboration

avec l’Institut Jules Bordet, à Bruxelles et avec le Centre Henri

Becquerel de Rouen.

Si la quantification de l’activité métabolique des tumeurs est

importante pour le suivi thérapeutique, elle l’est aussi pour le

diagnostic différentiel des tumeurs. En collaboration avec l’Hôpital

Inter-Armées du Val de Grâce, nous avons étudié la différentiation

des glioblastomes de bas grade et de haut grade, à partir d’images

TEP à la F-DOPA (figure 4).

Nous avons démontré que le diagnostic différentiel des glioblastomes

bas grade et haut grade était faisable en routine clinique, au moyen

d’un protocole d’imagerie TEP statique à la F-DOPA.

Une difficulté récurrente concernant les méthodes de quantification

en imagerie médicale est l’impossibilité d’évaluer leur fiabilité chez des

patients, pour lesquels la valeur vraie (gold standard) du paramètre

à estimer est souvent inconnue. Nous avons proposé et évalué une

méthode originale d’évaluation sans gold standard. Ces travaux

démontrent que l’on peut évaluer objectivement des méthodes de

quantification si on dispose de plusieurs méthodes d’estimation du

paramètre d’intérêt, et que la distribution statistique des valeurs du

paramètre est grossièrement connue.

Ce résultat ouvre d’importantes perspectives pour l’évaluation clinique

de méthodes de quantification.

A- Contexte et problématiqueLe principal défi de la radiothérapie est d’arriver à déposer une dose

curative dans la tumeur tout en s’assurant que les tissus sains sont

irradiés en dessous du seuil de tolérance et préservent leur intégrité.

Pour améliorer l’indice thérapeutique en radiothérapie, deux stratégies

peuvent être utilisées : 1. Développer de nouvelles approches qui

permettent de déplacer la courbe de probabilité de complication

des tissus sains vers des doses très élevées afin d’ouvrir la fenêtre

thérapeutique. 2. Induire une irradiation tumorale plus efficace, soit en

augmentant la radiosensibilité de la tumeur, soit en augmentant le dépôt

local d’énergie.

B- Résultats et impactLa combinaison de la taille de champs submillimétriques et du

fractionnement spatial de la dose délivrée par rayonnement synchro-

tron, connues sous le nom de radiothérapie par microfaisceaux (MRT)

et minifaisceaux (MBRT), constitue aujourd’hui une opportunité pour

le traitement de tumeurs radiorésistantes, comme les gliomes. Nous

avons finalisé le développement de systèmes de planification de

traitement (TPS) en MRT et MBRT. De plus, pour la première fois, des

facteurs de diffusion pour la dosimétrie de très petites tailles de champs

utilisés en MRT ont été estimés. Une amélioration supplémentaire

peut être obtenue en combinant les avantages de la MBRT avec

la balistique plus précise des protons. Dans un travail récent, nous

avons fait la preuve de concept de cette nouvelle approche appelée

Proton minibeam radiation therapy (figure 5).

La hadronthérapie est une technique de radiothérapie émergente

dont le potentiel repose sur les propriétés physiques spécifiques

que présentent les ions lorsqu’ils pénètrent dans la matière, ce

qui les rend plus efficaces et plus précis que les rayons X. Des

premières expériences réalisées en 2010 ont montré que l’utilisation

de nanoparticules (NP) de platine permettait d’amplifier l’effet du

rayonnement d’ions rapides sur les cassures simples et surtout

doubles brins de l’ADN. Dans ce contexte, nous avons travaillé sur

l’évaluation du gain en efficacité par l’utilisation de radiosensibilisants

comme les nanoparticules (NPs) dans un projet multi-échelle qui

comprend des études in vitro, in vivo et des simulations Monte Carlo.

Une grande partie de ces études ont été déjà réalisées au Centre de

Protonthérapie d’Orsay et constituent une première pour le centre.

Axe 4. Nouvelles approches en radiothérapie

Figure 5

Profil de dose latéral caractéristique de micro-faisceaux.

Figure 4

Images TEP à la F-DOPA d’un gliome de haut grade (A) et d’un gliome de bas grade (B). Ces gliomes peuvent être correctement différenciés sur la base de l’évolution du traceur dans le gliome au cours du temps, mais aussi à partir d’une seule image statique de 5 min acquise 38 min après injection du traceur.

/ 38 • 39


L’aspect invasif de certaines tumeurs les rend incurables et malgré

les progrès techniques durant ces 20 dernières années, l’espérance

de vie des patients a relativement peu évolué. Dans ce contexte,

la modélisation constitue une approche originale et peut permettre

d’accéder à une meilleure compréhension du système et à long

terme de prédire son évolution future. En particulier, les gliomes de

bas-grade sont des tumeurs à croissance lente, mais qui subissent

inévitablement une transformation anaplasique, précipitant l’issue

fatale de la maladie. Il serait donc particulièrement intéressant de

pouvoir prévoir le moment de cette transformation pour optimiser la

prise en charge des patients. L’idée directrice de notre travail est le

développement de modèles simples, pouvant être appliqués à des

données expérimentales. Il comporte une partie de production et

analyses de données (analyse d’images par exemple) et une partie

construction du modèle et confrontation avec les données.

A- Analyse et modélisation de données biologiquesCe thème a débuté en 2005 et une collaboration avec l’hôpital Henri

Mondor nous a permis d’obtenir des données expérimentales sur

la migration de cellules tumorales issues de gliomes, en 2D et en

3D, sur différents substrats. Nous avons développé un modèle sto-

chastique basé sur un automate cellulaire, modélisant les jonctions

communicantes entre cellules par une interaction d’affinité avec les

autres cellules tumorales (figure 1). Ce modèle reproduit bien les

résultats expérimentaux. Notamment, nous avons mis en valeur

grâce au modèle, l’aspect d’adhésion mal connu des jonctions

communicantes qui se forment entre les cellules tumorales en

migration, mais également entre cellules tumorales et cellules de

même type, saines, dans le substrat.

Axe 1. Analyse et modélisation de données biologiques et médicales dans le domaine du cancer

Équipe • « Modélisation des Systèmes Biologiques » MSB. Bilan d’activité IMNC 2008-2012

# RÉSUMÉ Notre équipe s’intéresse à des activités allant de la physique

théorique à la modélisation de problèmes biologiques. Notre axe

de recherche principal et fédérateur concerne la modélisation de la

croissance de gliomes. Les membres de l’équipe poursuivent en

parallèle des activités de recherche dans leur domaine d’origine, en

physique mathématique sur les systèmes dynamiques et en physique

statistique.

Les axes scientifiques de notre équipe sont les suivants :

Axe 1 / Analyse et modélisation de données biologiques et médicales

dans le domaine du cancer,

Axe 2 / Physique statistique de systèmes biologiques dans le domaine

du cancer,

Axe 3 / Modélisation d’autres systèmes biologiques,

Axe 4 / Étude des systèmes dynamiques.

Résultat d’une simulation de migration de cellules sur un substrat contenant des cellules saines. Les cellules saines du substrat sont en gris. Les cellules tumorales migrantes sont en rouge et le sphéroïde d’où s’échappent les cellules est en noir.

Gliomes, migration

cellulaire, équations

aux dérivées partielles,

processus

stochastiques,

systèmes dynamiques

discrets.

# MEMBRES DE L’ÉQUIPE Permanents : Mathilde Badoual, Christophe Deroulers, Basile Grammaticos,Emmanuel Mandonnet, Alfred Ramani (visiteur permanent).Doctorants : Chloé Gerin.Post doctorants : Gianluca Ascolani

[# RÉSEAU

GDR Physique de la cellule au Tissus-CellTiss et GDR STIC-Santé - M2 « Physique et systèmes biologiques » [

Figure 1

/ 40 • 41


Nous avons calculé la limite hydrodynamique approchée de modèles

de migration cellulaire (figure 4), d’où une description à l’aide d’une

équation de diffusion non linéaire du comportement invasif de cellules

de gliomes, qui a permis le calcul in vivo, pour une tumeur entière,

de l’effet d’un traitement potentiel, à partir d’observations in vitro

sur des systèmes modestes. Cette technique a fait l’objet d’un

perfectionnement, avec la prise en compte des corrélations entre

plus proches voisins induites par les interactions entre cellules. Ceci

permet d’une part des prédictions plus précises de la densité locale

de cellules migrantes (très précieux en vue d’applications cliniques

aux tumeurs invasives), d’autre part une meilleure exploitation de

résultats d’expériences in vitro (meilleure estimation de l’intensité des

interactions entre cellules).

A- Colonies de bactéries

Nous avons travaillé sur le thème de la croissance de colonies de

bactéries. L’objectif est de développer des modèles biophysiques de

migration et de prolifération des bactéries, permettant de reproduire

des résultats expérimentaux comme le diagramme morphologique:

les colonies de bactéries ont des formes très différentes lorsque l’on

fait varier la concentration d’agar du milieu ainsi que la concentration

en nutriments. Cinq formes ont notamment été identifiées (forme

compacte, en anneaux, diffuse, branches fines et branches épaisses).

Aucun modèle n’avait jusqu’à présent réussi à reproduire de manière

satisfaisante les cinq formes du diagramme.

Axe 2. Physique statistique de systèmes biologiques dans le domaine du cancer

Figure 4

Cette affinité avec les cellules saines du substrat semble favoriser la

migration des cellules tumorales. Notre modèle prévoit que l’inhibition

de ces jonctions à l’intérieur de tumeurs permettrait de réduire

l’invasion à l’échelle d’une tumeur et donc d’augmenter l’espérance

de vie des patients. Nous avons également étudié l’influence d’un

chimio-répulsif produit par des sphéroïdes de grande taille (de rayon

supérieur à 200 micromètres).

B- Thème : « Analyse et modélisation de données médicales »Nous nous intéressons également à des données médicales issues

de l’imagerie et de l’histologie, pour les confronter à des modèles.

