Immunité innée, virus et exacerbation de l’asthme

Innate immunity, virus and exacerbation of asthma

A. Deschildre a, S. Boileau a,*, D. Torres b, I. Tillie Leblond c,d,e, D. Romero a,I. Badiu Decleyre a, C. Thumerelle a, C. Santos a, P. Gosset c,d,e

a Unité de pneumologie-allergologie pédiatrique, hôpital Jeanne-de-Flandre, CHRU de Lille, 59037 Lille cedex, Franceb Institute for Medical Immunology, université Libre de Bruxelles, 8, rue Adrienne-Bolland, 6041 Charleroi-Gosselies, Belgique

c Inserm, U774, 59019 Lille, Franced Institut Pasteur de Lille, 59019 Lille, France

e Pres Lille Nord de France, 59000 Lille, France

Disponible sur Internet le 4 mars 2010

Résumé

Les exacerbations sont une caractéristique majeure de l’asthme. Elles sont principalement liées aux infections virales. L’immunité innée etadaptative jouent un rôle essentiel dans la réponse antivirale et l’allergie. Les principaux acteurs de l’immunité innée incluent les cellulesépithéliales bronchiques et les cellules dendritiques. Elles expriment des récepteurs (Toll-like récepteurs, hélicases à ARN) qui reconnaissent desmotifs présents sur les agents infectieux. Des travaux récents suggèrent l’existence de particularités de la réponse immune innée pouvant favoriserle développement de l’asthme et de l’allergie, puis l’expression et l’évolution de l’asthme. Ainsi, cette altération de la réponse immune innéepourrait favoriser la répétition des exacerbations. Cette hypothèse pourrait permettre de caractériser un groupe de patients présentant un phénotyped’asthme particulier, caractérisé par de fréquentes exacerbations.# 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Immunité innée ; Asthme ; Exacerbation ; Allergie ; Virus ; Toll-like récepteurs ; Hélicases à ARN

Abstract

Exacerbations are a main feature of asthma. The majority is associated with viral infections. Innate and adaptive immunity play a major role inthe antiviral response, and also in allergy. The principal actors in innate immunity include bronchial epithelial and dendritic cells. They express hostpathogen receptors (Toll-like receptors, RNA helicases), which recognize motifs present on the infectious agents. Recent work suggests theexistence of special features of the innate immune response, which could favor the development and subsequent expression, and evolution ofasthma and allergy. If they do exist, these special features could favor repeated asthma exacerbations. This hypothesis might allow the identificationof a group of patients having a particular asthma phenotype, characterized by frequent exacerbations.# 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Keywords: Asthma exacerbations; Viral infection; Innate immunity; Toll-like receptors; RNA helicases

Revue française d’allergologie 50 (2010) 200–206

Les exacerbations sont une des expressions de l’asthme etcaractérisent certains phénotypes par leur fréquence, leurgravité, ou leurs facteurs déclenchants [1]. Elles ont unretentissement important sur la vie du patient et représentent uncoût élevé pour la communauté. Les infections virales, très

* Auteur correspondant.Adresses e-mail: Sophie.boileau@chru-lille.fr, Boileau.sophie@orange.fr

(S. Boileau).

1877-0320/$ – see front matter # 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservdoi:10.1016/j.reval.2010.01.015

courantes chez l’enfant, sont le principal facteur déclenchant[2]. Le risque d’exacerbation existe à tout niveau de sévérité etne disparaît pas complètement sous traitement de fond [3,4]. Deplus, certains patients se présentent comme des « exacerbateursfréquents » avec ou sans autres manifestations et la répétitiondes exacerbations graves est un des critères retenus dans ladéfinition de l’asthme sévère [1]. Bacharier et al. ont mêmerécemment décrit un phénotype d’asthme intermittent sévèrequi se manifeste par des exacerbations répétées et sévères, sansou peu de symptômes intercritiques [5]. Ces épisodes

és.

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d’exacerbation pourraient constituer une des causes de laprogression de l’atteinte fonctionnelle respiratoire [6].

