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Revue du rhumatisme 80 (2013) 209–215

Disponible en ligne sur

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mmunomodulation thérapeutique au cours des vascularites systémiques :tat des lieux�

avier Puéchal ∗, Loïc Guillevinentre de référence des maladies systémiques auto-immunes rares, vascularites et sclérodermies systémiques, université Paris Descartes, hôpital Cochin, AP–HP, 27, rue du Faubourg-aint-Jacques, 75014 Paris, France

i n f o a r t i c l e

istorique de l’article :ccepté le 23 octobre 2012isponible sur Internet le 11 decembre012

ots clés :asculariteshérapeutiquemmuno-modulationiomédicamentsnticorps monoclonauxnti-cytokinesituximabnti-TNFraitements expérimentaux

r é s u m é

Cette mise au point résume les principales données actuelles sur l’immunomodulation thérapeutiqueau cours des vascularites systémiques et les développements thérapeutiques en cours et à venir. Aucours des vascularites associées aux ANCA, le rituximab est validé comme traitement d’induction où ilreprésente une alternative au cyclophosphamide sans dispenser d’un traitement d’entretien. L’intérêt durituximab en traitement d’entretien vient aussi d’être établi. Les immunoglobulines peuvent être utilescomme traitement adjuvant, notamment en cas d’immunodépression sévère. Les échanges plasmatiquessont indiqués en cas d’insuffisance rénale sévère et peut-être en cas d’hémorragie alvéolaire. Le mepoli-zumab donne des résultats préliminaires intéressants au cours de la GEPA (Churg-Strauss). Le rituximabpeut être proposé dans les vascularites cryoglobulinémiques associées au VHC, en cas d’échec du trai-tement antiviral ou de forme sévère. Dans les formes réfractaires, l’administration de très faibles dosesd’interleukine-2 pourrait avoir un intérêt. Le rituximab peut aussi être administré dans les cryoglobuli-némies mixtes essentielles, lorsqu’un traitement corticoïde et/ou immunosuppresseur ne permet pas decontrôler la vascularite. Dans la périartérite noueuse liée au VHB, l’association d’une brève corticothé-rapie, d’échanges plasmatiques et d’un traitement antiviral donne d’excellents résultats thérapeutiques.

Les immunoglobulines intraveineuses sont indiquées dans la maladie de Kawasaki où elles diminuentl’incidence des anévrysmes coronariens. Plusieurs études prospectives contrôlées sont actuellement encours avec le tocilizumab dans la maladie de Horton. Au cours des vascularites systémiques associéesà la polyarthrite rhumatoïde, le rituximab donne des résultats intéressants. Du fait du rôle néphrito-gène des anticorps anti-MBG, le traitement du syndrome de Goodpasture inclut la réalisation d’échangesplasmatiques.

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© 2012 Société Fr

Le développement de l’immunomodulation thérapeutiqueans les maladies systémiques auto-immunes permet deieux comprendre ces affections complexes en analysant

es interventions sur des cibles plus ou moins spécifiques.’immunomodulation offre de nouvelles opportunités thérapeu-iques qui diffèrent selon la maladie considérée. Cette mise au pointu cours des vascularites systémiques synthétise les principalesibles et biomédicaments, les principes d’administration ainsi quees développements thérapeutiques en cours et à venir.

Une recherche bibliographique a été réalisée par Medline de992 à 2012, en croisant les mots clés suivants : vasculitis, syste-ic vasculitis, ANCA associated vasculitis, necrotizing vasculitis,

DOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2012.10.023.� Ne pas utiliser, pour citation, la référence francaise de cet article, mais la réfé-ence anglaise de Joint Bone Spine avec le DOI ci-dessus.∗ Auteur correspondant.

Adresse e-mail : xavier.puechal@cch.aphp.fr (X. Puéchal).