Nous avons confronté la date de naissance de la tumeur prévue par

le modèle linéaire (évolution linéaire depuis l’apparition de la tumeur)

à celle prévue par le modèle prolifération diffusion et nous en avons

déduit l’âge moyen des patients au moment de l’apparition de la

tumeur (figure 2). Nous avons mis en évidence deux populations

de tumeurs : une première dont la vitesse de croissance radiale

est très faible (entre 0,5 et 2 mm/an), qui apparaît vers 15 ans et

une seconde dont la vitesse est entre 2 et 4 mm/an), qui apparaît

vers 20 ans (figure 3). Nous avons également analysé des lames

histologiques provenant de biopsies étagées de patients atteints

de gliomes de bas grade, afin de mieux comprendre quels sont les

profils de densité cellulaire, de prolifération, d’œdème associés à

ces tumeurs (collaboration avec l’hôpital Sainte-Anne). Nous avons

proposé une méthode originale pour quantifier l’œdème visible sur

les prélèvements anatomopathologiques sous forme de vacuoles

entre les fibres de la substance blanche, et nous avons montré que

la limite de l’anomalie de signal sur une image IRM pondérée en

T2 est corrélée avec la fraction d’œdème. Nous avons également

développé des logiciels permettant d’ouvrir de très grands fichiers

NDPI et TIFF (correspondant notamment aux lames histologiques

scannées).

Histogrammes prévus par le modèle prolifération -diffusion des âges des patients au moment de l’apparition de la tumeur (en haut) et des âges des tumeurs lors de la première IRM (en bas), pour deux populations de tumeurs (en vert, tumeurs dont la vitesse radiale est inférieure à 2 mm/an et en rouge celles dont la vitesse radiale est supérieure à 2 mm/an).

Figure 2

Figure 3

Nous en avons déduit l’âge moyen des patients au moment de l’apparition de la tumeur.

Évolution de la densité cellulaire (en haut) et du rayon d’une tumeur (en bas) en fonction du temps. L’évolution du rayon devient linéaire aux temps longs.

Simulation à l’aide d’un automate cellulaire de la migration de cellules tumorales en interaction (en rouge) entre un réservoir à gauche et un puits à droite.

Axe 3. Modélisation d’autres systèmes biologiques

/ 42 • 43


C- Étude de réseaux de gènesUn autre travail, concerne la dynamique de réseaux de gènes, où

nous nous sommes concentrés sur l’apparition des phénomènes

d’instabilité. Cette dernière situation conduit à des oscillations

temporelles d’amplitude constante dans la concentration de certaines

protéines produites suite à un stress extérieur. En collaboration avec

le laboratoire MSC, nous avons analysé un modèle sous deux angles

différents, une approche déterministe, où le système est décrit par

des équations différentielles, et une stochastique où la cinétique

chimique est simulée par une méthode de Monte-Carlo (figure 7).

Axe 4. Étude des systèmes dynamiques

De nombreux travaux concernant les systèmes dynamiques doivent

aussi être mentionnés. Ils concernent essentiellement (mais pas

exclusivement) des systèmes discrets intégrables.

Figure 7

Nous avons développé plusieurs modèles, permettant soit de décrire

l’une des zones (zones d’anneaux concentriques) soit toutes les

zones de ce diagramme. Dans le dernier modèle, la zone d’anneaux

concentriques est obtenue grâce à une succession de phase de

prolifération et de migration déclenchées par des seuils de densité

bas et hauts respectivement (figure 5). Sur l’un des modèles, nous

avons travaillé en collaboration avec l’Université de Tokyo sur un

automate permettant de ne pas être dépendant de la symétrie du

réseau sous-jacent.

B- Oscillations cryptiquesLes méthodes développées pour la description temporelle des

épidémies ont été récemment appliquées à d’autres modèles

biologiques, en particulier dans notre travail récent sur l’étude des

oscillations, dites cryptiques, dans un système prédateur-proie. Alors

que dans un système prédateur-proie « classique » les populations

des deux espèces oscillent «en quadrature» (déphasage de

90 degrés) dans le système « cryptique » la population du prédateur

oscille alors que celle de la proie reste sensiblement constante.

Notre modèle, en mettant en jeu deux sous-espèces de proie, a pu

expliquer la dynamique de ce phénomène, aussi bien dans la phase

transitoire (où le comportement ressemble à celui d’un système

prédateur-proie classique) que dans la phase cryptique (figure 6).

Ce travail a été le fruit d’une collaboration avec l’École Polytechnique

et l’Université de Tokyo.

Diagramme de bifurcation en fonction de la valeur du retard. La courbe continue est obtenue avec le modèle déterministe (on voit la disparition des oscillations pour une valeur du retard autour de 700). Les résultats du modèle stochastique n’indiquent pas une disparition nette des oscillations ; toutefois celles-ci deviennent de moins en moins périodiques (voir le spectre en encart) lorsque le retard diminue.

Résultats de la simulation. Variation des populations de la proie (en tirets) et du prédateur (ligne continue). Dans la partie basse de la figure on donne la variations des populations de deux sous-espèces de proie. On remarque que les oscillations de la population de la proie dans son ensemble sont d’une amplitude nettement inférieure à celle des deux sous-espèces.

Figure 6

Une méthode originale pour quantifier l’œdème visible sur les prélèvements anatomopathologiques.

Ces travaux ont vu le jour grâce à la collaboration quasi-quotidienne avec A. Ramani.

Figure 5

Diagramme morphologique de colonies de bactéries obtenu par simulation. En fonction de la dureté du gel (représentée par le paramètre 1/wr) et de la concentration initiale en nutriments (n0), différentes formes de colonies peuvent être obtenues, de la forme compacte (B) sur milieu dur avec nutriments abondants, jusqu’au à la forme diffuse (D) sur milieu mou. Des colonies branchées (A et E) apparaissent sur milieu dur et intermédiaire, avec peu de nutriments, et une colonie en anneaux concentriques correspond à un milieu intermédiaire pour la dureté, avec des nutriments abondants.

Innovations

valorisation et logiciels « open source »

2

« Le laboratoire entretient un état d’esprit qui mèle recherche fondamentale, développements techniques et relations avec l’industrie »

2.1 Instrumentation

2.2 Calcul scientifique

2.3 Service commun de biologie

2.4 Valorisation et logiciels « open »


2.1 Instrumentation S.Tech. Bilan d’activité IMNC 2008-2012.

La création du service instrumentation est concomitante à la création

du laboratoire. À l’origine composé d’un ingénieur, il s’est vite renforcé

par un assistant ingénieur. Il est à noter que lors de la phase de

déménagement du laboratoire, le service s’est trouvé impliqué dans

l’organisation et l’installation non seulement de ses activités,

mais également dans l’organisation et l’installation des salles

d’expérimentation de physique et de biologie et des bancs

expérimentaux. Plus largement le service fut associé également à la

résolution des problèmes techniques liés au déménagement.

Le service participe en forte interaction avec les chercheurs du

laboratoire aux développements instrumentaux, ceci en particulier

dans le domaine de l’instrumentation nucléaire. Il bénéficie en outre

du réseau des ingénieurs de l’IN2P3 et collabore étroitement avec

les services techniques de l’Institut ce qui lui permet, malgré son petit

effectif, de rester à la pointe des développements technologiques. Le

service possède néanmoins des spécificités au sein de l’Institut : son

expertise dans les développements instrumentaux liés à la biologie

et à la médecine, son expérience des relations avec l’industrie et des

transferts technologiques et enfin son originalité dans le développement

de micro-systèmes de communication RF.

Trois projets ont particulièrement mobilisé le service, TRECAM (Tumor

Resection CAMera), PIXSIC (Pixellated Sonde IntraCérébrale) et

SIPMED (Silicon PhotoMultiplier for Biomedical Imaging).

TRECAMTRECAM (Tumor Resection CAMera) est le principal projet géré par le

service depuis 2008. A l’origine, nous avions développé une gamma-

caméra portable, POCI (figure 1), à base de scintillateur CsI (Iodure

de Césium), d’intensificateur d’image et de diode à localisation, qui

a montré son intérêt dans le cadre d’une évaluation clinique faite en

collaboration avec des médecins de l’APHP sous forme d’un PHRC.

Face à l’intérêt suscité par cet imageur, nous avons décidé d’étudier

un nouvel appareil sur la base de nouvelles technologies car celles

employées sur POCI étaient obsolètes.

/ 46 • 47

La nouvelle caméra (figure 2) a été développée autour d’un

scintillateur LaBr (Bromure de Lanthane), d’un collimateur à trous

parallèles et du photomultiplicateur multi-anode (PMMA H9500,

Hamamatsu) offrant une surface de visualisation de 25 cm² (elle

était de 13 cm² sur POCI). Le défi était de traiter les 256 pixels afin

de créer un flot de données transférées via USB à un ordinateur.

Afin de valider le système de détection, nous avons collaboré avec

les services électronique et micro-électronique (devenu Omega

depuis) du LAL afin de concevoir un ensemble d’acquisition à base

de l’ASIC OPERA-ROC (32 voies) et de FPGA.

Nous avons défini une électronique constituée d’un empilement

de 5 cartes dont deux reçoivent chacune deux HARDROC2,

traitant ainsi les 256 pixels. Un FPGA, 4 ADC, et une interface

USB sont installés sur une autre carte, le codage et le transfert

des 256 voies vers le FPGA se font en 1.2 μs, ce qui permet

via un lien USB d’assurer un débit de près de 500 images/s,

fréquence qui se porte à 3000 images/s lors de l’utilisation du

calcul de barycentrage embarqué. L’alimentation haute tension

du PMMA (2 000 V) est fournie par un convertisseur DC-DC

intégré sur un circuit imprimé dédié aux alimentations de tous

les composants, l’ensemble est intégré dans une mécanique

que nous avons conçue dont la taille est 8 x 8 cm à la base et

10 cm de hauteur. La caméra est reliée par un câble de 4m à

un boîtier qui se connecte sur une prise USB d’un ordinateur

portable. Un logiciel de contrôle, d’acquisition, de traitement et

visualisation a été développé en collaboration avec le service

informatique du laboratoire. L’ensemble du système a été conçu

afin qu’il réponde aux normes de sécurité des dispositifs électro-

médicaux et a passé les tests avec succès au sein du Laboratoire

National d’Essais. Il est maintenant utilisé pour son évaluation

clinique dans les hôpitaux Jean Verdier, Thenon, Lariboisière.

Fin 2011, la société Northrop Grumman LITEF GmbH (Freiburg,

Allemagne) a signé un contrat de cession de licence avec notre

/ Innovations techniques /

POCI, Tête de détection et ensemble d’acquisition de la caméra.

TRECAM, le dispositif complet

Figure 1 Figure 2


laboratoire, le service s’investit dans ce transfert industriel. En parallèle,

nous étudions l’implantation de nouveaux algorithmes de traitement

d’images implémentés dans le FPGA.