Les cellules de l’immunité innée et adaptative localisées auniveau de la muqueuse respiratoire jouent un rôle essentiel à lafois dans les défenses antivirales et dans l’asthme allergique.Au niveau bronchique, les principaux acteurs de l’immunitéinnée sont, d’une part, les macrophages qui ont essentiellementun rôle immunorégulateur et, d’autre part, les cellulesépithéliales et dendritiques. L’infection de ces cellules parles virus respiratoires responsables des exacerbations (virusrespiratoire syncytial [VRS], influenza de type A et rhinovirus)conduit par la mobilisation de récepteurs de reconnaissance( pattern recognition receptors ou PRR) à la production demédiateurs antiviraux et de l’inflammation. Il est maintenantétabli que certains de ces facteurs puissent favoriser ledéveloppement d’une crise d’asthme.

D’autres travaux récents suggèrent l’existence de particu-larités du terrain immun inné, pouvant conduire à la fois audéveloppement de la maladie, puis à son expression et sonévolution. Notre objectif est de faire le point sur la réponseimmune innée dans les infections virales respiratoires et sur lesmécanismes potentiellement responsables des exacerbations del’asthme. Nous décrirons avant cela les « acteurs », c’est-à-direles cellules épithéliales bronchiques (CEB) et les cellulesdendritiques (DC), puis les récepteurs impliqués.

1. Immunité innée

1.1. Données générales

L’immunité innée est une première ligne de défense quicontrôle la croissance de l’agent infectieux et contribue à sonélimination avant que l’immunité adaptative spécifique ne sedéveloppe. La mise en jeu de l’immunité innée intervient suite àl’identification grâce à un réseau de récepteurs spécifiques de lanature de l’agression et du risque qu’elle entraîne. Ainsi, laréponse immunitaire innée est capable de neutraliser lesmicroorganismes par la phagocytose et l’action de moléculescomme les peptides antimicrobiens et le complexe de lyse ducomplément ou par la production de facteurs antiviraux. Deplus, la réponse innée permet l’induction de la réponseadaptative adéquate pour protéger l’hôte et participe à sonorientation notamment selon le degré de maturation des cellulesprésentatrices d’antigène (CPA) [7].

Les acteurs de la réponse innée, tels que les DC et lesmacrophages, sont activés par des motifs moléculairesconservés au sein de différents types de microorganismeset baptisés pathogen associated molecular pattern (PAMP).Ces PAMP, absents de la cellule de l’hôte, sont communs àde nombreuses espèces de microorganismes. Un nombrerestreint de récepteurs peut donc faire face à la très grandediversité des microorganismes. Les lipopolysaccharides desbactéries à Gram négatif, les peptidoglycanes des bactéries àGram positif, l’ARN double brin (ARNdb) des virus ou lesmotifs d’ADN CpG non methylés caractéristiques du génomedes bactéries ou de certains virus à ADN constituent desprototypes de PAMP. Dès 1989, Janeway a évoqué l’existence

de PRR reconnaissant ces PAMP et activant la réponseimmunitaire [8].

Les récepteurs de reconnaissance des virus, présents sur lesCEB et les DC, sont localisés, soit dans les endosomes commeles Toll-like receptors (TLR) 3, 7, 8 et 9, soit dans le cytoplasmecomme les hélicases à ARN. La réponse aux virus respiratoiresfait intervenir plus spécifiquement le TLR3 et les hélicases àARN retinoic acid-inducible gene I (RIG-I) et melanomadifferenciation-associated gene 5 (MDA-5) qui sont activés parl’ARNdb et/ou l’ARN simple brin (ARNsb). Les DC contrôlentégalement le développement de la réponse immune pulmonaireau cours de la réaction allergique. Ainsi, leur activationnécessite l’intervention du TLR4 lors de la sensibilisation à lapoussière de maison [9]. Les données obtenues dans desmodèles expérimentaux montrent que la réponse aux virus ou àl’ARNdb (ligand du TLR3) est différente selon le contexte,normal ou allergique : de type Th1 chez une souris naïve, ou detype Th2 dans un contexte allergique. Une variation d’expres-sion ou de fonction de ces récepteurs de reconnaissancepourrait être à l’origine d’un défaut de la réponse antivirale(production d’IFN a et b) ou d’une production excessive defacteurs pro-Th2. Cette différence de reconnaissance viralepourrait donc être impliquée dans la survenue d’exacerbationsasthmatiques au cours des infections et favoriser un phénotyped’asthme « exacerbateur ».