169-8330/$ – see front matter © 2012 Société Française de Rhumatologie. Publié par Elsttp://dx.doi.org/10.1016/j.rhum.2012.10.010

se de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Wegener granulomatosis, microscopic polyangiitis, polyarteritisnodosa, Churg Strauss syndrome, giant cell arteritis, Takayasu,anti glomerular basement membrane disease, Goodpasture syn-drome, anti-TNF, infliximab, adalimumab, etanercept, rituximab,abatacept, tocilizumab, interleukin antagonist, mepolizumab, antilymphocyte therapy, alemtuzumab, monoclonal antibodies, anticytokine, biotherapy, immunotherapy, intravenous gammaglobu-lin, plasmapheresis. Un ajout manuel a été réalisé en considérantles références de ces articles. Les résumés ont ensuite été ana-lysés et les articles ont été sélectionnés pour ne garder que lesarticles de plus fort niveau de preuve pour chacune des vas-cularites considérées. Le niveau de preuve des études publiéesétait attribué de facon décroissante aux méta-analyses, aux étudesrandomisées contrôlés en double insu, aux études randomiséescontrôlées ouvertes, aux études contrôlées non randomisées,

aux études de cohortes, aux séries de cas. Les recomman-dations francaises et internationales portant sur ces maladiesont été également recherchées et incluses dans cet état deslieux.

evier Masson SAS. Tous droits réservés.

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. Les vascularites associées aux anticorps anti-cytoplasmees polynucléaires

.1. Granulomatose avec polyangéite (de Wegener)

.1.1. Principes du traitementLes vascularites associées aux anticorps anti-cytoplasme des

olynucléaires (ANCA) comprennent la granulomatose avec poly-ngéite (de Wegener) (GPA), la micropolyangéite (MPA), laranulomatose éosinophilique avec polyangéite (GEPA) (Churg-trauss) et la glomérulonéphrite nécrosante à croissants [1]. Leraitement d’induction de la GPA a pour objectif la mise enémission [2]. Il comprend une corticothérapie et un immunosup-resseur. Un traitement d’entretien est alors débuté pour maintenirette rémission.

.1.2. Le rituximabLe rituximab est un anticorps monoclonal chimérique dirigé

ontre le CD20, récepteur présent à la surface des lymphocytes Batures, mais absent des précurseurs des lymphocytes B et des

lasmocytes. Le rituximab agit en détruisant sa cible qu’est le lym-hocyte B d’où la déplétion B qui survient dans la très grandeajorité des cas.Au cours des vascularites associées aux ANCA, les arguments

our utiliser une thérapeutique ciblant les lymphocytes B sontombreux [3,4]. Les taux de BAFF (B-cell activating factor) et

’activation des lymphocytes B corrèlent avec l’activité de la mala-ie. Des lymphocytes B mémoires auto-réactifs avec affinité pour

’antigène PR3 des ANCA et secrétant des auto-anticorps se trouventu sein des granulomes. Les ANCA sont impliqués à plusieursiveaux dans la pathogénie de ces vascularites. Une étude récenteient de montrer qu’ils stimulaient les neutrophiles pour relar-uer du BAFF qui pourrait ainsi pérenniser la production d’ANCAn augmentant la survie des lymphocytes B auto-réactifs [5].

Le rituximab a recu une autorisation de mise sur le marchéAMM) aux États-Unis en avril 2011, en association aux corticoïdes,our le traitement de la GPA et de la MPA de l’adulte. L’examenu dossier d’extension d’AMM européenne est en cours. Le rituxi-ab est validé comme traitement d’induction de ces vascularites

ù il représente une alternative au cyclophosphamide. Une étudeontrôlée, menée par le Groupe francais d’étude des vascularitesGFEV), vient de confirmer également son intérêt en traitement’entretien [6].