PIXSIC PIXSIC (PIXellisation Sonde Intra-Cérébrale) est une sonde radio-

sensible pixellisée en matériau semi-conducteur, suivie d’une

électronique de traitement et de commande autonome, portable par

un petit animal (typiquement un rat). Les données sont échangées

entre le PC et le dispositif par liaison radiofréquence. La sonde est

une barette de silicium composée de 10 pixels, de dimensions

0,7 x 0,2 x 17 mm, reliée par wire-bonding à un ASIC PICPUSII, le tout

est placé sur un circuit imprimé de 10 x 10 mm. Cette partie du projet

a été élaborée en collaboration avec le CPPM qui a une expertise

dans ce type de technologie. L’ASIC comporte 10 voies de traitement

comportant amplification, comparaison (avec DAC de tension de seuil

associé), comptage, et intègre aussi un système permettant le contrôle

du composant et l’extraction des données des compteurs 14 bits.

Cet ensemble de détection est encapsulé dans deux demi-coques

plastiques métallisées clipsables (figure 3). Ce développement a été

pris en charge par le service qui a défini et fabriqué les moules, utilisés

ensuite par un industriel pour fabriquer ces coques par injection de

plastique. Pour les applications biologiques deux sondes sont utilisées

(une pour la référence, l’autre pour la mesure de la région d’intérêt),

celles-ci sont reliées à une électronique dite « sac à dos » (figure 4),

que nous avons prise en charge, qui permet le contrôle de l’ASIC et

l’échange des données avec l’ordinateur d’acquisition. Comme son

nom l’indique, ce système est porté par l’animal, par conséquent il doit

être miniature, léger, et fournir les alimentations des différents circuits

durant au moins 2 heures, dont la tension de déplétion du détecteur

(15 V – 70 V). Le « sac à dos » comporte deux piles CR2025 (3 V –

165 mA) qui fournissent les alimentations du dispositif expérimental

durant 2 à 10 heures, un élévateur de tension fournissant la tension de

déplétion détecteur, un microcontrôleur 8 bits faible consommation

(MICROCHIP PIC18F26J11) et un transceiver RF (nRF2401AG).

/ 48 • 49

Le circuit final mesure 34 x 25 mm et pèse moins de 12 grammes

piles incluses, consomme en moyenne 400 μA en mode économie

d’énergie (durant les ¾ du temps de l’expérimentation) et 7 mA en

mode Émission-Réception RF.

Ce « sac à dos » communique avec la clé USB (figure 5) que nous

avons développée autour d’un microcontrôleur 8 bits (MICROCHIP

PIC18F46J50) et du transceiver RF. Ce système communique avec

l’ordinateur via le port USB et avec le sac à dos par la liaison sans fil.

Une interface Labview a été développée pour les tests, en attendant

le programme définitif qui sera élaboré par le service informatique

avec qui nous collaborons.

PIXSIC est actuellement en phase d’évaluation biologique au CERMEP

(Lyon), les premiers résultats sont prometteurs.

SIPMED Ce projet, financé par physicancer (INSERM) et soutenu par l’IN2P3,

concerne l’étude de nouveaux radio-imageurs pour guider les

chirurgiens dans le traitement des cancers du sein ou des tumeurs

cérébrales. Ces imageurs emploient des photomultiplicateurs silicium

(SiPM). Cette nouvelle génération de photodétecteurs est plus compacte

et fonctionne à une tension inférieure aux PMs conventionnels, soit

70 à 100 V. Nous développons actuellement un module constitué

de 3 cartes (30 x 30 mm) empilées contenant : 2 ASIC de traitement

EASIROC (figure 6), 4 matrices 4 x 4 SiPM (figure 7), 1 FPGA pour

le contrôle et traitement des données et une interface USB. Cette

étude est réalisée en collaboration avec le pole OMEGA et le SERDI

(LAL). En parallèle, notre service étudie une alimentation pilotable

pour les SiPM : gamme de tension 70 V - 100 V et bruit < 25 mv,

un système permettant une complète autonomie d’un imageur :

batterie, communication sans fil. Nous prendrons en charge à l’avenir

la conception des enveloppes mécaniques des différents imageurs.

PIXSIC, électronique d’acquisition « sac à dos » portée par le rongeur.

Figure 4

PIXSIC, électronique d’acquisition «Clé USB» interfacée sur PC.

Figure 5


PIXSIC, encapsulation du détecteur.

Figure 3

SIPMED, 4 matrices de 4x4 SiPM.

Figure 6

Figure 7

SIPMED, carte comportant 2 ASICs EASIROC «on board» permettant le traitement de 64 voies SiPM.


2.2 Calcul scientifique S.Tech. Bilan d’activité IMNC 2008-2012

Dans le domaine du calcul scientifique, la mission du service

informatique et calcul scientifique est double : concevoir et développer

les outils nécessaires à l’acquisition des images et des signaux durant

les expérimentations biomédicales ; mettre au point des méthodes et

des outils d’analyse de ces données.

A- Interface homme-machine (IHM)Dans le domaine de l’interface homme-machine, le service assure

les développements de logiciels d’acquisition, de visualisation et

de traitement on-line spécifiques d’une part aux instruments

biomédicaux conçus et développés à IMNC et d’autre part aux bancs

d’expérimentations biologiques sur petit animal visant à acquérir des

données en imagerie optique et/ou isotopique. Les logiciels sont

développés en collaboration avec les physiciens concepteurs des

détecteurs nucléaires et optiques, le service instrumentation avec

lequel les stratégies d’acquisition sont élaborées, et les biologistes

ou médecins avec lesquels l’ergonomie des interfaces est optimisée.

Les logiciels font l’objet d’un suivi permanent et d’évolutions continues

en fonction des besoins et des différentes phases du projet (phase

de développement, phase de test, phase de mise à disposition des

praticiens hospitaliers et/ou des biologistes). Ils sont développés en

langage C++ à l’aide de la bibliothèque de classes Qt (outil d’aide au

développement d’interfaces graphiques). La conduite et la gestion

des projets sont améliorées par l’utilisation d’outils tels que svn ou

la forge de l’IN2P3 qui facilite la collaboration entre les différents

protagonistes.

Ces quatre dernières années le service a ainsi développé l’IHM de :

- TRIOP (Tumor Resection Intraoperative Probe) : sonde destinée à

guider et à renforcer la qualité du geste opératoire en permettant au

chirurgien de définir plus précisément et en temps réel les marges de

la résection tumorale pour les tumeurs cérébrales (figure 1).

- IBAC (imagerie de l’activation cérébrale) : dans le cadre de l’étude

des mécanismes mis en jeu dans le métabolisme énergétique

cérébral in vivo chez le petit animal, un banc d’acquisition d’imagerie

optique a été mis en place au laboratoire ; le logiciel associé gère

/ 50 • 51

l’IHM, le pilotage des caméras, de l’olfactomètre, de la lampe,

de la roue à filtre, et les paramétrages et calculs nécessaires

à l’obtention des cartographies du bulbe olfactif (figure 2).

- TReCam (Tumor Resection CAMera), gamma caméra per-opératoire

destinée à aider le chirurgien à localiser la tumeur et les ganglions

dans le cadre du cancer du sein. Cette caméra est actuellement en

cours d’évaluation en milieu hospitalier (figures 3 et 4).

B- Traitement d’image et du signalAfin d’exploiter les signaux issus des imageurs conçus et/ou utilisés

au laboratoire, une activité de développements algorithmiques a été

mise en place. Les méthodes mises en œuvre s’articulent autour

de deux axes, d’une part l’amélioration des images pour mettre en

évidence les informations pertinentes afin de les quantifier et d’autre

part l’automatisation des traitements. Ce type d’analyse est basé

sur le développement et l’utilisation d’un logiciel, qit, intégrant les

bibliothèques Qt pour l’interface graphique et ITK pour le traitement des

images (filtrages, méthodes de segmentation, analyse de texture…).

Dans ce contexte, deux projets ont récemment conduit à des

développements :

- IBAC : une méthode de détection automatique des glomérules sur

les images optiques du bulbe olfactif chez le rat a été mise au point afin

d’aboutir à la quantification des paramètres hémodynamiques dans le

cadre d’une activation cérébrale de manière automatique. Le principe

consiste à débruiter les cartes olfactives par analyse multi-échelle par

ondelettes puis à segmenter les glomérules et à affiner leur contour

par une méthode de contours actifs (figure 5).

- PIXSIC, sonde pixelisée en silicium pour effectuer des études

biologiques chez l’animal éveillé : afin d’évaluer et de quantifier l’impact

de l’implantation de la sonde dans le cerveau du rat, une analyse

de texture est en cours de réalisation sur des coupes marquées en

GFAP (astrocytes) et en IBA1 (microglie). Les paramètres de texture

sont comparés dans des zones proches du lieu d’implantation,

éloignées, et dans des zones contrôles et ce à 10, 35 et 60 jours

après implantation. Les résultats montrent que certains paramètres

discriminent les différentes zones, essentiellement en GFAP, ce qui

prouve que la sonde a un impact sur les tissus et montrent également

une évolution au cours du temps. Le lien avec la biologie reste à

établir. Une seconde analyse en cours de réalisation vise à évaluer la

distance de la sonde à laquelle cette dernière n’a plus d’impact sur

les tissus (figure 6).


Figure 4

Figure 2

Figure 3

Figure 1

Figure 5

Figure 6

IHM de TRIOP

Carte d’activation du bulbe olfactif du rat (IBAC)

IHM de TreCam

IHM de TreCam

Détection automatique des glomérules (IBAC)

Analyse de texture de coupes marquées en GFAP (PIXSIC)


2.3 Service commun de biologie S. Tech. Bilan d’activité IMNC 2008-2012

Au cours des trois dernières années, dans un souci de rationalisation

et de support pour les expérimentations biologiques de l’ensemble

des équipes du laboratoire, un service commun de biologie a été créé

sous l’impulsion et la responsabilité exclusive (gestion, maintenance,

utilisation) d’une ingénieure d’études recrutée à cet effet. Deux axes

ont été mis en place : d’abord l’acquisition de matériel spécifique, puis

le développement et l’utilisation en routine des techniques de biologie

spécifiques aux thématiques du laboratoire.