1.2. Les cellules dendritiques

Les DC sont regroupées selon leur origine lymphoïde oumyélomonocytaire, en DC plasmocytoïdes (pDC) ou myéloïdes(mDC) comprenant les DC conventionnelles et les cellules deLangerhans. Les DC au stade immature colonisent l’ensembledes muqueuses. Elles se caractérisent alors par une forte capacitéde capture des antigènes ou des microorganismes, par une faiblecapacité à stimuler les lymphocytes T (LT) et par l’expression denombreux récepteurs de chimiokines leur permettant de migrervers des foyers inflammatoires. En cas de contact avec dessignaux de stress (cytokines pro-inflammatoires, PAMP, captured’antigènes), elles subissent un processus complexe de matura-tion aboutissant à leur migration depuis les tissus vers les zones Tdes organes lymphoïdes secondaires. Ce processus se traduit parune perte de capacité de capture de l’antigène et accroît leurcapacité à stimuler les LT par l’augmentation de l’expression demolécules costimulatrices et de molécules du CMH. L’initiationde la réponse immune se fait principalement dans les ganglionslymphatiques, où les DC présentent le peptide antigénique auxLT naïfs. La polarisation de la réponse Th est contrôlée par le typede DC, cDC ou pDC, par le profil d’expression des moléculescostimulatrices (de la famille B7 [CD80, CD86, B7-H2],OX-40L, CD40), par la sécrétion de cytokines immunorégula-trices (IL-10, IL-12, IL-23, IL-6) et par le mode de présentationde l’antigène aux LT (densité des complexes CMH de classe,peptide antigénique).

De plus, les DC jouent un rôle critique dans l’établissementet le maintien de la balance entre tolérance et allergie vis-à-visde l’allergène, via un contrôle des LT régulateurs [10,11].En effet, chez le sujet non atopique, l’exposition à un

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pneumallergène induit le développement d’une tolérance par lastimulation de LT régulateurs. Cela a été confirmé chez lasouris, chez laquelle l’exposition à l’ovalbumine induitl’établissement d’une tolérance spécifique d’antigène, dépen-dante de l’expression par les DC pulmonaires de l’IL-10 et de lamolécule de costimulation B7-H2 [11]. À l’inverse, l’inhalationchez la souris du même allergène associé à un PAMP comme lepeptidoglycane (ligand de TLR2) ou le lipopolysaccharide(ligand de TLR4) induit une réponse T effectrice de typeTh2 responsable, après restimulation allergénique, de l’établis-sement d’une réaction allergique [12,13]. Le rôle des ligandsdes TLR n’est pas uniquement de rompre cette tolérance. Danscertains cas, ils peuvent au contraire inhiber une réponseallergique établie comme cela a pu être démontré avec lePam3CSK4 [14] ou les motifs CpG [12]. Par conséquence,l’inhalation d’un antigène conduit, soit à l’établissement d’unetolérance, soit au développement d’une réaction allergiqueselon la nature des signaux d’activation des cellules del’immunité innée.

Ces données indiquent que les agonistes des TLR (PAMP)interviennent dans le contrôle de la réponse immune locale etl’induction suivant les cas, d’une tolérance ou d’unehypersensibilité. De plus, de nombreux travaux montrent quela migration et les fonctions des DC pulmonaires dépendent del’environnement tissulaire dans lequel elles résident etnotamment des CEB [15,16].