Dans les études ouvertes, une rémission complète a été rappor-ée chez plus de 75 % des patients [7,8]. Deux études randomiséesontrôlées ont comparé le rituximab au cyclophosphamide, en trai-ement d’induction, associé à une corticothérapie. Le taux de misen rémission complète n’a pas été différent entre les deux médi-aments avec un profil de tolérance comparable à court terme3,4]. En cas de rechute après un traitement préalable par le cyclo-hosphamide, le rituximab a été associé à un meilleur taux deise en rémission [4]. Après obtention d’une rémission par le

ituximab, un traitement d’entretien est nécessaire [9]. L’analysesolée de la repopulation des cellules B ou de la réascension desNCA ne permet pas de définir le meilleur moment pour envisa-er un retraitement par le rituximab mais l’association des deuxarqueurs pourrait être utile, à titre individuel, pour envisager

n éventuel retraitement [10]. Une étude randomisée contrôléedébuté, sous l’égide du GFEV, pour confirmer cette hypothèse

http://www.vascularites.org/protocoles/mainristan-2/).Le rituximab expose à des effets indésirables, surtout infectieux.

uelques cas de leucoencéphalopathie multifocale (LEMP) ont été

apportés chez des patients atteints de vascularite, traités ou nonar rituximab [11,12]. Cette infection à virus JC est favorisée par

’intensité de l’immunosuppression. Le rituximab pourrait entraî-er une susceptibilité particulière à cette infection [11]. Une grande

umatisme 80 (2013) 209–215

prudence dans la prescription du rituximab est nécessaire aprèsexposition aux alkylants ou en cas de lymphopénie CD4 inférieureà 200/mm3 [8]. Il n’y a pas de risque néoplasique documentéavec ce traitement qui est efficace dans différentes hémopathieslymphoïdes B. Le rituximab peut induire des réactions lors de laperfusion et des symptômes de type maladie sérique peuvent sur-venir à distance. Des neutropénies ou des vascularites induites ontété décrites.

Si l’arrivée des anti-CD20 ouvre une nouvelle voie thérapeutiqueau cours des vascularites associées aux ANCA, leur utilisation devraêtre confortée par des études à moyen et long terme pour mieuxcerner leur efficacité, leur tolérance mais aussi leur impact médico-économique au cours de ces affections chroniques et volontiersrécidivantes.

1.1.3. L’infliximabL’infliximab est un anticorps monoclonal chimérique dirigé spé-

cifiquement contre le TNF�. Il y a des arguments pour cibler le TNF�au cours de la GPA [13–15]. Dans un modèle murin, le TNF est néces-saire pour produire une réponse inflammatoire. L’ARNm du TNF estuprégulé dans les cellules mononucléées des patients atteints deGPA. Le TNF� favorise la translocation de l’antigène PR3, norma-lement intracytoplasmique, à la membrane du polynucléaire, luipermettant ainsi de devenir disponible pour la fixation aux ANCA.Du TNF� est produit in situ dans les sites extravasculaires atteintspar la GPA.

L’infliximab a parfois été utilisé en traitement d’attaque bref deGPA réfractaires, sans immunosuppresseur associé. Une rémissiona été obtenue à court terme dans plus de 80 % des cas dans les étudesouvertes ayant inclus au total une quarantaine de patients atteintsde GPA en échec thérapeutique [13–15]. Une étude pilote francaisea randomisé le rituximab ou l’infliximab dans des GPA rebellesà plusieurs lignes d’immunosuppression [16]. Quelques réponsesont été obtenues sous infliximab mais avec une tendance sur lelong terme en faveur du rituximab qui supplante ce biomédicamentactuellement.

1.1.4. L’étanerceptL’étanercept est un récepteur soluble du TNF�. La seule étude

randomisée contrôlée a comparé l’étanercept et un placebo, enplus du traitement conventionnel chez des patients atteints de GPA[17]. Aucun bénéfice n’a été obtenu sous étanercept, comme trai-tement de maintenance, ni peut-être d’induction. En associationavec le cyclophosphamide, les patients ayant recu l’étanercept ontdéveloppé davantage de néoplasies solides que ceux ayant recu leplacebo. Ce traitement ne doit donc pas être administré dans lesvascularites associées aux ANCA.