L’équipement, acquis pour un montant global de 140 k€,

comprend entre autres : un microtome cryostatique Leica (pour

des coupes histologiques ultra-fines), une station microscopique

Nikon à épifluorescence (platine de filtres motorisée, caméra CCD

et station informatique d’acquisition et d’analyse d’images), un

spectrophotomètre UV-Vis, une centrifugeuse. Avec ces dispositifs, le

matériel complet permettant l’obtention de Western blots, la purification

d’eau, et d’effectuer la chirurgie du petit animal (en passant par tout le

petit matériel de laboratoire et consommables) est installé dans une

pièce spécifique du laboratoire pour former le socle instrumental du

service commun de biologie. À cette salle d’expérimentation dédiée,

s’ajoute une pièce complète consacrée à la culture cellulaire en

conditions stériles (sas d’isolement, Poste de Sécurité Microbiologique

de type 2, incubateur à CO2), suite à l’arrivée (2012) d’un biologiste

cellulaire avec son matériel spécifique (cytométre de flux, lecteur de

microplaques...).

Concernant les techniques proposées et mises en œuvre, ont

fonctionné en routine: la dissection et le prélèvement d’organes frais

ou perfusés sur petit animal (souris ou rat), la perfusion intracardiaque

au formaldéhyde, les micro-coupes de tissus congelés au

Cryomicrotome, frais au Vibratome, le Micropunch (prélèvement

de microstructures d’intérêt dans un tissu biologique), le marquage

immuno-histochimique fluorescent, la coloration tissulaire, le Western

/ 52 • 53

blot (identification d’une protéine d’intérêt sur gel par marquage

immunologique), la culture cellulaire et la cytométrie en flux. En

maintenant d’étroites relations avec des laboratoires extérieurs (sur

le campus surtout avec le CNPS, UMR8195), le service commun

a également pu avoir accès à des techniques non disponibles au

laboratoire : la RT-PCR quantitative (quantification du taux d’expression

d’un gène d’intérêt), en collaboration avec le laboratoire de Biologie

Fonctionnelle et Adaptative (BFA) CNRS-Paris 7 EAC 4413, en est

un bon exemple.

Ce soutien technique commun, destiné notamment aux équipes

Imagerie Per-Opératoire (IPO), Imagerie Petit Animal (IPA) et

Métabolisme Imagerie Olfaction (MIO), a été impliqué dans plusieurs

projets. En particulier, quatre méthodologies utilisées dans ce service

sont citées dans les publications ou communications du laboratoire :

1) injections stéréotaxiques et colorations spécifiques de tumeur

implantée dans le striatum chez le rat (figure 1), permettant de

distinguer le tissu sain du tissu cancéreux ;

2) étude de l’inflammation du striatum consécutive à l’implantation

d’une sonde intracérébrale radiosensible, à l’aide de marquages

immunohistologiques (figure 2) ;

3) suivi des différences histologiques dans la neurogénèse du bulbe

olfactif entre souris saines et obèses (figure 3), et effet du blocage de

cette neurogénèse sur le comportement olfactif chez le rat ;

4) quantification électrophysiologique du transporteur du lactate dans

l’hippocampe après injection d’un lentivirus silenceur.

Sans la présence de ce service commun de biologie, les

équipes auraient été contraintes de gérer leur équipement propre

(parfois de manière redondante), de se former individuellement

aux méthodologies parfois complexes et/ou d’impliquer des

collaborateurs extérieurs multiples.

Coloration différentielle entre tissus sain et tumoral après

injection chez le rat

Marquages immunohistochimiques du tissu cérébral au voisinage de la zone d’implantation d’une sonde intracérébrale radiosensible.

Suivi de la neurogénèse du bulbe olfactif entre souris saine (g) et obèse (d) par immunomarquage de la métabolisation du BrdU.

Figure 1

Figure 2

Figure 3



2.4 Valorisation et logiciels « open » Bilan d’activité IMNC 2008-2012

De par ses thèmes de recherche, IMNC est un laboratoire en lien étroit

avec les entreprises. Les collaborations ou les transferts industriels sont

largements encouragés. De plus, comme de nombreux laboratoires

aujourd’hui, les chercheurs du laboratoire IMNC contribuent au

développement de logiciels « open source ».

A- Projets Recherche-Entreprise et transfert industrielIMNC ouvre ses activités à l’entreprise selon deux niveaux de

collaborations. D’une part, un volet de partenariats IMNC-industriels

noués pour le co-portage de projets scientifiques identifiés. Durant

la période 2008-2011, quatre projets collaboratifs de cette nature

ont été ou sont menés au laboratoire et impliquent respectivement

les entreprises Biospace (projet SIGHARS), Guerbet (projet IMOVA),

Dosisoft (projet MINIARA) et AG Medical (projet MOTI). La plupart

d’entre eux ont bénéficié d’une labellisation par le pôle Medicen

Ile-de-France. D’autre part, une activité de valorisation industrielle

proprement dite, qu’IMNC considère comme une retombée naturelle

de ses recherches. Ceci concerne soit le transfert de savoir-faire soit

une cession de licence de nos brevets. Pour la période 2008-2011,

le fait marquant aura été le transfert industriel du prototype TRECAM

(imageur per-opératoire pour le traitement chirurgical par radio-

guidage) dans le cadre d’une cession de licence à la Société LITEF

(filiale Northrop Gruman) co-portée en partenariat avec le laboratoire

IPHC de Strasbourg et impliquant également le LAL d’Orsay.

B- La plateforme de simulation GATEL’approche actuellement privilégiée pour modéliser des systèmes

d’imagerie TEMP et TEP est la mise en œuvre de simulations Monte

Carlo. En 2001, Irène Buvat, alors membre de l’U494 Inserm à Paris

a initié avec 4 autres laboratoires (Groupe Instrumentation de l’EPFL

à Lausanne - Christian Morel et Daniel Strul -, groupe de Physique

électromagnétique basse énergie de la collaboration Geant 4 - Giovanni

Santin -, groupe de physique corpusculaire du LPC Clermont - Vincent

Breton et Delphine Lazaro -, groupe de traitement d’images médicales

/ 54 • 55

de l’Université de Ghent - Steven Staelens), le développement du code

de modélisation Monte Carlo GATE pour la tomographie d’émission,

afin de dépasser les limites des codes existants. Ce code repose sur

l’outil de simulation GEANT4. Les 5 laboratoires initiateurs ont formé en

2002 la collaboration OpenGATE sous la conduite de Christian Morel,

puis ont progressivement été rejoints par d’autres laboratoires émanant

d’Europe, d’Amérique du Nord, de Corée du Sud, et d’Amérique du Sud

et diffusent le logiciel GATE dans le domaine public. Depuis 2004, Irène

Buvat assure la coordination scientifique de la collaboration internationale

OpenGATE, Sébastien Jan, ingénieur-chercheur au CEA-SHFJ associé à

l’équipe QIM, assure la coordination technique, et depuis 2012, Albertine

Dubois, IR2 Inserm puis IR2 CNRS assure la fonction d’ingénieur GATE.

Actuellement, GATE compte environ 1600 utilisateurs, et est devenu le

logiciel de référence mondiale en tomographie par émission. En 2009,

l’article de référence décrivant GATE a reçu le « Physics in Medicine and

Biology Citations Prize », récompensant l’article publié dans Physics in

Medicine and Biology le plus cité dans les 5 années précédentes (547

citations au 31/07/2013).

Depuis 2008, le logiciel GATE a fait l’objet d’évolutions majeures,

réalisées essentiellement dans le cadre de trois projets : le projet fGATE

(ANR COSINUS 2007-2009), le projet hGATE (ANR « Calcul Intensif et

Simulations » 2009-2012) et le projet européen FP7 ENVISION. Ces

améliorations ont essentiellement porté sur l’accélération du code, sa

généralisation à la simulation de l’imagerie par tomodensitométrie, de

l’imagerie optique, et d’expériences de radiothérapie et hadronthérapie

(GATE V6).

C- Logiciel OpenNDPIToolsChristophe Deroulers a écrit et publié des logiciels « open source »

permettant d’une part d’accéder de façon universelle aux images

de lames anatomopathologiques produites par les numériseurs

NanoZoomer du fabricant Hamamatsu bien que ces images soient

au format propriétaire NDPI, d’autre part de faciliter le traitement, sur

des ordinateurs de puissance moyenne, des très grosses images

rencontrées par exemple en pathologie (lames virtuelles). Un jeu de

greffons pour ImageJ facilitent l’utilisation de ces logiciels par tout un

chacun. Ils ont fait l’objet d’une publication et ont été téléchargés sur plus

de 1 000 postes différents après 12 mois d’existence. Ils ont également

fait émerger une collaboration avec l’hôpital Saint-Louis sur le traitement

des images de pathologie, et avec la plateforme FLI de Montpellier, qui a

souhaité intégrer l’un des logiciels d’IMNC dans le système logiciel qu’elle

est en train de développer.

Similation d’un examen TEP avec Gate.

TRECAM, le dispositif complet.


www.imnc.in2p3.fr/pagesperso/deroulers/software/ndpitools

Publications3

3.1 Équipe - Imagerie du Petit Animal

3.2 Équipe - Métabolisme, Imagerie et Olfaction

3.3 Équipe - Imagerie Per-Operatoire en Cancérologie

3.4 Équipe - Quantification en Imagerie Moléculaire

3.5 Équipe - Modélisation des Systèmes Biologiques

Les chercheurs du laboratoire ont produit 100 publications dans la période 2008-2012 mettant en évidence les nombreuses collaborations avec d’autres équipes.


Imagerie du Petit Animal1. Renaud R, Martin C, Gurden H, Pain F (2012). Multispectral reflectance imaging of brain activation in rodents: methodological study

of the differential path length estimations and first in vivo recordings in the rat olfactory bulb. J of Biomed Opt 17(1): 0160012.

2. Benoit M, Märk J, Weiss P, Benoit D, Clemens JC, Fougeron D, Janvier B, Jevaud M, Karkar S, Menouni M, Pain F, Pinot L, Morel C and Laniece P (2011) New concept of a submillimetric ixellated Silicon detector for intracerebral application. Nuclear Inst. and Methods in Physics Research, A 659: 499-503.

3. Godart J, Clemens JC, Delpierre P, Dinkespiler B, Gurden H, Lefebvre F, Mastrippolito R, Menouni M, Pain F, Pinot L, Morel C and Laniece P (2010) PIXSIC: second generation of the radiosensitive intracerebral probe SIC for kinetic measurements of radiotracers on awake and fully freely moving small animals. IEEE Trans. Nucl. Sci. 57 (3): 998-1007.

4. Pain F, Dhenain M, Gurden H, Routier AL, Lefebvre F, Mastrippolito R, Laniece P (2008) A method based on Monte Carlo simulations and voxelized anatomical atlases to evaluate and correct uncertainties on radiotracer accumulation quantitation in beta microprobe studies in the rat brain. Phys. Med. Biol. 53: 5385-5404.

