Maladie «vieillotte», peu scientifique : Au 19éme siècle elle était responsable de tous les maux (goutte remontée)

Méritée car liée aux excès alimentaires et à la débauche

Bénigne

Problème résolu depuis la découverte du Probénécide (1950) et de l’Allopurinol (1963)

IMAGERIE POPULAIRE DE LA GOUTTE

LA GOUTTE Due au dépôt de cristaux d’urate de sodium

dans les articulations

Résultant d’une hyperuricémie chronique

Parfois négligée, car considérée comme peu grave et liée aux excès alimentaires (donc méritée!)

La goutte est l’arthrite la plus fréquente chez l’homme

Sa fréquence augmente

Les goutteux ont une mortalité cardiovasculaire élevée

La goutte est une maladie curable

LA GOUTTE PEUT ÊTRE GRAVE

Images : Thomas Bardin.

EPIDEMIOLOGIE 1 à 2 % des adultes des pays industrialisés sont touchés 1-3

Prévalence de 1,4% en médecine générale au Royaume-Uni 2

En comparaison, la prévalence de la Polyarthrite Rhumatoïde est de 0.5 à1 % 4

L’arthrite la plus commune chez l’homme

En France, on estime le nombre de goutteux entre 600 000 et 800000.

1. Zhang E et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1301-1311. , 2. Mikuls TR et al. Ann Rheum Dis 2005; 64:267-272. ,3. Annemans L et al. Ann Rheum Dis 2008; 67(7):960-966. 4. Alamanos Y and Drosos AA. AutoimmunRev 2005; 4:130-136.

6

Adapté de “Gout. Risk Factors, Diagnosis and Treatment. Disponible sur Internet: http://knol.google.com/k/gout

Temps

Intensité de la douleur

1ère crise aiguë

Les crises deviennent plus longues et plus

sévères

Goutte installée

Goutte installéeHyperuricémie Crises de Goutte récurrentes

Asymptomatique

Cette période peut durer 5 ans ou plus L’intervalle entre 2

crises se raccourci

ÉVOLUTION DE LA GOUTTE

Pas d’AMM desHypo-uricémiants

7

CRISE DE GOUTTE : CLINIQUE

Inflammation aiguë, mono-articulaire, récurrente extrêmementdouloureuse, à début brutal La MTP du gros orteil est le site le plus classique (Podagre)

Gonflement, rougeur et chaleur de l’articulation

atteinte

Crises à début nocturne ou tôt le matin

Crises cessant dans les 7 à 10 jours sans traitement

Desquamation en peau d’oignon

TABLEAU CLINIQUE : CRISES DE GOUTTE

CRISE DE GOUTTE : CLINIQUE

LOCALISATION DE LA GOUTTE

Localisations– Articulation métatarso-phalangienne du premier orteil

(Podagre * : environ 50 % crise initiale)– Pied, cheville, genou– Poignet– Articulations des doigts (chez les personnes âgées et chez

les patients dont la goutte est ancienne)– Olécrane (coude)

Une douleur de l’épaule, de la hanche ou du rachis, bienque rare, mais y penser en cas d’hyperuricémie ?

* Les crises sont typiquement mono-articulaires. Elles peuvent être poly-articulaires au cours de l’évolution des gouttes sévères

Harris MD, et al. Am Fam Physician 1999; 59(4):925-934.

DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS DES CRISES DE GOUTTE

Arthropathies microcristallinesChondro-calcinose

Cristaux de pyrophosphate de calcium à l’examen du liquide articulaireChondrocalcinose sur les radiographies (genoux)

Rhumatisme apatitique Calcification périarticulaire

Autres Arthropathies

Arthrite septiqueExamen direct et cultures du liquide articulairePeut coexister avec la goutte (rare)

Rhumatisme psoriasique Antécédents personnels ou familiaux de psoriasisAutres atteintes articulaires

Sésamoïdite du gros orteil Incidence des sésamoïdes

Bursite sur hallux valgus Aspect clinique

ARTHROPATHIES URATIQUES

Images : Thomas Bardin

ARTHROPATHIES URATIQUES

Images : Thomas Bardin

PLACE DE L’URICÉMIE DANS LE DIAGNOSTIC

Uricémie : ni sensible, ni spécifique L’hyperuricémie est fréquente et non spécifique : coexistence possible avec une

autre cause de douleur articulaire, exemple l’ Arthrite Psoriasique (10 % seulement des hyperuricémiques sont goutteux).