1.3. Les cellules épithéliales bronchiques

Outre un rôle de barrière mécanique et de sécrétion demucines permettant le maintien de l’intégrité de la muqueusebronchique, l’épithélium bronchique participe à l’homéostasieet à la genèse de l’inflammation, notamment via la productionde médiateurs inflammatoires [17]. Les CEB participent par lasécrétion de chimiokines, au recrutement des précurseurs desDC et à leur différentiation tissulaire [16], et contribuentégalement à la réponse immune adaptative.

Il a en effet été décrit dans l’asthme une production accruede cytokines, de chimiokines et de molécules d’adhérence parles CEB après stimulation [18]. Ainsi, l’exposition des CEB àDer p 1 (cystéine protéase de Dermatophagoïdes pteronyssinus)induit directement l’activation de l’épithélium bronchique et lerecrutement de mDC vers l’épithélium bronchique [15].

Enfin, les CEB expriment les TLR1 à 6 et plus faiblement leTLR9, et sont activées par le lipopeptide bactérien (ligand duTLR2), l’ARNdb (TLR3), le lipopolysaccharide (TLR4) et laflagelline (TLR5) [19]. L’ARNdb semble présenter la plus forteactivité pro-inflammatoire sur les CEB via le TLR3 [20], avecune profil d’activation des CEB identique à celui décrit lors dela stimulation par le Der p 1 (données personnelles). Au contactdes CEB, les DC recrutées pourraient acquérir un phénotypepro-Th2 via l’expression de la molécule d’adhérence ICAM-1[16] et de cytokines dont le TSLP. Ce processus estvraisemblablement responsable de l’amplification de la réponseallergique dans le contexte de l’infection virale (Fig. 1).

Par ailleurs, les CEB ont la capacité d’activer directementles LT en présentant l’antigène, grâce à l’expression à un faible

niveau de molécules du CMH et de molécules de costimulation(CD80, CD86, B7-H2). Elles agissent donc comme des « CPAnon professionnelles ». Cette expression est modulable seloncertaines cytokines dont l’IFN-g, l’IL-13 et le TNF-a [21] ouencore l’exposition à l’ARNdb [22]. Dans l’asthme, cettefonction de CPA pourrait être plus importante, puisque lesmolécules de CMH de classe II sont plus fortement exprimées àla surface des CEB. De plus après exposition à des pathogènes,les CEB interviennent dans la polarisation des LT au travers dela production de cytokines comme le TSLP, l’IL-25 et l’IL-33,impliquées dans la réponse Th2 au niveau des muqueuses [23].

Par conséquent, les CEB, premières cibles des virusrespiratoires, sont des cellules de l’immunité innée impliquéesà la fois dans le contrôle de l’inflammation des voies aérienneset dans l’induction de la réponse immune adaptative via leuraction sur les DC et les LT.

1.4. Implication des PRR dans l’immunité antivirale

Les TLR sont des protéines transmembranaires caractériséespar un domaine extracellulaire riche en leucine, liant lepathogène et un domaine intracellulaire de signalisation (TIRou Toll/IL-1 receptor). Dans les endosomes, le TLR3 reconnaîtl’ARNdb viral alors que les TLR7/8 reconnaissent l’ARNsb[24]. D’autres récepteurs cytosoliques appartenant à la familledes « hélicases », RIG-I et MDA-5 reconnaissent égalementl’ARNdb et ARNsb et participent à la réponse antivirale[25,26]. Ces récepteurs, grâce à la mobilisation de moléculesadaptatrices (TRIF pour TLR3, IPS-1 pour les ARN hélicases)déclenchent l’activation des voies de signalisation et desfacteurs de transcription, principalement NF-kB et IRF3/IRF7 régulant la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (IL-6, IL-12, CXCL8, TNF-a) et la transcription de gènesantiviraux, respectivement (Fig. 2). L’implication de cesdifférents récepteurs dans le déclenchement de ces principalesvoies de signalisation dépend à la fois du type cellulaire et dudegré d’activation de la cellule [27,28]. Ainsi, l’activation deNF-kB dans les CEB humaines par l’ARNsb ou le virusinfluenza implique la mobilisation du TLR3 alors que laproduction d’IFN de type I dépend de RIG-I [29]. De même, invivo, la déficience en TLR3 diminue la réaction inflammatoireassociée à l’infection sans altérer les défenses antivirales. LeTLR3 est également impliqué dans l’activation des ces cellulespar le VRS [30]. Ce récepteur est exprimé constitutivementdans les vésicules endosomales des DC et de l’épithéliumbronchique [31,32] et est détecté à la membrane après uneinfection par le VRS [33].