1.1.5. Les immunoglobulines intraveineusesPlusieurs mécanismes d’action des immunoglobulines sont

décrits, comme la neutralisation des anticorps circulants, la modu-lation de la cascade du complément, le contrôle de l’activationdes lymphocytes B, des sous populations de lymphocytes T, de lafonction des cellules dendritiques, de l’activité des cellules gra-nulocytaires et des cellules NK. Ces mécanismes sont peut-êtreintriqués. L’effet thérapeutique dépend de leur fragment constant(Fc) et de sa sialylation.

Au cours des vascularites associées aux ANCA, les résultatsdes études ouvertes et d’une étude contrôlée sont encourageants[18,19]. Les immunoglobulines ont été essentiellement employéeschez les patients en rechute ou non traités. Des rechutes peuvent

survenir à l’arrêt des perfusions limitant l’intérêt de cette théra-peutique, qui est dans l’ensemble bien tolérée. Elle peut être utilepour passer un cap chez certains patients avec vascularite activeet sévère immunodépression. Un dossier de demande d’extension

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’AMM est en cours d’analyse. La dose totale est de 2 g/kg en deuxerfusions ou repartis sur cinq jours surtout en cas d’atteinte rénale.

.1.6. Les échanges plasmatiquesLes échanges plasmatiques sont indiqués en cas d’insuffisance

énale évoluée dans les vascularites associés aux ANCA. Dans unetude randomisée contrôlée chez des patients avec créatininémienitiale supérieure à 500 �mol/L, ils se sont montrés significative-

ent supérieurs aux bolus de méthylprednisolone pour diminuere nombre de patients dialysés à trois et 12 mois [20]. Néan-

oins, ils n’affectent pas la survie globale et il est probable quee bénéfice rénal ne se maintienne pas sur le long terme. Certainsuteurs les préconisent aussi dans les hémorragies alvéolaires maisans documentation scientifique disponible. Une étude randomi-ée, contrôlée, internationale est en cours pour valider les échangeslasmatiques en cas d’insuffisance rénale modérée ou d’hémorragielvéolaire.

.1.7. Les anti-lymphocytes TL’alemtuzumab est un anticorps monoclonal humanisé dirigé

ontre le CD52 des lymphocytes. Il a une AMM dans le traitemente la leucémie lymphoïde B et a été utilisé dans quelques vascu-

arites sévères réfractaires [21,22]. Etant très lymphopéniant, sonisque infectieux est majeur. Son utilisation est maintenant essen-iellement confinée aux études réalisées dans la sclérose en plaques.

.2. Micropolyangéite

.2.1. Principes du traitementLe traitement d’induction de la MPA comprend la corticothé-

apie, qui est associée aux immunosuppresseurs en cas de FFSupérieur ou égal à 1 [2].

.2.2. Le rituximabDans les deux études randomisées contrôlées ayant comparé le

ituximab au cyclophosphamide comme traitement d’induction enssociation à une corticothérapie, le nombre de patients atteints dePA était très modeste [3,4]. Le taux de mise en rémission complète

’était pas différent entre les deux thérapeutiques avec un profil deolérance comparable à court terme.

.2.3. Les immunoglobulines intraveineusesLes gammaglobulines ont été essentiellement utilisées dans la

PA en rechute. Les résultats des études ouvertes et d’une étudeontrôlée sont encourageants [18,19]. Même si leur efficacité estnconstante et parfois transitoire, elles peuvent néanmoins per-

ettre de passer un cap, en cas d’immunosuppression, dans desascularites réfractaires.

.2.4. Les échanges plasmatiquesLes échanges plasmatiques sont indiqués dans les vascularites

ssociées aux ANCA avec insuffisance rénale évoluée et peut-êtren cas d’hémorragie alvéolaire [2]. Une étude randomisée contrô-ée est en cours pour valider les échanges plasmatiques en cas’insuffisance rénale modérée ou d’hémorragie alvéolaire.