Lors d’une crise de Goutte, l’uricémie peut être proche de la normale dans 50% des cas1

Le meilleur moment pour doser l’uricémie est à distance des crises

0 (Début de la

crise)

4 Jours 8 Jours 14 Jours ≥20 Jours

Meilleur moment pour mesurer l’uricémie

1. Urano W, et al. J Rheumatol 2002; 29(9):1950-1953.

ATTEINTES RÉNALES DE LA GOUTTE

Lithiase urique

Faite d’acide urique (cristallisation rapide) et non d’urate de sodium (cristallisation lente)

Radiotransparente (diagnostic par échographie)

Facteurs de risque : forte concentration d’acide urique dans les urines, fonction de : Uricurie des 24h Volume urinaire Ph urinaire: si < 6, le couple urate/acide urique est sous forme d’acide urique

Acide urique Urate de sodiumpH neutre ou alcalinpH acide

GOUTTE et HYPERURICÉMIE

Mais seulement environ 10 % des hyperuricémiques

ont une goutte

LA GOUTTE EST DUE À UNE HYPERURICÉMIE CHRONIQUE

Graessler Arthritis Rheum 2006; 54: 292-300

Shoji A, et al. Arthritis Rheum 2004; 51(3):321-25.

0%

20%

40%

60%

80%

100%

50 (300) 60 (360) 70 (420) 80 (480) 90 (540) 100 (600)

Taux d’uricémie moyen durant la totalité de la période d’investigation en mg/l (µmol/l)

% in

cide

nce

des

cris

es d

e go

utte

plu

s d’

un

an a

près

la p

rem

ière

vis

ite d

e ch

aque

pa

tein

tObservéRégression logistiqueN = 267

Solubilité de l’urate à :

35oC 37oC

URICÉMIE ET RISQUE D’ACCÈS GOUTTEUX

ÉTIOLOGIES DE LA GOUTTE Goutte primitive : > 80 % des cas

Goutte enzymopathique

Néphropathie uratique familiale

Gouttes secondaires

Hémopathies chroniques

Insuffisance rénale

Médicaments hyperuricémiants donnés de façon chronique

Choi HK, et al. Lancet 2004; 363(9417):1277-1281.

1,6

1,05

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

Bière(n=45)

Alcools(n=64)

Vin(n=18)

Risq

ue re

latif

de

Gou

tte

Risque augmenté

Risque diminué

Risque relatif de goutte entre des hommes consommant 2 boissons alcolisées ou plus par jour comparé à ceux consommant moins d’une fois par mois

Facteurs de risque de Goutte modifiables : l’ingestion d’alcool

ALIMENTATION ET GOUTTE

5-6/sem 1/jour > 2/ jour

Sodas sucrésP = 0,002

1,24(1 - 1,28)

1,45(1,02-2,08)

1,85(1,08-3,16)

Diet sodasP = ns

1,09 (0,86-1,38)

1,07(0,83-1,38)

1,12(0,82-1,52)

RR de goutte chez les hommes en fonction de la consommation de soda sucrés

Consommation de Sodas et Goutte

Choi HK, et al. N Engl J Med 2004; 350(11):1093-1103.

1

1,40

2,35

3,26

1

2

3

4

5

21-22,9 23-24,9 25-29,9 30-34,9 ≥35

4,41

BMI (kg/m2)

Facteurs de risque de Goutte modifiable : le surpoids et l’obésité

Risq

ue re

latif

de

Gou

tte

ALIMENTATION ET GOUTTE

Alimentation

Défaut génétique

Diminution del’excrétion urinaired’urate

Hyper-production d’urate

Hyperuricémie

Hyperinsulinisme

x

GOUTTE PRIMITIVE : INTRICATION DES FACTEURS DE RISQUE

Thomas Bardin.

MODIFICATIONS DU STYLE DE VIE Diététique Interdire : Bière, sodas sucrés, alcools forts

Limiter Viande, poissons, crustacés, abats

Encourager Laitages maigres, (café et vitamine C)

Perte de poids progressive si obèse Les patients avec urolithiase doivent boire plus de 2l d’eau par jour et maintenir

leur pH urinaire au dessus de 6

Exercice physique

Les modifications de style de vie n’ont qu’un faible impact sur l’uricémie(baisse d’environ 10 mg) c’est pourquoi un traitement médicamenteux est

habituellement nécessaire dans la goutte sévère.

Monsieur Bonvivant, 45 ans, 95Kg, fumeur

Krishnan Arthritis Rheum 2006, Choi. Circulation 2007 , Feig NEJM 2008), Obermayr JASN 2008, Jonhson Endocrinol Rev 2009

Quel traitement mettez vous en place :

Devant une hyperuricémie asymptomatique ?