L’environnement cytokinique dans lequel se trouvent lescellules immunitaires conditionne la réponse aux virus et àl’ARNdb. Schématiquement, l’exposition à l’IFN-g (Th1)amplifie la production d’IFN de type I et des gènes associéscomme ceux des chimiokines CCL9 et CCL10. À l’inverse,l’IL-4 et l’IL-13 (Th2) vont augmenter la production deCCL11, CCL17 (chimiokines pour les LTh2) et du TSLP enréponse aux virus [34,35]. Cela implique un effet amplificateurdirect de l’environnement préexistant en cytokines Th1 ouTh2 sur le profil de l’inflammation en réponse à l’infection

Fig. 1. Impact du statut atopique ou non atopique sur la réponse immune aux virus respiratoires. Chez un patient asthmatique, l’épithélium infecté par les virus vaproduire des chimiokines parmi lesquelles le CCL20 qui vont augmenter le recrutement de DC vers la muqueuse. L’épithélium dans cet environnement Th2 vaproduire de faibles concentrations d’IFN de type I ainsi que le TSLP, cytokine pro-Th2. Dans cet environnement, les DC vont exprimer un phénotype favorable audéveloppement de la réponse Th2 à partir des cellules T naïves (Tn). Chez un sujet non atopique, l’exposition de l’épithélium au virus va conduire au mêmerecrutement de DC. Les DC au contact de forts taux d’IFN de type I vont favoriser le développement d’une réponse Th1.

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virale. Enfin, que ce soit en présence d’l’IFN-g ou d’IL-4 etIL-13, le virus influenza de type A augmente l’expression duTLR3 et de RIG-I/MDA-5.

Le rôle des récepteurs PPR n’a pas encore été évalué in vivo,faute de souris déficiente viable. Des études expérimentalesdans le modèle murin ont toutefois permis de préciser leur rôleau cours d’infections virales. Dans un modèle de pneumonieinduite par le virus influenza de type A, le TLR3 a un rôledélétère alors que RIG-I et MDA-5, au moins in vitro, jouent unrôle clé dans la réponse antivirale [36]. Chez des sourissauvages, l’infection virale par le VRS induit une réponse Th1,tandis que la déficience en TLR3 conduit à une augmentation dela réponse de type Th2 dans les poumons [37]. De plus, nousavons montré chez des souris sensibilisées à l’ovalbumine, quel’administration d’un ligand du TLR3 amplifie la réponseallergique. L’action de ce ligand sur le TLR3 implique tout

Fig. 2. Implication des PRR dans l’immunité antivirale. Dans la cellule, lalocalisation des PRR est différente selon le type de récepteur : les TLR3 etTLR7 sont situés dans l’endosome, les ARN hélicases (RIG-I et MDA-5) sontdes récepteurs cytosoliques. En présence d’ARN viraux, ces récepteurs, grâce àla mobilisation de molécules adaptatrices (TRIF pour TLR3, MyD88 pourTLR7) déclenchent l’activation de voies de signalisation (NF-kB et IRF3/IRF7), régulant la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires et la transcriptionde gènes antiviraux.

d’abord l’activation des CEB qui induit la migration des mDCresponsables dans un second temps de l’activation des cellulesTh2. À l’aide de souris déficientes en TRIF (moléculeadaptatrice du TLR3), il a été observé une diminutionimportante de la réaction allergique induite par l’ARNsbassocié à un défaut d’activation des CEB et de recrutement desmDC. L’ensemble de ces données montre la participation duTLR3 à la réponse inflammatoire liée à l’infection virale etl’amplification de la réaction allergique. Ce processus passevraisemblablement par une cascade d’activation cellulaire :activation des CEB, recrutement des mDC (éduquées par descytokines pro-Th2 comme le TSLP) et réponse Th2 (Fig. 1). Àl’inverse, RIG-I et MDA-5 jouent un rôle essentiel dans laréponse antivirale comme cela a été démontré in vitro sur lesCEB [38]. Une altération de cette réponse pourrait favoriserl’exacerbation de la réaction allergique par les virus oul’ ARNsb.

