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Immunité intestinale et flore Pr Matthieu ALLEZ Service de Gastroentérologie Hôpital Saint-Louis

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  • Immunit intestinale et flore Pr Matthieu ALLEZ Service de Gastroentrologie Hpital Saint-Louis
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  • Microbiote intestinalImmunit intestinale
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  • Microbiote intestinal Composition Mise en place - Structure Biodiversit Stabilit Fonctions
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  • Composition
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  • Naissance : tube digestif sterile acquisition dune microflore adulte (2-6 ans) Biodiversit Stabilit Fonctions (protection) Colonisation espces bactriennes Environnement & Facteurs hte
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  • Estomac Streptococcus Lactobacillus Streptococcus E.coli Clostridium Bacteroides Eubacterium Veillonella Intestin grle(ileum) Distribution des bactries le long du tube digestif 10 14 bactries (tube digestif) 10 13 cellules (corps humain) Bacteroides Eubacterium Clostridium Ruminococcus Bifidobacterium Streptococcus Lactobacillus E.coli non-E.colicoliformes Colon
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  • Seulement 20 30 % du microbiote intestinal humain est cultivable ce jour
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  • Utilisation doutils molculaires indpendants de la culture Seulement 20 30 % du microbiote intestinal humain est cultivable ce jour
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  • Cible molculaire: ARNr 16S bactrien Structure de la molcule dARNr 16S: 5S Ribosome 23S 16S Bactrie Intrts de cette molcule: Ubiquitaire Molcule naturellement amplifie Structure primaire mosaque Rgions conserves domaine Bacteria Rgions variables groupes bactriens Rgions hypervariables espces bactriennes
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  • Le microbiote intestinal humain Actinobacteria Bacteroidetes Firmicutes Abondance : 10 14 bactries /Diversit : ~ 1000 espces Trois phyla (divisions) majeurs
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  • Le microbiote intestinal humain Abondance : 10 14 bactries Diversit : ~ 1000 espces Niches cologiques (ilon /clon) Trois phyla majeurs Mtagnome (ADN bactriens) ~10 8 gnes Fonctions bnfiques pour lhte Organe symbiotique
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  • COMPLEXITE Unique pour chaque individu Code barre
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  • Microflore dominante profiles de TTGE - ADNr 16S code barre variabilit inter individuelle
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  • Microflore dominante profiles de TTGE - ADNr 16S 100 95 90 S1 S2 S5 S4 S3 Healthysubjects:Stabilityof the dominant faecalfloraovertime Seksik P et al.Gut. 2003;52:237-42 % similarity stabilityover2years Thedominanthumanfaecalmicrobiotaisstable Stabilit chez un mme individu code barre variabilit inter individuelle
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  • Effet de lerythromycine sur diversit despeces dominantes (De la Cochetiere et al. JCM 2005) Ery. 500mg/day for 4 days
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  • Effet de lerythromycine sur diversit despeces dominantes (De la Cochetiere et al. JCM 2005) La microflore fcale est rsiliente Ery. 500mg/day for 4 days
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  • Fonctions
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  • Fonctions de la microflore Fermentation (sucres / protines) Mtabolisme des acides biliaires, xnobiotiques Effet barrire s'oppose la colonisation de lintestin par des micro- organismes pathognes Dveloppement des rponses immunitaires
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  • Fonctions Mtaboliques Hydrolyse et fermentation H2, CO2, CH4, AGCC Putrfaction Amoniaque, phnols, amines, indoles Acides biliairesdconjugaison, dshydroxylation Xnobiotiquesdgradation, (in)activation
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  • 151050 2 4 6 8 12 Microflore intestinale Clostridium difficile Temps (jours) Leffet de barrire Antibiotique Log
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  • Immunit intestinale
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  • Systme immunitaire associ la muqueuse intestinale Rle dans la dfense contre les microorganismes pathognes Ncessit dune tolrance Vis--vis de la flore intestinale Vis--vis des aliments (antignes alimentaires)
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  • Tolrance orale