5. Desbree A, Verdurand M, Godart J, Dubois A, Magnier L, Mastrippolito R, Pain F, L Pinot, Delzescaux T, Gurden H, Zimmer L, and Laniece P (2008) The potential of the radiosensitive beta-Microprobe to monitor in vivo the 18F-MPPF binding in the mouse hippocampus. J. Nucl. Med. 49: 1155-1161.

Métabolisme, Imagerie et Olfaction6. Martin C, Houitte D, Guillermier M, Petit F, Bonvento G, Gurden H. (2012) Alteration of sensory-evoked metabolic and oscillatory

activities in the olfactory bulb of GLAST-deficient mice. Front Neural Circuits. 6:1. Free on line.

7. Viggiano A., Marinesco S., Pain F., Meiller A., Gurden H. (2012) Reconstruction of field excitatory post-synaptic potentials in the dentate gyrus from amperometric biosensor signals. J Neurosci Methods. 206(1):1-6.

8. Gobbo O., Petit F., Gurden H.*, Dhenain M.* (2012) In Vivo Detection of Excitotoxicity by Manganese-Enhanced MRI: Comparison with Physiological Stimulation. *co-authors. Magn Reson Med. 68(1):234-40. Epub 2011.

9. Renaud R, Bendahmane M, Chery R, Martin C, Gurden H., Pain F (2012) Multispectral reflectance imaging of brain activation in rodents : methodological study of the differential path length estimations and first in vivo recordings in the rat olfactory bulb. J Biomed Opt. 17(1):016012.

10. Renaud R, Martin C, Gurden H, Pain F (2012). Multispectral reflectance imaging of brain activation in rodents: methodological study of the differential path length estimations and first in vivo recordings in the rat olfactory bulb. J of Biomed Opt 17(1): 0160012.

11. Chery R., L’Heureux B., Bendahmane B., Renaud R., Martin C., Pain F., Gurden H. (2011) Imaging Odor-Evoked Activities in the Mouse Olfactory Bulb using Optical Reflectance and Autofluorescence Signals. Journal of Visualized Experiments (JOVE). (56):e3336. doi : 10.3791/3336. Free on line.

12. Pain F, L’Heureux B, Gurden H. (2011) Visualizing odor representation in the brain: a review of imaging techniques for the mapping of sensory activity in the olfactory glomeruli. Cellular and Molecular Life Science (CMLS) 68(16):2689-709.

13. Gourévitch B, Kay LM, Martin C. (2010) Directional coupling from the olfactory bulb to the hippocampus during a go/no-go odor discrimination task. J Neurophysiol. 103(5):2633-41.

14. Kay LM, Beshel J, Brea J, Martin C, Rojas-Libano D, Kopell N. (2009) Olfactory oscillations: the what, how and what for. Trends Neurosci. 32:207-214.

15. L’Heureux B, Gurden H, Pain F. (2009) Autofluorescence imaging of NADH and flavoproteins in the rat brain: insights from Monte Carlo simulations. Opt Express. 17(12):9477-90.

Imagerie Per-Operatoire en Cancérologie16. Hudin N, Pinot L, Dinu N, Charon Y, Puill V, Janvier B, Chaumat V, Duval MA, Abi Haidar D, Siebert R, Ménard L (2012) Characterization

and Optimization of Silicon Photomultipliers for the Development of Intraoperative Beta Probes, Nuclear Inst. and Methods in Physics Research, A 695: 242-246.

17. Leh B, Siebert R, Hamzeh H, Ménard L, Duval MA, Charon Y, Abi Haidar D (2012) Optical phantoms with variable properties and geometries for diffuse and fluorescence optical spectroscopy. J. Biomed. Opt. 17(10):108001.

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Quantification en Imagerie Moléculaire26. Buvat I, Necib H, Garcia C, Wagner A, Vanderlinden B, Emonts P, Hendlisz A, Flamen P. (2012) Lesion-based detection of early

chemosensitivity using serial static FDG PET-CT in metastatic colorectal cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 39: 1628-1634.

27. Erlandsson K, Buvat I, Pretoruis PH, Thomas BA, Hutton BF. (2012) A review of partial volume correction techniques for emission tomography and their applications in neurology, cardiology and oncology. Phys Med Biol 57 : R119-R159.

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/Publications /

58 • 59


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88. Ramani A, B. Grammaticos, R. Willox, J. Satsuma (2009) On two (not so) new integrable partial difference equations, J. Phys. A 42, FT 282002.

89. Willox R, Y. Nakata, J. Satsuma, A. Ramani, B. Grammaticos (2010) Solving the ultradiscrete KdV equation, J. Phys A FT 43, 482003

90. Badoual M., Derbez P., Aubert M., Grammaticos B (2009) Simulating the migration and growth of Bacillus subtillis, Physica A, 388, 549-559.

91. Carstea AS, A. Ramani, B. Grammaticos (2009) Deautonomising integrable non-QRT mappings, J. Phys. A 42, 485207

92. Deroulers C, Aubert M, Badoual M, Grammaticos B, (2009) Modeling tumor cell migration: From microscopic to macroscopic models, Phys Rev E, 79, 031917.

93. Grammaticos B (2009) Scoring the athletic performance for age groups, New Stud. Athl. 24, 63. Ramani A, B. Grammaticos, A.S. Carstea (2009) On the non-autonomous form of the Q4 mapping and its relation to elliptic Painlevé equations, J. Phys. A 42, FT 322003.

94. Willox R., Ramani A., Grammaticos B., A discrete-time model for cryptic oscillations in predator-prey systems, (2009) Physica D 22, 2238.

95. Aubert M, Badoual M, Grammaticos B. (2008) A Model for Short- and Long- range Interactions of Migrating Tumour Cell, Acta Biotheor., 56, 297-314.

96. Aubert M, Badoual M, Christov C, Grammaticos B. (2008) A model for glioma cell migration on collagen and astrocytes, J R Soc Interface, 5:75-83.

97. Grammaticos B, A. Ramani H. Nagoya (2008) Painlevé equations: from continuous to discrete and back, Reg. Chao. Dyn. 13, 417.

98. Ramani A, B. Grammaticos, R. Willox (2008) Bilinearisation and solutions of the KdV6 equation, Anal. and Appl. 6, 401.

99. Ramani A, B. Grammaticos, J. Satsuma, R. Willox (2008) Discretisation induced delays and their role in the dynamics, J. Phys. A 41, 205204.

100. Ramani A, B. Grammaticos, R. Willox, (2008) J. Nonlin. Math. Phys. 15, 353.Contiguity relations for discrete and ultradiscrete Painlevé equations.

/Publications /

Animation

communication et enseignement

4

4.1 Colloque inaugural

4.2 Biennales

4.3 Opération lycée

4.4 École d’été

4.5 Enseignement

4.6 Séminaires

« Notre laboratoire est un centre de recherche mais également un acteur de la diffusion des savoirs... »


4.1 Colloque inaugural

Cinq ans après sa création, le laboratoire interdisciplinaire IMNC (UMR8165) a organisé

son premier colloque, consacré au thème des interfaces. Tout d’abord, celles de la

Physique avec la Biologie et la Médecine à travers quatre exposés interdisciplinaires

qui ont situé certains enjeux scientifiques et thérapeutiques de la modélisation et de

l’imagerie in vivo pour les neurosciences et la cancérologie. L’interface a aussi été

déclinée à travers le lien entre la recherche et ses missions sociétales. Deux interventions

ouvrant sur une table ronde a conduit les participants à s’interroger sur des sujets tels

que l’évolution de l’enseignement supérieur et en particulier celle de l’Université face

au défi de la « démocratisation » d’une part, l’exception française du cloisonnement

recherche publique/entreprises d’autre part. Enfin, ce colloque a aussi été l’occasion

pour le laboratoire IMNC de témoigner sa reconnaissance à Luc Valentin en l’invitant à

parler d’une ambition scientifique qui a guidé son parcours aux interfaces, jalonné par

l’émergence de projets interdisciplinaires dont le plus récent, le LIED.

Programme du colloque- Introduction Yves CHARON, Directeur du Laboratoire IMNC- Tutelles d’IMNC Guy COUARRAZE, Président de l’Université Paris-Sud 11- LES PHOTONS EXPLORATEURS DE L’ACTIVITÉ NEURONALE. Laurent BOURDIEU – Neurobiologie Moléculaire et Cellulaire UMR 8544 (Paris)- IMAGERIE PRÉ-CLINIQUE : UNE SUCCESSION DE RUPTURES. David BRASSE – Institut Pluridisciplinaire Hubert Curien (Strasbourg)- IMAGERIE RADIO-ISOTOPIQUE ET MULTI-MODALE EN CANCÉROLOGIE. Jean-Philippe VUILLEZ – CHU Grenoble, Président Société Française de Médecine

Nucléaire- QUE PEUT LA PHYSIQUE POUR LA BIOLOGIE ? Jacques PROST, Directeur ESPCI/ParisTech- Tutelles d’IMNC Vincent BERGER, Président de l’Université Paris Diderot, Paris 7- OÙ EN EST-ON DE LA RESPONSABILITÉ ÉCONOMIQUE DE NOTRE SYSTÈME DE RECHERCHE ? Pierre TAMBOURIN, Directeur Général du Genopole®

- MASSIFICATION OU DÉMOCRATISATION DE L’ENSEIGNEMENT SUPÉRIEUR ? UN DÉBAT MAL POSÉ. François VATIN, Professeur de sociologie Université Paris Ouest Nanterre La Défense- UN PARCOURS AUX INTERFACES: ÉVOLUTION DU CONTEXTE EN UN DEMI-SIÈCLE, DE L’IPN AU LIED. Luc VALENTIN- Tutelles d’IMNC et conclusion Jacques MARTINO, Directeur de l’IN2P3/CNRS- Clôture Yves CHARON, Directeur du Laboratoire IMNC / 64 • 65

/Animation /


4.2 Biennales

Comme pour toute unité de recherche, la biennale, ou mise au vert est un temps

fort de la vie du laboratoire, car elle donne le temps à la réflexion, à la mise en

perspectives, et aux échanges ouverts entre personnels, difficiles à mettre en œuvre

dans le quotidien du laboratoire, mais pour autant essentiels à la vie de l’unité et son

épanouissement. Organisée tous les deux à trois ans hors des murs d’IMNC, cette

mise au vert alterne dans son contenu perspectives scientifiques et organisation du

laboratoire. Dans ce contexte, celle réalisée à Étretat en mai 2011 a été orientée sur

l’organisation et la vie du laboratoire tant dans son schéma scientifique que dans son

fonctionnement.