2. Asthme, exacerbation, infection virale

2.1. Asthme et virus

Les liens entre infection virale et asthme sont connus. Desétudes épidémiologiques ont montré qu’une infection du tractusrespiratoire par le VRS ou surtout les RV durant les premièresannées de vie est associée à un risque plus élevé de développerun asthme chez l’enfant [39]. Par ailleurs, les infections par lesmêmes virus pneumotropes sont très fréquemment impliquéesdans le déclenchement des exacerbations d’asthme (40 à 80 %des cas) [40]. Aucune étude n’a toutefois permis de préciserl’existence et la nature d’une réponse immune particulièrequi prédisposerait au développement de ces exacerbations ouqui définirait un phénotype particulier d’asthme, tel que« exacerbateur fréquent ».

2.1.1. Exacerbation et inflammation bronchiqueLe profil inflammatoire au cours des exacerbations a été

étudié par Norzila et al. [41]. Des expectorations induites ou

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spontanées ont été recueillies chez 38 enfants, à l’admissionaux urgences pour ce motif et deux semaines plus tard [41]. Lacause de l’exacerbation n’était pas déterminée. Les auteurs ontmontré un afflux de polynucléaires neutrophiles et éosinophilesdans l’expectoration spontanée ou induite, associée à uneélévation de la myéloperoxydase, de l’ECP, de l’IL-8 et de l’IL-5 et une diminution significative de la cellularité comme desmédiateurs sur le second prélèvement. Wood et al. ont étudié leprofil cellulaire sur l’expectoration induite recueillie aumoment d’une exacerbation associée à une infection viralechez 40 enfants et adultes asthmatiques, comparés à 26 témoins(asthmatiques stables, vus en consultation) [42]. Les auteurs ontdifférencié deux modes évolutifs à distance de cet épisodeinfectieux (quatre à six semaines) : asthme contrôlé (30 sujets),ou non contrôlé (dix sujets). La dose de corticoïdes inhalés et ladurée d’évolution de l’asthme différenciaient les deuxpopulations, ces deux paramètres étant plus élevés dans legroupe d’asthme non contrôlé. Le profil cellulaire au momentde l’exacerbation était également différent selon le typed’évolution. La cellularité totale et la neutrophilie del’expectoration induite des patients avec symptômes persis-tants, non contrôlés étaient quantitativement moindres aumoment de l’exacerbation et proche du groupe témoin ; lemême profil était observé quatre à six semaines aprèsl’exacerbation. À l’opposée, les patients avec asthme contrôléavaient une hypercellularité initiale avec une neutrophilie,régressant significativement à quatre semaines sur six. Devantces résultats, les auteurs évoquaient d’autres mécanismes quel’inflammation en réponse à l’infection, pouvant expliquer lesprofils et les évolutions différentes, notamment en terme deréponse immune. Celle-ci est-elle différente entre les deuxpopulations, affectant la sensibilité aux infections virales, laclairance virale ou encore la réponse inflammatoire dans lamuqueuse bronchique ? S’agit-il d’une différence constitutiveou secondaire (influence de l’atopie, de l’environnement :interaction allergènes-virus. . .) ?