.2.5. Les anti-TNF et les anti-lymphocytes T

Dans certaines formes particulièrement réfractaires de MPA,

’autres options thérapeutiques existent avec les anti-TNF voire lesnticorps monoclonaux contre certains déterminants antigéniqueses lymphocytes T [21,22]. Il s’agit d’indications non validées.

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1.3. Granulomatose éosinophilique avec polyangéite(Churg-Strauss)

1.3.1. Principes du traitementLa corticothérapie reste la base de la thérapeutique de la GEPA

(Churg-Strauss), parfois associée aux immunosuppresseurs. Enl’absence de facteur de mauvais pronostic du FFS, le cyclophospha-mide ne se concoit qu’après échec d’une corticothérapie ou en casde rechute [2].

1.3.2. Le rituximabL’expérience avec ce biomédicament est actuellement trop

faible pour pouvoir le préconiser comme alternative au cyclophos-phamide en première intention comme traitement d’induction deformes sévères de GEPA [7,8]. Dans deux observations, un bron-chospasme sévère est survenu lors de la perfusion [23].

1.3.3. L’interféron ˛L’interféron � inhibe la dégranulation et des fonctions effec-

trices des polynucléaires éosinophiles. Il a été administré avecsuccès à quelques patients atteints d’une GEPA sévère dont cer-tains avec insuffisance cardiaque [24,25]. Néanmoins, l’expérienceest limitée pour l’instant avec ce traitement qui attend d’être validéavant de pouvoir être recommandé.

1.3.4. Les anti-TNFL’expérience avec les anti-TNF est extrêmement limitée.

Quelques patients atteints de GEPA gravissime en échec d’une cor-ticothérapie et du cyclophosphamide ont présenté une certaineréponse à l’administration d’un anti-TNF. Ce traitement ne peutêtre actuellement préconisé.

1.3.5. Les immunoglobulines intraveineusesLes gammaglobulines ne peuvent pas être recommandées en

première intention mais sont parfois utiles en cas d’échec théra-peutique malgré une corticothérapie et des immunosuppresseurs,en association aux autres traitements spécifiques.

1.3.6. Les échanges plasmatiquesIl n’y a aucun argument pour envisager des échanges plasma-

tiques en première intention.

1.3.7. Le mepolizumabLe mepolizumab est un anticorps monoclonal humanisé dirigé

contre l’interleukine-5. Il pourrait trouver une indication dans lesyndrome hyperéosinophilique, mais n’a pas d’AMM à ce jour. Desessais cliniques ont été réalisés dans la GEPA avec des résultatspréliminaires intéressants [26,27]. Il n’y pas eu d’augmentationsignificative du risque d’infection. Un essai international de vali-dation est en cours.

2. Vascularite cryoglobulinémique

2.1. Le rituximab

Deux essais thérapeutiques randomisés contrôlés en ouvert ontété réalisés chez des patients atteints de vascularite cryoglobuli-némique associée au virus de l’hépatite C (VHC) et qui auraientété en échec du traitement antiviral ou chez lesquels ce traitementn’aurait pas été acceptable [28,29]. Le premier essai a randomiséle rituximab, avec ou sans faible corticothérapie, et le meilleurtraitement immunosuppresseur conventionnel selon le médecin

[28]. Les patients atteints d’hépatite C n’ont pas recu de traitementantiviral bien que ce traitement doive être considéré en premièreintention en cas de cryoglobulinémie liée au VHC, en l’absence decritères de sévérité et de contre-indication [30]. Une seconde étude

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galement très encourageante a été publiée, mais comporte un petitffectif [29].

De facon globale, une efficacité sur les signes cliniques de vascu-arite est obtenue chez 80 à 93 % des patients sous rituximab [8]. Onbserve une rémission complète dans 50 à 83 % des cas et partielleans 25 à 50 % des cas. Une réponse de plus d’un an est le plus sou-ent observée [30]. Une rechute de vascularite est observée dansnviron 40 % des cas.