Chez M. Bonvivant :

Mesures hygiéno-diététiques ?

Colchicine 3-2-2-111 ?

Un anti-inflammatoire ?

Un traitement de fond ? Quand ?

HYPERURICEMIE ASYMPTOMATIQUE

Hyperuricémie est différente de la goutte Facteur de risque CV, d’HTA et d’insuffisance rénale Mais absence d’essai d’intervention

Prise en charge Régime seul dont la bière, les sodas sucrés, les alcools forts (baisse de 10 mgl) Arrêt des médicaments hyperuricémiants (diurétiques si HTA et relais par

losartan si HTA) Ajout du fénofibrate si dyslipidémie Vitamine C 500 mg/j (baisse de 5 mg/l) Risque accru de syndrome d’hypersensibilité, de Lyell ou de DRESS à

l’allopurinol (75% des cas = patients non goutteux) ; Pas d’indication à l’emploi du fébuxostat

Doit être distinguée de la Goutte symptomatique

TRAITEMENT DES CRISES AIGUËS

Remarques Complications (utilisation prolongée)

Non-pharmacologique

• Repos et élévation du membre• Application de froid

AINS ou COXIB • Ulcères et saignements GI, toxicité rénale, asthmeinduit

• Interaction avec les anticoagulants oraux

• Toxicité GI • Effets II rénaux

Colchicine• Précautions en cas de dysfonction rénale ou

hépatique, âge > 70 ans• Interactions médicamenteuses• Diarrhées

• Effets secondairessévères potentiels

Corticoïdes • Risque de décompensation diabète et HTA• Risque de rebond à l’arrêt et de corticodépendance

• Hypertension• Hyperglycémie• Ostéoporose

Pas d’effet sur les causes de la goutteNon approprié au traitement chronique

COLCHICINE Posologie conseilée est de 1 à 2 mg (maximale limitée à 3 mg/j)

Beaucoup plus active quand donnée tôt

Ne diminue pas l’uricémie

Intolérances digestives, cutanées, sanguines, neuromusculaires, favorisées par : Insuffisance rénale ou hépatique Interactions médicamenteuses: Macrolides (contre-indication) Ciclosporine Statines (arrêt du traitement lors de l’accès aigu) Jus de pamplemousse (24h)

Potentialise les AVK

Une petite dose peut suffire par ex. en association avec un AINS ? (EULAR)

Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1312-1324. 29

Faible dose

(n = 74)

Forte dose(n = 52)

Placebo(n = 58)

05

10152025303540

Répo

ndeu

rs (%

)

01020

5060708090

Patie

nts

avec

eff

ets

indé

sira

bles

(%)

3040

EI EI gastro-intestinaux

Diarrhée Nausées

* * *

* p ≤ 0,05 en comparantforte dose avec faible doseet avec placebo

Forte dose (n = 52) Faible dose (n = 74) Placebo (n = 59)Terkeltaub et al. Seminar Arthritis Rheumatism. 2009. 38(6) : 411-9.

• ECR (Essai Clinique Randomisé) comparant 2 doses données tôt (< 12h), 180 patient,

1.8 mg/j* (1.2 + 0.6 1h après) versus 4.8 mg/j* (1.2 + 0.6 /h x 6)

COLCHICINE dans l’accès aigüe

UN NOUVEL OBJECTIF THERAPEUTIQUE

Cible : maintenir l’uricémie en dessous du seuil de 360 µmol/l (60mg/l) (EULAR)

Permet la dissolution des dépôts uratiques et la guérison de la goutte

Moyens : Régime Arrêt des médicaments hyperuricémiants (diurétiques, ciclosporine,

tracolimus) Médicaments hypo-uricémiants

Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1312-24. 31

URICÉMIE ET RÉDUCTION DES TOPHUS

Corrélation entre l’abaissement de l’uricémie et la vitesse de réduction des tophus chez des patients traités pour une goutte tophacée

Les tophus diminuent d’autant plus rapidement pendant le traitement que le niveaud’uricémie atteint est bas.

Perez-Ruiz F, et al. Arthritis Rheum 2002; 47(4):356-360.

Uric

émie

mg/

dl (m

mol

/l)

Vitesse de réduction des tophus (mm/mois) 0 0,5 1 1,5 2

≤4(≤0.24)

4.1-5(0.25-0.30)

5.1-6(0.31-0.36)

6.1-7(0.37-0.42)

MÉDICAMENTS HYPO-URICÉMIANTS

Indication discutée : en fonction de la symptomatologie et des comorbidités

Colchicine ou AINS, à faibles doses (6 premiers mois ?)