Elle intervenait en particulier à un moment où le laboratoire venait de doubler ses

effectifs et de s’implanter sur un même site, et devait se repositionner face aux

bouleversements liés à la politique de la recherche tendant à cloisonner le paysage

local et national de la recherche (plan campus, LRU…). Le programme, préparé par

le comité de pilotage du laboratoire, incluait deux journées :

- une première journée consacrée à la science à travers une première partie

informative des résultats et projets de chaque équipe depuis 2010. L’accent était

mis en particulier sur l’émergence ou le renforcement de collaborations inter-équipes

nécessaires à la cohésion de l’unité,

- une deuxième journée scindée en deux parties, l’une concentrée sur l’amélioration

du fonctionnement de l’unité (fonctionnement des services techniques et évolution de

notre administration, processus des prises de décision, formation, communication,

valorisation), l’autre, beaucoup plus prospective et informelle, centrée sur un tour

d’horizon et la préparation des prochaines échéances du laboratoire (élaboration

du projet en vue de l’AERES 2013, réorganisation scientifique des équipes, plan

Campus et LabEx, changement de directeur…).

Au total, ces deux journées ont été très denses en discussion tant dans les sessions

formalisées que dans les phases de travail faisant participer tous les personnels

autour de petits groupes. Ces discussions se sont prolongées durant de longues

pauses volontairement inscrites au programme permettant de profiter des chemins

longeant les célèbres falaises tout en favorisant les échanges entre personnels dans

un contexte plus détendu. Au total, cette mise au vert a été une pleine réussite tant

par les réflexions qu’elles ont apportées à l’évolution du laboratoire que de l’ambiance

qui a favorisé le resserrement des liens entre les personnels.

/ 66 • 67

/Animation /

Scéance de travail à Etretat.


4.3 Opération lycéeDans le prolongement de son soutien à la formation, IMNC s’est naturellement intéressé au rapprochement lycée-université en portant une opération complémentaire de celles déja menées au niveau des établissements (journées portes ouvertes...). Fondée sur un partenariat impliquant trois lycées essoniens et une collaboration étroite avec les enseignants, cette initiative a privilégié l’organisation d’actions ciblées, concrètes du point de vue de l’implication des lycéens, inscrites dans la durée et portées par des tandems chercheurs/enseignants. Elle visait les trois objectifs suivants :- dans un contexte très évolutif, permettre aux enseignants du Lycée et de l’Université de

s’informer et d’échanger sur les évolutions de leurs activités professionnelles respectives,- identifier et organiser des modes de collaborations autour d’objectifs pédagogiques

clairement définis,- développer le goût des lycéen(ne)s pour la Science grâce à une approche interdisciplinaire

et favoriser son apprentissage via une démarche orientée « recherche ».

Trois types de partenariats ont été mis en place et ont permis à une soixantaine de lycéens d’interagir étroitement avec le laboratoire durant un semestre, soit au choix :- parrainage d’une classe (1re) : TPE, visite labo, séminaires...- projets expérimentaux 2de : thèmes au choix : imagerie ultrasonore, simulation pour l’imagerie

médicale, modélisation du Vivant…- stages en laboratoire (1re et Tle) : mini-stages de biologie.De l’avis général, cette opération a été un vrai succès. Elle a vocation à se pérenniser à un échelon inter-laboratoire pour en augmenter la visibilité et l’impact en termes de flux de lycéens et de sensibilisation de la communauté aux enjeux.

/ 68 • 69

/Animation /

Promotion Ettore Majorana.

4.4 Rencontres de physiqueLes Rencontres de physique sont une forme d’enseignement fréquente dans de nombreux centres de recherche ou d’universités à travers le monde, tels le CERN à Genève, Fermi-Lab à Chicago, Stanford à San Francisco. Les étudiants qui y participent bénéficient d’un enseignement de qualité, qui complète leur formation universitaire par une approche plus orientée vers le monde de la recherche. En partenariat avec les laboratoires du Labex P2IO à Paris Sud et le laboratoire APC de Paris Diderot, IMNC organise depuis 2010 une école d’été qui a lieu la deuxième quinzaine de juillet et qui est destinée aux étudiants issus de L3 de Physique ou de niveau équivalent. Cette école accueille chaque année 25 à 30 étudiants provenant de toute la France.

Les matins sont réservés aux cours et discussions avec les orateurs. Les après-midi ont lieu des visites de laboratoires, des débats sur des thèmes scientifiques liés aux Rencontres (boson de Higgs, Univers...), des discussions avec les membres du comité scientifique et aussi des tables rondes. IMNC, avec la collaboration du Service Hospitalier Frédéric Joliot et du Centre de Protonthérapie, intervient comme laboratoire établissant le lien entre la physique de « l’infiniment petit à l’infiniment grand » et les sciences du vivant.

Site des rencontres : https://indico.in2p3.fr/conferenceDisplay.py?confId=7293


4.5 EnseignementEn raison de ses effectifs majoritairement universitaires mais aussi grâce au volontarisme de l’ensemble

de ses membres, IMNC consacre une part importante de ses activités à l’enseignement. C’est ainsi

que près de 80 % de ses personnels se sont impliqués dans des activités liées directement à

la formation durant les cinq dernières années. Tout d’abord, cet élan a concerné l’enseignement

académique dont nous proposons un bref aperçu qualitatif.

L’essentiel de celui-ci est réalisé dans les filières de physique des Universités Paris Diderot, Pairs Sud

et Evry, établissements dont relèvent les enseignants-chercheurs IMNC.

Signalons que 90 % d’entre eux enseignent 10 à 20 % de leur service dans des filières de biologie,

dans des cursus d’interface physique-biologie ou d’interface physique-médecine.

S’agissant des chercheurs, ceux-ci s’impliquent essentiellement dans des enseignements spécialisés

liés à leur domaine de recherche, le plus souvent au niveau Master, et dans une mesure qui est très

variable et à la discrétion de chacun. Il en va de même pour les personnels des services techniques

et administratifs du laboratoire qui s’impliquent dans des formations touchant directement leur cœur

de métier et à caractère professionnalisant. Enfin, cet intérêt pour la formation est partagé par les

doctorants (et dans une moindre mesure post-doctorants) du laboratoire puisque 70 % d’entre-eux

ont choisi d’enseigner, essentiellement dans le cadre d’un contrat doctoral de monitorat.

En parallèle de l’enseignement académique, certains membres du laboratoire ont exercé des

responsabilités ou mené des actions pédagogiques marquantes telles que :

Responsabilités pédagogiques :

- Direction Ecole Doctorale fédérale « Constituants élémentaires < > systèmes complexes » ED381 (UPD, UPS, UPMC, ESPCI, INSTN)

- Responsabilité du M2 Physique et Systèmes Biologiques PSB (UPS, U PD)

- Responsabilité des parcours L3 Physique et Sciences-Physiques à Evry

- Rencontres d’été « de l’infiniment grand à l’infiniment petit »

- Responsabilité du programme formation Labex P2IO

Création de nouveaux cursus (ne sont cités ici que ceux particulièrement originaux) :

- Création du module « projet de physique numérique » M2 PSB

- Création « projet expérimental à l’interface physique-biologie » M2 PSB

- Collaboration d’enseignement avec le Liban

Au-delà de leur importance opérationnelle, l’ensemble de ces actions de formation contribue

également au rayonnement du laboratoire. Nul doute qu’à travers le recrutement récent de dix

nouveaux jeunes collaborateurs, tous motivés par l’enseignement, cette politique sera appelée à se

renforcer et se diversifier dans les prochaines années.

/ 70 • 71

/Animation /

4.6 SéminairesLe laboratoire organise des séminaires bi-mensuels. Environ la moitié des séminaires sont présentés par

des invités de laboratoires nationaux et internationaux, l’autre moitié est présentée par des chercheurs

du laboratoire ou par des étudiants en deuxième année de thèse au laboratoire. Séminaires « invités »

de juillet 2010 à décembre 2012.

Laura Marcu / Department of Biomedical Engineering-University of California at Davis, CA 96516. Fluorescence lifetime

techniques: applications to tumor surgical resection in patients

Alberto D’Onofrio / Department of Experimental Oncology-European Institute of Oncology- Milano-Italy. Simple modelling of

therapies in solid vascularised tumors.

Karim Benchenane / Laboratoire de Neurobiologie des Processus Adaptatifs-UMR 7102-Paris. Coherent oscillations and

learning-related reorganization of spike timing.

Dominique Yvon / CEA/DSM/IRFM-Saclay. CaLIPSO – Vers un imageur TEP haute résolution pour la neurologie.

Micaela GALANTE / Pharmacologie de la Synapse-IBBMC-Orsay. Purinergic signalling in the cerebellum: Bergmann glial cells

express functional ionotropic P2X7 receptors.

Emmanuel Brouillet / MIRCEN-URA CEA-CNRS 2210-Fontenay aux Roses. Caractérisation d’un modèle de rongeur de la

maladie de Parkinson et évaluation d’une thérapie par transfert de gène par imagerie TEP

Mickael Tanter / Institut Langevin- ESPCI-ParisTech-CNRS-Inserm-Paris. Nouvelles applications de l’imagerie échographique

ultrarapide.

Jean Marc Allain / École Polytechnique-Laboratoire de Mécanique des Solides-Palaiseau. Mécano-perception chez le peuplier.

Nicolas Meunier / Laboratoire NoeMI-INRA/Biotechnologies-Jouy-en-Josas. Les applications des enregistrements en potentiel

de champs de la muqueuse olfactive : l’electroolfactogramme.

Arnaud Dubois / Institut d’Optique Graduate School-Campus Polytechnique-Palaiseau. Tomographie par cohérence optique.

Franklin Tellier / Laboratoire d’Imagerie et de Neurosciences Cognitives-UMR 7237-Stasbourg. Détection du ganglion sentinelle

par méthode optique: comparaison de sondes à 2 et 4 longueurs d’ondes.

Geneviève Bourg-Heckly / ANBioPhy-CNRS FRE 3207-Paris.Microspectro-imagerie confocale fibrée endoscopique, linéaire

et non linéaire, appliquée à l’exploration bronchique et alvéolaire.

Nadine Peyriéras / CNRS-NED-Institut de Neurobiologie Alfred Fessard. Gif/Yvette. Multiscale Dynamics in Animal

Morphogenesis.