Malgré l’absence d’AMM, le rituximab peut être proposé danses vascularites cryoglobulinémiques [8] :

dans les formes associées à une infection par le VHC en cas d’échecdu traitement antiviral, ou en association au traitement antivirals’il existe une glomérulonéphrite ou des symptômes invalidantscomme des ulcères de jambe ou une neuropathie périphérique,dans le but d’obtenir une rémission plus rapide et plus fréquentequ’avec le seul traitement antiviral. Le rituximab pourrait danscette indication avoir un effet d’épargne des corticoïdes ;dans les cryoglobulinémies mixtes essentielles, lorsqu’un trai-tement corticoïde et/ou immunosuppresseur ne permet pas lecontrôle des lésions de vascularite, a fortiori s’il existe un lym-phome B associé.

Il n’y a pas de consensus actuel concernant le protocole’administration du rituximab dans les vascularites [8]. La grandeajorité des patients ont recu quatre perfusions hebdomadaires

e 375 mg/m2 et ce schéma est à respecter dans les vascularitesryoglobulinémiques du fait du risque de précipitation entre laryoglobuline et le rituximab lorsqu’il est administré en perfusione 1 g [31].

Il n’est pas actuellement recommandé de proposer des cureséquentielles régulières de rituximab en l’absence de rechute cli-ique [8]. Néanmoins, en cas de glomérulonéphrite sévère ou deascularite abdominale au cours d’une cryoglobulinémies associéesu VHC, un traitement d’entretien par rituximab peut être consi-éré [30]. Il n’y a pas de donnée permettant de dire s’il faut retraiteres patients chez qui la cryoglobulinémie réapparaît alors qu’ils’ont pas de signe d’évolutivité clinique de leur maladie. Un retrai-ement par rituximab après une rechute s’est révélé efficace dans la

ajorité des cas [30]. La meilleure stratégie de retraitement n’est àe jour pas connue.

Une augmentation de la charge virale du VHC est possible lors’un traitement par rituximab sans conséquences hépatiques délé-ères évidentes ni réactivation du VHC [30]. La mesure de la chargeirale et des fonctions hépatiques doit être réalisée régulièrement.

.2. L’interleukine-2

Les patients atteints de vascularite associée au VHC présententn déficit en lymphocytes T régulateurs (Tregs) qui se normalise

ors de la guérison de la vascularite. L’interleukine-2, à très faibleose, permet de stimuler les Tregs sans activer les lymphocyteseffecteurs (Teffs). Un essai prospectif non contrôlé a confirmé

’intérêt clinique et biologique d’une administration de très faibleose d’interleukine-2 chez dix patients atteints de vascularite liéeu VHC et réfractaire au traitement antiviral [32]. Le traitement até bien toléré et 80 % des patients ont vu leurs symptômes régres-er et la cryoglobulinémie décroître. Il n’y a pas eu d’activation deseffs mais une ascension des Tregs chez tous les patients.

. Périartérite noueuse

Il convient de séparer les formes primitives de PAN et secon-aires à une infection par le virus de l’hépatite B (VHB), C, VIH etarfois d’autres agents infectieux.

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3.1. Principes du traitement

En dehors des formes associées aux infections virales, la basede la thérapeutique reste la corticothérapie, qui est associée auximmunosuppresseurs en cas de FFS supérieur ou égale à 1 [2]. Aucours de la PAN, il n’y a pas de justification à employer une immu-nothérapie.

3.2. Les échanges plasmatiques

Aucun argument ne plaide pour la réalisation d’échanges plas-matiques en première intention dans la PAN non liée au virus deshépatites, même chez les patients ayant des facteurs de mauvaispronostic. Néanmoins, les échanges plasmatiques sont utiles dansles PAN réfractaires.