Traitement à vie

Education du patient : la non compréhension des buts du traitement et la faible adhésion thérapeutique sont les principales causes d’échec !

HYPO-URICEMIANTS : QUELS PATIENTS ?

Une décision personnalisée en fonction :

Des caractéristiques du patient Comorbidités

Complications

Fonction rénale

Fréquence des crises

Age

La balance bénéfice/risque Bénéfice de la prévention d’autres crises

Risque associé au traitement

Les souhaits du patient

Débuter le traitement hypo-uricémiant

Après une 1ère crise

Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; Part 165:1312-24.

INITIATION D’UN TRAITEMENT HYPO-URICÉMIANT

Ne pas débuter le traitement pendant une crise (2 à 4 semainesaprès sédation ?). Mais peut être discuté.

Commencer l’hypo-uricémiant à faible dose et augmenter progressivement jusqu’à obtenir l’uricémie cible (360 µmol ou 60 mg/l), seulement avec Allopurrinol !

Prévenir les crises induites par le traitement pendant les 6 premiers mois Faible dose de colchicine (0,5-1 mg/j selon fonction rénale) Faible dose d’AINS ou de Coxib Commencer à la dose la plus faible d’hypo-uricémiant

Ne pas arrêter l’hypo-uricémiant en cas de crise

Traiter la crise par colchicine ou AINS précocément

Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1312-24.

PRISE EN CHARGE DE LA GOUTTE

1-2 crises

(2 semaines)

Contrôleuricémie*

TTT aigu(AINS,

colchicine, corticoïdes)

(6 mois)

Contrôleuricémie*

Prophylaxie(colchicine, AINS…)

(6 mois)

Contrôleuricémie*

*doit être maintenue < 0.36 mmol/L (5 or 6 mg/dL).

Hyperuricémie asymptomatique

Pas de TTT

Traitement hypo-uricémiant

Objectif : < 60 mg/l

*doit être maintenu < 360 µmol/l (50 ou 60 mg/l).

MÉDICAMENTS HYPO-URICÉMIANTS

Inhibiteurs de synthèse Allopurinol (Zyloric) Febuxostat (Adenuric)

Uricosuriques Probénécide (Benemide) Sulfinpyrazone (Anturane) Benziodarone (Dilafurane) Benzbromarone (Desuric) Fénofibrate (Lipanthyl) Losartan (Cozaar)

Urate oxydase (Uricase)

Richette Nat Clin Rheum 2008

Figure 4.

Inhibition de la Xanthine Oxidase par l’Allopurinol

ALLOPURINOL Inhibiteur de la xanthine oxydase

Utilisable quelle que soit l’uricémie

Efficacité dose-dépendante

Posologie initiale : 100mg/j, augmentée toutes les 2/3 semaines jusqu’à atteindre l’uricémie cible (< 60mg/l ou 360 µmol/l)

Est perçu comme capable de contrôler la grande majorité des gouttes lorsque les patients le prennent

Echecs de l’allopurinol : Non compliance Insuffisance rénale et réduction des doses Interactions médicamenteuses : association à azathioprine ou mercaptopurine contre-

indiquée Intolérance/DRESS Limitation à 300mg dans les gouttes sévères

Vidal 2009. Pascual and al. Curr. Opinion rheum.2000. 12(3) 213-8. Kim and al Clin Ther 2003 Vol 25 N°6 1593-1617

ALLERGIE À L’ALLOPURINOL Pas si rare (1-3%)

Éruption « banale », simple rash, avec prurit Eruption jamais banale – signe capital – parfois oubliée…

NE JAMAIS RÉINTRODUIRE l’allopurinol En avertir le patient (allopurinol-générique versus Zyloric®)

Relais par : Un uricosurique : probénécide puis benzbromarone

Un autre inhibiteur de la xanthine oxydase (Febuxostat)

B. EMMERSON, NEJM, 2010, (334), N°7 : 445-451. Lioté, Le Rhumatologue – 68 Dec 200840

ALLERGIE À L’ALLOPURINOL

• Facteurs de risque Insuffisance rénale, diurétique Posologie élevée Antécédent d’intolérance cutanée à l’allopurinol

• Facteurs de gravité Age élevé Insuffisance cardiaque Réintroduction

Syndrome d’hypersensibilité à l’Allopurinol (DRESS)

(a) Complication mortelle décrite ; (b) Administration prolongée

Effets indésirables de l’allopurinol

ALLOPURINOL

Peau et Muqueuse Eruption maculopapuleuseDermatose bulleuse (syndrome de Lyell (a))