2.1.2. Exacerbation et immunité innéeUne infection virale des voies respiratoires par le virus

influenza de type A, le VRS ou les rhinovirus induitclassiquement une réponse antivirale associée à une réactionimmunitaire de type Th1. Ces deux réponses sont respective-ment liées à la production d’IFN de type I d’une part, d’IL-12 et d’IFN-g d’autre part [43]. Or, les différents travauxrapportés précédemment montrent que l’infection par cesvirus amplifie sur un terrain atopique et/ou allergique, laréponse Th2 et la réaction allergique pulmonaire en agissantnotamment sur les CEB et les DC [44,45]. De plus, il a étémontré que le transfert de cellules activées de type Th1 lorsd’une inflammation pulmonaire de type Th2 n’atténue pasl’inflammation mais au contraire la potentialise [46,47]. LesLT CD8 participent également à ce processus en favorisant laréponse Th2 [48] et en potentialisant l’hyperréactivitébronchique [48–50].

Un autre mécanisme évoqué implique un défaut deproduction des IFN de type I chez les patients allergiquesqui participerait au déséquilibre de la balance Th1/Th2. En

effet, Wark et al. démontrent que les CEB de patientsasthmatiques atopiques ont un défaut de production del’IFN-b en réponse aux rhinovirus [51]. Par ailleurs, laproduction d’IFN de type III (l1-3 ou IL-28 et IL-29) estégalement altérée dans les mêmes conditions tant au niveau desCEB que des macrophages alvéolaires [52]. Or, ce type d’IFNpossède des propriétés très proches de celle de l’IFN de type I(induction d’expression des interferon stimulated gene [ISG]et de la réponse antivirale). Le mécanisme conduisant à cedéfaut de production d’IFN de type I et III demeure inconnu àce jour mais implique vraisemblablement un défaut d’expres-sion ou de signalisation au niveau des PRR contrôlant laréponse à ces virus [2]. En dehors de l’hypothèse impliquant unpolymorphisme génétique à l’origine d’un défaut de productionde ces IFN chez les patients asthmatiques, on peut égalementsupposer qu’une moindre exposition aux pathogènes au coursde la prime enfance (théorie de l’hygiène) ne permet pas undéveloppement normal des mécanismes cellulaires responsa-bles de la réponse IFN de type I et III.

Un travail récent de Subrata et al. [53] concerne le profil dela réponse immune systémique chez des enfants développantune exacerbation de la réaction allergique d’origine virale. Pourcela, les auteurs ont réalisé une analyse du transcriptome et duphénotype des cellules mononuclées circulantes au cours del’exacerbation comparativement au même patient en période derémission. Les résultats montrent une augmentation du nombredes monocytes et des DC, associé à une élévation del’expression du récepteur de haute affinité pour les IgE.L’expression des TLR2, 4, 7 et 8 est également augmentéesur ce type de cellules lors de l’exacerbation. En parallèle,le nombre de LT diminue tout en s’accompagnant d’unchangement phénotypique avec un accroissement du nombre deLT activés CD25+ CD69+. Ces variations sont au moinspartiellement liées à un pic d’expression de cytokinesTh2 associé à l’effet direct du virus. De par leur fort niveaud’expression du Fce RI, les CPA générées lors de cet épisodeinfectieux vont probablement amplifier la réaction allergique etintervenir dans la symptomatologie associée à l’exacerbation.

Ces travaux montrent le rôle central de la réponse immuneassociée à l’infection virale dans les exacerbations de l’asthme.Des données récentes rapportent des modifications de laproduction de cytokines tout comme du nombre et duphénotype de cellules immunes qui jouent probablement unrôle clé dans ces épisodes. Des spécificités dans la réponseantivirale et sa dynamique liées à des variations de l’expressionet de la fonction des récepteurs de reconnaissance sur les DC etles CEB pourraient favoriser un profil « exacerbateur » au coursde certains asthmes chez l’enfant.

En conclusion, l’importance du rôle de l’immunité dansl’asthme est clairement démontrée. Caractériser la réponseinnée vis-à-vis des virus à l’origine des exacerbationscontribuera à avancer dans la compréhension d’une desprincipales manifestations de l’asthme, en particulier chezl’enfant. L’identification d’altération de la réponse immuneinnée permettrait vraisemblablement de caractériser certainsphénotypes d’asthme et potentiellement d’ouvrir de nouvellesperspectives thérapeutiques.

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Conflit d’intérêt

Aucun.

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