3.3. Périartérite noueuse liée au virus de l’hépatite B

Dans la PAN liée au VHB, un traitement conventionnel par cor-ticothérapie prolongée et cyclophosphamide est contre-indiqué. Ilfavorise la persistance du virus et sa réplication et donc l’évolutionvers une hépatite chronique et la cirrhose. Des protocoles ontcombiné une brève corticothérapie, les échanges plasmatiques etles antiviraux [2,33–36]. Leur rationnel repose sur une corticothéra-pie brève initiale, pour contrôler les manifestations sévères, suivied’un arrêt brutal des corticoïdes afin d’accélérer la clairance deshépatocytes infectés par le VHB et favoriser ainsi la séroconver-sion de l’antigène HBe vers l’anticorps HBe. Cette séquence avec lavidarabine, l’interféron �2b ou un autre traitement antiviral plusrécent donne d’excellents résultats thérapeutiques [33–35]. Avecune telle stratégie incluant la vidarabine, plus de la moitié despatients n’avaient plus de signe biologique de réplication et 80 %étaient guéris [35]. Un essai a utilisé la lamivudine avec la mêmeséquence thérapeutique : 90 % des patients ont guéri et les deuxtiers ont eu une séroconversion antigène HBe/anticorps HBe enmoins de six mois [36].

3.4. Périartérite noueuse associée au virus de l’hépatite C

Environ 20 % des vascularites associées au VHC atteignent préfé-rentiellement les vaisseaux de moyen calibre [37]. Avec une brèvecorticothérapie associée aux échanges plasmatiques et aux anti-viraux, une rémission complète est obtenue chez deux tiers despatients.

3.5. Périartérite noueuse associée au parvovirus B19

Les très exceptionnelles PAN associées au parvovirusB19 peuvent répondre aux perfusions d’immunoglobulinespolyvalentes [38].

4. Maladie de Kawasaki

4.1. Les immunoglobulines intraveineuses

Le mécanisme d’action des immunoglobulines dans la mala-die de Kawasaki pourrait faire intervenir à divers degrés uneffet immunomodulateur, anticytokinique, une augmentation del’activité des lymphocytes T suppresseurs, la restitution du réseauanti-idiotypique et la neutralisation d’un éventuel superantigènemicrobien.

Les gammaglobulines ont une AMM dans la maladie de Kawa-

saki où elles réduisent l’incidence de survenue d’anévrysmes coro-nariens. Un premier essai randomisé a établi que l’administrationde 0,4 g/kg de gammaglobulines pendant quatre jours consécutifsréduisait l’incidence des anévrysmes coronariens [39]. Plusieurs

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tudes contrôlées ont ensuite montré que des posologies plus éle-ées en perfusion unique (2 g/kg) augmentaient leur efficacité [40].es perfusions doivent être réalisées avant le dixième jour et sontlassiquement associées à de l’aspirine. Le bénéfice de l’associationune corticothérapie reste débattu [41].

. Maladie de Horton

.1. Les anti-TNF

Plusieurs essais randomisés contrôlés ont montré l’inefficacitées anti-TNF dans cette vascularite [42–45]. Ils ne doivent pas êtretilisés.

.2. Le tocilizumab

Le tocilizumab, anticorps monoclonal humanisé dirigé contree récepteur de l’interleukine-6, inhibe l’action de cette cytokine.’interleukine-6 a une concentration sérique élevée à la phase aiguëe la maladie de Horton et corrélée à son activité. Elle contrôle laalance Th17/Treg impliquée dans sa pathogénie [46,47].

Quelques cas isolés ou de très courtes séries ouvertes, regrou-ant au total moins d’une vingtaine de patients, ont montré desésultats encourageants à court terme d’un traitement par leocilizumab en association aux corticoïdes au cours de maladiesortico-résistantes [48–51]. Les résultats des études randomiséesontrôlées en cours devront être analysés avant de pouvoir préco-iser une telle approche thérapeutique.