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  • Barrire intestinale Systme immunitaire intestinal Flore bactrienne Vaisseau Intestin normal: inflammation contrle
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  • Barrire intestinale Systme immunitaire intestinal Microflore Vaisseau Inflammation intestinale
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  • From A.McPherson. Nature Reviews Immunology Maturation du systme immunitaire: rle de la flore intestinale
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  • Exemples de microorganismes pathognes chez lhomme Infections intestinales Bactries: Salmonelles, shigelles, Campylobacter, Yersinia, E.coli (ECEI, ECEP,) Virus: Rotavirus, adnovirus, calicivirus, Parasites: Amibes, Giardia, Cryptosporidie (SIDA), Un germe pathogne pour lestomac Helicobacter pylori Agent responsable des ulcres gastriques et duodnaux Impliqu dans la carcinognse
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  • Exemples de pathologies humaines impliquant la flore intestinale Diarrhe associe aux antibiotiques 5 20% des traitements antibiotiques Mcanismes multiples Une entit connatre: Colites Clostridium difficile Obsit, diabte Maladies inflammatoires de lintestin Maladie de Crohn Rectocolite hmorragique
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  • Colites Clostridium difficile Germe non invasif, Bacille anarobie Gram + / Toxines A et B 151050 2 4 6 8 12 Microflore intestinale Clostridium difficile Temps (jours) Antibiotique Log Rupture de leffet barrire
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  • Colites Clostridium difficile Germe non invasif, Bacille anarobie Gram + / Toxines A et B 151050 2 4 6 8 12 Microflore intestinale Clostridium difficile Temps (jours) Antibiotique Log Prsentation clinique: diarrhe, douleurs, fivre Colite pseudo-membraneuse Rupture de leffet barrire
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  • Dysbiose dsquilibre dans la composition du microbiote
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  • Modifications du microbiote intestinal chez lobse Dysbiose Ley et al., PNAS 2005 Rapport Firmicutes /Bacteroidetes chez les souris obses et les non-obses Souris ob/ob : mutation sur le gne de la leptine Augmentation relative des Firmicutes au dtriment des Bacteroidetes Actinobacteria Bacteroidetes Firmicutes
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  • ob/ob Dysbiose Microbiote confre le phnotype
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  • Sauvage Transfert microbiote Dysbiose ob/ob Microbiote confre le phnotype
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  • Phnotype obse Dysbiose ob/ob Transfert microbiote Microbiote confre le phnotype Sauvage Sauvage
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  • Atteinte continue, homogne Atteinte discontinue, segmentaire Lsions superficielles Lsions transmurales, fissures, fistules, stnoses Granulomes: 30-60% Rectocolite hmorragique Maladie de Crohn
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  • MICI: inflammation non contrle
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  • Modles animaux dinflammation non contrle
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  • Gnes Environnement Tabac, Perte de tolrance vis--vis de la flore Activation du systme immunitaire Maladie inflammatoire de lintestin (MICI)
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  • Modulations de la flore Environnement (aliments) Antibiotiques Probiotiques Prbiotiques
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  • Probiotiques Dfinition Microorganismes vivants qui, lorsquils sont administrs en quantits adquates, produisent un effet bnfique pour la sant de lhte Bactries ou levures vivantes Transitent dans le tube digestif sans le coloniser Effets directs dans la lumire (apport denzymes digestives) Modulation du systme immunitaire muqueux Influence sur la flore intestinale endogne
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  • Prbiotiques Dfinition Ingrdients alimentaires non digestibles qui stimulent de manire slective, au niveau du clon, la multiplication dun nombre limit de groupes bactrien susceptibles damliorer la physiologie de lhte Fructanes (FOS),
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  • Ley et al, science 2008 Lalimentation dtermine la biodiversit
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  • Conclusions Flore intestinale Stable, propre chaque individu Fonctions mtaboliques Effet protecteur Barrire Maturation du systme immunitaire Systme immunitaire intestinal Dfense contre les pathognes Tolrance Orale (Ag alimentaires) Vis--vis de la flore De nombreuses maladies sont associes une dysbiose