Alan Perkins & John Lees / University of Notthingham & University of Leicester-England. High resolution SFOV gamma camera

systems for medical imaging.

Frédéric Louradour / XLIM-UMR CNRS 6172-Limoges. Résultats récents concernant l’imagerie par fibre optique.

Marie Jacquet / Laboratoire de l’Accélérateur Linéaire-Orsay. Sources X Compton compactes intenses : état de l’art et potentiel

d’application.

Carine Douarche / Laboratoire de Physique du Solide-Orsay. Comportement collectif de bactéries dans des milieux hétérogènes.

Alexander Fleischmann / Center for Interdisciplinary Research in Biology-Collège de France, Paris. Genetic analysis of

olfactory processing and function.

Alexandra Winkeler / Institut d’imagerie biomédicale-SHFJ/CEA-Orsay. CLTSPO PET-radioligands to image neuroinflammation

and their use in oncology.

Asunción Carmona / Centre d’Études Nucléaires-Bordeaux Gradignan. Spéciation et imagerie des métaux à l’échelle

subcellulaire par microsondes de rayonnement X.

Fonctionnement 5

5.1 Services techniques5.2 Administration

« Les services techniques et administratifs in situ, sont des acteurs clé de la recherche et l’IMNC bénéficie également du soutient de ses tutelles en la matière. »

Services techniques Les thématiques de recherche à IMNC sont pluridisciplinaires et les services techniques sur lesquels elles s’appuient doivent en être le miroir. Ainsi, trois grands corps de métier sont représentés dans trois services, la biologie, l’informatique et l’instrumentation, regroupant six ingénieurs qui travaillent en étroite collaboration avec les scientifiques.

• Le service commun de biologie centralise différentes techniques

mises en place récemment au laboratoire afin de mutualiser les besoins

incontournables en biologie cellulaire et moléculaire des différentes

équipes. Un local comprenant tout le matériel et les consommables

nécessaires a été spécialement adapté aux expérimentations

biologiques.

La dissection et le prélèvement d’organes peuvent ainsi y être réalisés

sur petit animal, suivi de micro-coupes tissulaires réalisées à l’aide du

cryomicrotome du service. La coloration spécifique, ou le marquage

immuno-histologique (basé sur l’utilisation d’anticorps ciblant

spécifiquement un antigène exprimé par les cellules) permettent de

caractériser précisément les échantillons biologiques prélevés ou les

cellules en culture (primaires ou lignées) maintenues dans une salle

dédiée à l’aide de l’équipement adéquat. La station d’imagerie de

microscopie à épifluorescence permet ensuite d’acquérir et de traiter

les images des tissus ou cellules étudiées.

Au niveau moléculaire, la technique d’analyse des protéines sur gel

à l’aide d’anticorps spécifiques (Western blot) peut également y être

utilisée. Le service commun de biologie entretient par ailleurs des

relations étroites avec d’autres laboratoires du campus d’Orsay ou

des plateformes parisiennes (RT-PCR à Paris 7, par exemple), afin de

pouvoir exploiter des techniques indisponibles au laboratoire.

/Fonctionnement / Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012

/ 74 • 75

• Le service informatique est réparti en deux pôles : exploitation

et calcul scientifique.

Le pôle exploitation assure le fonctionnement de l’infrastructure

informatique, sa maintenance et son évolution, la sécurité et la

surveillance des réseaux (en collaboration avec l’IN2P3, le CRI de

Paris XI et la DR4) et l’assistance aux utilisateurs. Le parc informatique

du laboratoire est actuellement composé d’environ 110 ordinateurs

de bureau en réseau (80 PC sous Windows, 10 sous linux et 20 sous

MacOS), de deux serveurs redondants avec bascule (AD pour

comptes utilisateurs répartis, DHCP, impression, ...), d’un serveur

de secrétariat (comptabilité, XLAB), d’un serveur de backup (SUN

X4500, 2 * 17 To en RAID5), un de stockage (14 disques en RAID5,

3,3To) et de deux clusters de calcul (34 machines DELL PowerEdge

1950 et 12 machines quadcore).

L’activité du pôle calcul scientifique est double : d’une part concevoir

et développer les logiciels d’acquisition, de visualisation et de

traitement spécifiques aux instruments mis au point au laboratoire et

aux bancs d’expérimentations biologiques sur petit animal visant à

acquérir des données en imagerie optique et/ou isotopique ; d’autre

part effectuer des développements algorithmiques de traitement et

d’exploitation des images produites au laboratoire afin de mettre en

évidence les informations pertinentes dans un but de quantification et/

ou d’automatisation des traitements. Tous les développements sont

effectués en C++ avec les bibliothèques de classe Qt pour l’interface

graphique et ITK pour le traitement des images.

• Le service instrumentation offre ses savoir-faire dans

les domaines de l’électronique, de l’électrotechnique, de la

mécanique et de l’optique. Ces dernières années, les imageurs

se doivent d’être compacts, portables et multivoies. Le service est

compétent dans la mise en œuvre des photo multiplicateurs et a

évolué vers les technologies silicium comme le SiPM qui propose

des caractéristiques similaires aux anciens photo-détecteurs mais

sont bien plus compacts. L’électronique associée à ces détecteurs

multivoies se doit d’être intégrée, ce qui nécessite l’utilisation d’ASICs

analogiques/numériques ainsi que des FPGA dont la programmation

(VHDL) permet d’embarquer des processus d’acquisition performants

ainsi que des algorithmes de traitement des données.

Lors de la conception d’un imageur, les contraintes liées à l’utilisation

finale sont prises en compte tout au long du processus. Les appareils

destinés aux applications biomédicales doivent être ergonomiques et

légers, ce qui oblige à concevoir des mécaniques adaptées, et leur

utilisation au sein d’un hôpital nous contraint à respecter les normes

de sécurité des dispositifs électro-médicaux.

Dans ce cadre, l’appareil est vérifié par un organisme certificateur

comme le Laboratoire National d’Essais et nous le suivons au cours

de ces tests.

Dans le cas où nos imageurs intéressent l’industrie, nous en assurons

le transfert. Le service dispose également d’un atelier de mécanique

permettant la réalisation de prototypes ou des modifications de pièces

existantes.


Services administratifs

/ 76 • 77

• Le service financierLe budget annuel du laboratoire IMNC s’est maintenu entre 2008 et

2010 et connait une baisse depuis 2011 compte tenu des diminutions

des dotations budgétaires récurrentes (600 000 euros par an). Les

ressources financières du laboratoire se sont diversifiées en liaison avec

les financements multiguichets de la recherche : 7e PCRD, ANR, Plan

cancer, région Ile-de-France et pôle de compétitivité Medicen, Labex

P2IO. Le montant de ces financements se maintient et représente

50 % des crédits du laboratoire. Le service financier assure l’exécution

du budget du laboratoire, en recettes et en dépenses. Les outils de

gestion sont Geslab pour les crédits CNRS et SIFAC pour les crédits

gérés par les universités. Le service a en charge la saisie annuelle

des demandes de moyens dans Labintel puis Dialog depuis 2010.

Annuellement, le service financier traite environ 1 500 commandes

dont 200 missions. Il assure la vérification et la liquidation de

1 800 factures. Le service gère une dizaine de contrats de recherche

par an et doit veiller au respect des règles de la commande publique.

• Le service du personnelLe service assure le suivi administratif des agents permanents

(chercheurs, enseignants-chercheurs, ITA, IATOS) et non permanents

(postdoctorants, chercheurs étrangers, doctorants et CDD ITA),ainsi

qu’une dizaine de stagiaires par an.

Le service a en charge la mise à jour des personnels dans la

base nationale CNRS (Labintel/Sirhus/ISIS), l’accueil des agents

nouvellement recrutés, le recrutement des CDD, la gestion des

stagiaires ou encore la campagne annuelle de promotion des ITA.

Le service informe les agents sur leurs droits, leurs devoirs et sur les

évolutions de la réglementation en matière de GRH.

Évolution des ressources financières du laboratoire en euros HT.

L’équipe administrative du laboratoire, trois personnes, réparties en deux services (financier et ressources

humaines) a pour mission d’apporter aide et support aux équipes scientifiques et techniques du laboratoire.

Cela nécessite une mise à niveau régulière des connaissances, des nouveaux outils et des nouvelles

procédures de gestion de la recherche, ainsi qu’une étroite collaboration avec les services centraux des

trois organismes de tutelles du laboratoire, l’IN2P3 et l’INSB du CNRS, l’université Paris Sud et l’université

Paris Diderot auxquels s’ajoute la délégation régionale du CNRS en Ile-de-France Sud.


/ 78 • 79

Évolution tous fonds confondus des ETPT et de la masse salariale en K euros.

Le service a développé une base de données locale sous FileMaker pour assurer le suivi

de l’ensemble des agents du laboratoire ainsi que la gestion des congés et absences.

Il effectue également un archivage des documents reçus ou émis par le laboratoire

relevant des dossiers du personnel.

Chaque année, le service propose une journée d’accueil permettant d’informer les

nouveaux arrivants sur le fonctionnement du laboratoire: présentation des équipes,

diffusion du règlement intérieur, exposé des règles d’hygiène et de sécurité sont au

programme.

Le service assure par ailleurs la logistique concernant les livraisons, la gestion des petites

fournitures ainsi que le tri et la distribution du courrier pour l’ensemble du laboratoire.

Organigramme

/ 80 • 81

/Organigramme / Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012

Direction

Services Communs

Plate-forme et collaboration

Équipes de Recherche

Directeur / Yves CHARONDirecteur Adj. / Philippe LANIÈCEResponsable Adm. / Nathalie ARLAUDDirecteur Technique / Laurent PINOT

Valorisation /R. SIEBERT

SST /I. BUVAL • P. LANIÈCE

Formation /N. ARLAUD

Communication /N. ARLAUD

ACMO /F. LEFEBVRE

SPR /F. PAIN

VPC /H. GURDEN

Service Administratif /

N. ARLAUD - IE (Resp.)

Gestion financière et contrats /

A. MARTIN - T

L. GORGIBUS - T (non permanent)

Ressources humaines et Secrétariat /

C. ROBIN MARTELLE - AJT

Instrumentation /

L. PINOT - IR (Resp.)

B. JANVIER - AI

Calcul Scientifique et Informatique /

A. LIÈGE - IE D. BENOÎT - IE (non permanent)

Biologie /

H. GURDEN - CR

A. GENOUX - IE (non permanent)

Imagerie Per-Opératoire en Cancérologie /

Y. CHARON - PR (Resp.)

M-A. DUVAL - MC

L. MÉNARD - MC

D. ABI HAIDAR - MC

O. SEKSEK - CR

R. SIEBERT - CR

NoN permaNeNts

V. VANDENBUSSCHE - Doctorant

N. HUDIN - Doctorant

Quantification en Imagerie Moléculaire /

I. BUVAT - DR (Resp.)

Y. PREZADO - CR

S. JAN - Ingé CEA

C. COMTAT - Ingé CEA

NoN permaNeNts

J-A. MAISONOBE - Doctorant

C. ROBERT - Post-doc

P. HUET - Post-doc

M. MESRADI - Post-doc

J. BONTE - IE

Administration Services TechniquesImagerie en Cancérologie

Imagerie en Neurobiologie

Modélisation en Neuro. & Cancéro.