. Maladie de Takayasu

.1. Les anti-TNF

Plusieurs courtes séries rétrospectives et une étude ouverteilote sur une quinzaine de patients ont montré une efficacité desnti-TNF chez certains patients atteints de maladie de Takayasuéfractaire [52,53]. L’infliximab a été le plus utilisé. Une rémissionersistante a été observée chez deux tiers des patients malgré leevrage de la corticothérapie [52]. Des rechutes et effets indési-ables sévères ont été rapportés. L’infliximab devra être évalué dansne étude contrôlée pour évaluer son rapport bénéfice-risque dans

a maladie de Takayasu réfractaire.

.2. Le tocilizumab

L’interleukine-6 est impliquée dans la pathogénie de la maladiee Takayasu.

Quelques cas cliniques isolés ou de très courtes séries ouverteson contrôlées, regroupant au total moins d’une quinzaine deatients, ont montré à court terme des résultats encourageants’un traitement par le tocilizumab, en association ou non auxorticoïdes, dans des maladies de Takayasu naïves de corticoïdesu cortico-résistantes [48–51]. Des études prospectives contrôléesevront être réalisées avant de pouvoir recommander ce traite-ent.

. Les vascularites de la polyarthrite rhumatoïde

.1. Les anti-TNF

Plusieurs cas et courtes séries rétrospectives portant au total

ur une vingtaine de patients ont montré une possible effica-ité thérapeutique des anti-TNF dans les vascularites rhumatoïdesystémiques [54,55]. L’infliximab a été le plus utilisé. L’étuderancaise a regroupé une dizaine de patients atteints de vascularite

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rhumatoïde réfractaire au cyclophosphamide et à une forte cortico-thérapie [55]. À six mois, une rémission complète de la vascularitea été obtenue sous anti-TNF chez la moitié des patients. Mais desinfections sévères sont survenues chez ces patients très immuno-déprimés et le taux de rechute de la vascularite après arrêt desanti-TNF est non négligeable [55].

7.2. Le rituximab

Quelques cas cliniques et une étude ouverte sont les seulesdonnées dont on dispose pour apprécier l’efficacité du rituxi-mab comme traitement des vascularites systémiques rhumatoïdes[56,57]. À six mois, dans l’étude francaise regroupant 17 patients,une rémission complète de la vascularite a été obtenue chez 70 %des patients avec une diminution parallèle de la moitié de la dosemoyenne de corticoïdes [57]. La moitié des patients n’avaient pas eud’augmentation initiale de la corticothérapie restée à faible dose. Lavascularite pourrait rechuter moins fréquemment chez les patientsqui ont poursuivi le rituximab en traitement d’entretien que chezceux qui ont arrêté ce biomédicament.

7.3. L’abatacept et le tocilizumab

Quelques observations isolées de vascularite rhumatoïde traitéepar ces thérapeutiques ont été rapportées mais ces données sontactuellement insuffisantes pour pouvoir les recommander [58,59].

8. Syndrome de Goodpasture

8.1. Les échanges plasmatiques

Du fait du caractère néphritogène établi des anticorps anti-MBG,le traitement classique du syndrome de Goodpasture combine leséchanges plasmatiques à la corticothérapie et au cyclophospha-mide [60].

8.2. Le rituximab

Quelques observations de syndrome de Goodpasture réfrac-taire traitées par le rituximab ont été rapportées. Ces données sontactuellement insuffisantes pour pouvoir encourager sa prescription[61].

8.3. Les biomédicaments inducteurs

Bien qu’il s’agisse d’un puissant immunosuppresseur, diffé-rentes maladies auto-immunes ont été induites paradoxalementpar l’alemtuzumab, dont des glomérulonéphrites par dépôtsd’anticorps anti-MBG [62]. Un cas vient également d’être rapportéau cours d’une polyarthrite rhumatoïde traitée par adalimumab[63]. Des taux croissants d’anti-MBG sont apparus moins de troismois après l’introduction de l’anti-TNF et ont précédé l’apparitionde la glomérulonéphrite rapidement progressive.

Déclaration d’intérêts

XP et LG ont recu des subventions de recherche de la part deRoche. LG a percu une rémunération de Roche en tant que membredu Conseil Scientifique d’AIR.

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