Tube digestif et foie Nausées, vomissementsDiarrhée (stéatorrhée), Hépatite (a)

Système nerveux CéphaléesNeuropathies périphériques (b)

Rein Nécrose tubulaire aiguë (a)

Cellules sanguines Eosinophilie, leucopéniethrombopénie, agranulocytose

FEBUXOSTAT : SUPÉRIORITÉ D’EFFICACITÉ VS ALLOPURINOL

Etude FACT (1an) :Proportion patients Ac.U < 6,0 mg/dl (< 360 µmol/l) aux 3 dernières visites

Becker MA, et al. N Engl J Med 2005; 353:2450-61.

*p<0.001vs allopurinol53%

62%

21%

Febuxostat 80 mg Febuxostat 120 mg Allopurinol 300 mg

% pa

tient

s

**

(n=255) (n=250) (n=251)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Nb: 44% des patients ont déjà expérimenté allopurinolCritère inclusion ITT population: Uricémie ≥ 8.0 mg/dl à J -2 Critère exclusion:intolérance à l’allopurinol

DIFFÉRENCES ENTRE FEBUXOSTAT ET ALLOPURINOL

Febuxostat Allopurinol

Structure chimique et activité

Inhibiteur sélectif de la xanthine oxidase non-purique

Inhibiteur purique non sélectif de la xanthine oxidase

Efficacité 48 à 65 % des patients < 60 mg/l

21% des patients <60mg/l aux doses recommandées

Excrétion Elimination mixte hépatique et rénale

Elimination principalement rénale

Posologie Dose minimale efficace (80 mg)

Augmentation depuis 100 mg (300mg en général)

Insuffisance rénalelégère à modérée

Pas d’ajustement posologique

Adaptation des posologies nécessaire

FEBUXOSTAT : HYPERURICÉMIE CHRONIQUE SYMPTOMATIQUE

La dose recommandée est de 80 mg une fois par jour.

Si l’uricémie est > 60 mg/l (360 µmol/l) après deux à quatre semaines de traitement, l’administration de 120 mg une fois par jour peut être envisagée.

L’action est suffisamment rapide pour permettre un nouveau dosage d’uricémie après 2 semaines de traitement.

RCP Febuxostat

TRAITEMENT DES MALADIES ASSOCIÉESHypertension artérielle, obésité, diabète, dyslipidémies doivent être reconnues et

traitées dans le but de diminuer le risque cardiovasculaire (certains traitements réduisent aussi l’uricémie)

Hypertension : arrêt des diurétiques (le losartan diminue l’uricémie)

Hyperlipidémie : régime, fénofibrate, atorvastatine diminuent l’uricémie

Arrêt du tabac

Diabète : la réduction de l’hyperinsulinisme (amaigrissement, biguanides, glitazones diminuent l’uricémie)

ÉDUCATION DU PATIENT Améliore l’observance et l’efficacité du traitement

Nature de l’information Explications sur la maladie, sa relation avec l’hyperuricémie, sa nature

curable Distinction entre traitement des crises aiguës et traitement hypo-

uricémiant Hygiène de vie et « régime » (calories, bière, alcools, sodas), corrections

des erreurs diététiques Uricémie cible < 60 mg/l (360 mol/l) La dissolution des tophus induit des crises aiguës, qui ne doivent pas

faire arrêter le traitement hypo-uricémiant Traitement à vie (maladie chronique)

SUIVI À LONG TERME Surveillance régulière de l’uricémie (< 360µmol/l), du poids, de la PA, de

la créatininémie (tous les 6 mois)

Les traitements de la crise de goutte ne sont que des traitementssymptomatiques

La réduction de l’uricémie en dessous de < 60 mg/l (< 360 µmol/l) par les traitements hypo-uricémiants permet de guérir la goutte

L’obtention d’une uricémie plus basse dans les gouttes tophacéespermet une réduction plus rapide des tophus

Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1312-1324.

GOUTTE : CONCLUSION

Une maladie potentiellement grave mais curable

Risque cardiovasculaire augmenté

La plus fréquente cause de rhumatisme inflammatoire chez l’homme adulte

L’incidence de la goutte augmente

Le diagnostic peut être difficile dans les formes atypiques : valeur de l’analyse du liquide articulaire

Le traitement pose problème en cas d’intolérance ou d’inefficacité de l’allopurinol : intérêt des nouveaux hypo-uricémiants

L’éducation des patients est indispensable au succès du traitement