GATE

I. BUVAT - DR

A. DUBOIS - IR

D. BENOÎT - IE

Systèmes Dynamiques

B. GRAMMATICOS - DR

A. RAMANI - CR

Modélisation desSystèmes Biologiques

B. GRAMMATICOS - DR (Resp.)

M. BADOUAL - MC

C. DEROULERS - MC

NoN permaNeNts

G. ASCOLANI - Post-doc

C. GERIN - Doctorante

Imagerie du petit animal /

P. LANIÈCE - DR (Resp.)

R. MASTRIPPOLITO - MC

F. PAIN - MC

NoN permaNeNts

R. RENAUD - Doctorant

J. MÄRK - Post-doc

L. BALASSE - Post-doc

Métabolisme Imagerie et Olfaction /

H. GURDEN - CR (Resp.)

C. MARTIN - CR

F. PAIN - MC

NoN permaNeNts

A. VIGGIANO - CDD

R. CHERY - Doctorant

Avenir

6

Cap sur P2IO vallée

« Pour son troisième cycle quinquennal, IMNC a choisi de concentrer ses thématiques de recherche vers l’interface Physique Cancérologie »

Cap sur P2I0 vallée

Après deux cycles quinquennaux consacrés au développement

et à la stabilisation de son interface, IMNC s’apprête à connaître

une nouvelle évolution de son histoire. Le contexte : une volonté de

renforcer son savoir-faire initial en physique amont tout en préservant

ses acquis interdisciplinaires et un élan auquel le laboratoire s’est

joint : la construction d’un projet d’envergure tourné vers la physique

des deux infinis auquel IMNC souhaite adjoindre une composante

de physique santé. Inscrit au cœur du labex P2IO qui associe sept

autres laboratoires, l’enjeu est à la fois de renforcer en amont la

compétitivité des projets interdisciplinaires de l’UMR et de valoriser

en aval tout le potentiel scientifique et technique de P2IO pour la

Santé. C’est dans le même élan et dans le cadre de la refondation du

Plan Campus Paris Saclay qu’IMNC a également choisi, en accord

avec l’ensemble de ses tutelles, de s’implanter à horizon 2015 au

cœur du projet P2IO Vallée qui permettra au laboratoire de s’intégrer

à proximité des laboratoires de la physique dite ‘lourde’ (LAL, IPNO,

CSNSM) , des pôles techniques de premier rang associés au projet

(captinnov, virtual data…), du futur pôle de physique théorique qui

sera porté par le LPT d’Orsay, mais également de l’Institut Curie et

du centre de protonthérapie, partenaires de choix pour développer

les activités de radiothérapie et de radiobiologie que le laboratoire

ambitionne dans son prochain quinquennat.

Rendez-vous est donc donné dans la vallée pour construire un pôle

de physique santé dont le périmètre scientifique sera davantage

orienté vers l’interface physique-cancérologie. Sur la base de ses

principes fondateurs d’interdisciplinarité et d’un bilan comptant déjà de

nombreux projets dédiés à la lutte contre le cancer, IMNC conjuguera

effectivement et étendra ses savoir-faire pour aborder la cancérologie

en amont sous l’angle de l’étude de processus biologiques spécifiques

et en aval à travers le développement d’instruments et méthodes

visant à améliorer le diagnostic et le traitement des cancers solides.

Ce maillage de compétences de physique et de finalités biologie

santé est résumé ci-contre.

/Avenir / Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012

/ 84 • 85

Recentrés sur la cancérologie, les objectifs scientifiques d’IMNC

seront doubles. En interne, l’enjeu sera à la fois de renforcer et

étendre ses positions en imagerie préclinique et clinique sur la base

de notre politique de niches scientifiques et du réseau instrumentation

P2IO, mais également de développer l’approche de modélisation de

la croissance tumorale à travers le renforcement de la composante

méthodologie du laboratoire. Enfin, le périmètre scientifique d’IMNC

sera élargi grâce à son nouvel axe de radiothérapie, qui comme nous

l’avons déjà vu, sera étroitement couplé au Centre de Protonthérapie

et à l’Institut Curie d’Orsay qui jouxtent la future implantation du

laboratoire. Le réseau hospitalier associé à ces travaux restera celui

de l’APHP, en particulier avec les CHU Paris Diderot.

Ainsi, on retrouvera parmi les thèmes principaux du laboratoire :

• L’imagerie clinique et préclinique isotopique : ce thème s’inscrira dans

la continuité des développements réalisés en imagerie radioisotopique

par les équipes IPO et IPA.

Il s’agira de proposer de nouvelles approches instrumentales et

méthodologiques pour l’imagerie radioisotopique biomédicale, dont

les finalités s’étendront des études précliniques in vivo sur modèles

animaux jusqu’à l’assistance à la thérapie et au diagnostic en

Cancérologie. Il privilégiera 3 axes :

- l’imagerie per-opératoire chirurgicale et imagerie ambulatoire pour

le suivi thérapeutique des protocoles de traitement en cancérologie

(imagerie clinique),

- l’imagerie comportementale en neurosciences (imagerie préclinique),

- les nouvelles approches instrumentales pour la radio-imagerie bio-

médicale.

Le « fil conducteur » instrumental du thème sera le développement

de systèmes d’imagerie miniaturisée/ambulatoire originaux, dont

les applications cliniques et précliniques sont aujourd’hui en forte

demande. Ce thème sera principalement porté par l’équipe projet

« Radioimagerie clinique et précilinique » dirigée par Laurent Ménard.

• L’imagerie biophotonique in vivo : ce thème s’inscrira également dans

la continuité des développements réalisés en imagerie optique par les

équipes IPO et IPA. Il s’agira de proposer de nouvelles approches

instrumentales et méthodologiques en optique linéaire et non linéaire

afin de répondre à des problématiques cliniques ou fondamentales

en Oncologie et Neurosciences. Le périmètre scientifique sera centré

sur les études à finalité in vivo tant préclinique sur petits animaux,

que, cliniques, en collaboration avec des médecins, en particulier les

neurochirurgiens et anatomopathologistes. Il privilégiera 3 axes :

- la mise en œuvre du couplage de modalités d’imagerie optiques

complémentaires en champ large,

- le développement de l’imagerie optique non linéaire en géométrie

fibrée,

- la caractérisation par ces dispositifs des propriétés optiques des

tissus sains et pathologiques à l’aide d’études au niveau cellulaire et

tissulaire.

L’ambition du thème sera de construire une expertise en imagerie

optique in vivo sur les aspects instrumentaux tant optiques qu’élec-

troniques, sur les aspects de modélisation/simulation Monte Carlo

des signaux optiques ainsi que sur l’analyse et la compréhension des

signaux optiques in vivo en oncologie. Ce thème sera principale ment

porté par l’équipe projet ‘Imagerie biophotonique in vivo’ dirigée par

Frédéric Pain.

• La modélisation des processus tumoraux et applications au

diagnostic du cancer : ce thème s’inscrira dans la continuité des

travaux développés par l’équipe MSB et s’intéressera en particulier à

la modélisation multi-échelles de la croissance et migration tumorales.

Il privilégiera 4 axes :

- la modélisation de croissance de gliomes de bas grade sur biopsies,

- la modélisation de l’action des traitements (radiothérapie,

chimiothérapie),

- l’étude et la modélisation de l’hétérogénéité spatiale génétique des

gliomes de bas grade,

- l’analyse et la modélisation de données biologiques dans le domaine

du cancer et en particulier, la modélisation de la migration et de la

prolifération de cellules tumorales in vitro et in vivo.

/Avenir / Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012

/ 86 • 87

Ce thème sera étroitement associé à une composante de physique

statistique qui bénéficiera de synergies fortes avec le pôle de physique

théorique P2IO. Il sera principalement porté par l’équipe projet

« modélisation des systèmes biologique s» dirigée par Mathilde Badoual.

• Les nouvelles approches en radiothérapie : ce thème constituera

donc un nouvel axe de recherche à l’IMNC. Il comprendra le

développement de nouvelles techniques et méthodologies en

radiothérapie et hadronthérapie (mini-faisceaux, nano-particules ...)

et l’instrumentation associée. Il privilégiera 4 axes :

- le développement de techniques de radiothérapie basées sur des

nouveaux modes de dépôt de dose,

- l’optimisation et l’amélioration de techniques de radiothérapies

existantes (nanoparticules, systèmes de contrôle de dose),

- le développement d’une dosimétrie dans des conditions non

standards notamment pour la détection des neutrons,

- l’analyse radiobiologique pour approfondir les connaissances sur

les mécanismes biologiques impliqués en radiothérapie à partir

du fractionnement spatial de la dose.

Cet axe fera largement appel à la simulation et sera porté par

l’équipe projet « Nouvelles approches en radiothérapie » dirigée par

Yolanda Prezado.

C’est donc sur la base de ses principes fondateurs d’interdisciplinarité

et d’un bilan comptant déjà de nombreuses réussites, notamment

dans le cadre de projets dédiés à la lutte contre le cancer, que le

laboratoire aborde sereinement son projet scientifique comptant à

la fois sur son expertise inter et monodisciplinaire (instrumentation,

modélisation, simulation) mais également sur la compétence de ses

services techniques ancrés de longue date dans l’esprit des projets

interdisciplinaires, les synergies entre ses équipes déjà établies,

et bien évidemment, sur un large réseau de partenariats et de

collaborations établis de longue date.

Documents

Imagerie et Modélisation en Neurobiologie et Cancérologie ......Métabolisme Imagerie Olfaction au sein du laboratoire. Ainsi, l’équipe IPA partage aujourd’hui ses développements