IMMUNOPATHOLOGIE DE LA GROSSESSE

Dr Isabelle ENDERLE, gynécologie obstétrique

Dr Cédric MENARD, immunologie

Immunité de la grossesse

A retenir

• La grossesse repose sur une balance inflammation/réponseanti-inflammatoire modulée de façon cinétique

• Les NK de la décidua jouent un rôle central dans la placentation

• Les Treg maternels sont les cellules centrales de la tolérancefoeto-maternelle

• Les enzymes immunosuppressives ont un impact majeur sur la grossesse

C

• Les cellules trophoblastiques sont en communication avec les effecteurs cellulaires et humoraux de la mère

• Preuves des communications réciproques– Microchimérisme fœtal post-grossesse– Microchimérisme maternel dans les OLS foetaux– Transmission materno-foetale virale et passage dans

le sang maternel de mol. fœtales (AFP)– Développement d’Ac anti-HLA paternel (15%

primipares, 75% multipares) utilisés pour le typage

• Nécessité de mécanismes d’échappement

• Mettent en jeu les cellules trophoblastiques (foetus) + l’environnement maternel

CIntroduction

La pré-éclampsie

La pré-éclampsie

Définition

•PAS ≥ 140 mmHg et/ou PAD ≥ 90 mmHg

•Protéinurie > 0,3g/24h

•Après 20 SA et disparaissant après la 6ème semaine du postpartum

La pré-éclampsie

Epidémiologie

• Prévalence 2 à 5% en France

• Afrique 4-18%

• 4e cause de mortalité maternelle en France (après HPP,

MVTE, CV)

• 3e cause de mortalité maternelle dans le monde

• Evitabilité 60%

• 15% des naissances prématurées

La pré-éclampsie

Facteurs de risque

La pré-éclampsie

La pré-éclampsie

Physiopathologie

L’invasion trophoblastique du myomètre (1/3)

La pré-éclampsie

Mécanismes immunologiques

• Cellules trophoblastiques

– immunogénicité par non-expression des CMH I/II

– Immunosuppression active

• Lymphocytes NK

– Non cytotoxiques

– Cytokines/chimiokines pour la placentation

• Lymphocytes T régulateurs

– Tolérance des antigènes paternels (cf risque de pré-éclampsie supérieur lors de la 1ère grossesse … ou si changement de père)

C

Tryptophane

Kynurénine

IDO HO-1HO-2

Hème

Biliverdine + CO

Teff

FasL

Fas

Treg

Cellule trophoblastique

TGFb

PD-L1

PD-1 C

HLA-G

NK

Rôle des cellules NK

• dNK = 70% des cellules de la decidua pdt 2 1ers

trimestres (modification de la composition cell de la muqueuse après l’implantation)

• CD56hiCD16low/neg

– Pas d’ADCC vis-à-vis des cellules trophoblastiques– Forte expression de récepteurs inhibiteurs

• Rôle dans le remodelage vasculaire au début de la gestation– HLA-G active un profil inflammatoire particulier

– Synthèse de facteurs angiogéniques/de croissance (VEGF, PIGF) et de chimiokines inflammatoires qui recrutent les cellules cytotrophoblastiques (CXCL8)

C

S. Scherjon , L. Lashley , M.-L. van der Hoorn , F. Claas Placenta Volume 32, Supplement 4 2011 S291 - S297

C

Les lymphocytes T régulateurs

Situation normale Pré-éclampsie

VEGF, PlGF

Rôle majeur des Treg dans la pré-éclampsie (Robertson, JCI 2018)

Situation normale:

- Treg libèrent TGF-β et IL-10 pour supprimer

l’activation de l’inflammation et moduler les uNK,

macrophages et C. dendritiques

- uNK libérent IFN-ɣ, CXCL8,VEGF et PlGF pour

moduler le remodelage vasculaire

Conséquences: résistance vasculaire et du débit

sanguin

Pré-éclampsie:

- Treg déficients => cellules Th1, Th17,

macrophages M1

Conséquences: des cytokines pro-

inflammatoires (TNF, IL-6, IL-17) => des

résistances vasculaires, VEGF

VEGF

PlGF

IL-8

IFNg

C

Physiopathologie de la pré éclampsie, V Tsatsaris, Mooc pré éclampsie, FUN Paris Descartes.

La pré-éclampsie

sFlt-1 = rec soluble au VEGF et PlGF (anti-angiogénique)

La pré-éclampsie

La pré-éclampsie

Doppler des artères

utérines

Doppler des artères

ombilicales

Implication clinique

La pré-éclampsie

Autres anomalies de la

placentation:

excès d’invasion

trophoblastique

Autres anomalies de la placentation

excès d’invasion trophoblastique

Placenta accreta / increta: Augmentation du nombre de lymphocytes T

régulateurs (S. Schwede, Placenta, 2014)

Allo-immunisations

materno-foetales

C

1/ Allo-immunisation Rhésus

• Incompatibilité foeto-maternelle la plus fréquente

• Concerne 2% des grossesses (mère Rh-/père Rh+)

• Survient dans 3 grossesses sur 1000

Mère Rh- Mère Rh-

1ère grossesse avec contact antigénique Grossesse ultérieure

Foetus Rh+ Foetus Rh+IMMUNISATION

Ac anti-rhésus

GR maternel Rh-

GR foetal Rh+

IgG

IgG

C

1/ Allo-immunisation Rhésus

• Circonstances du 1er contact

– Précédentes transfusions incompatibles

– Passage de GR foetaux dans le sang maternel

• Circonstances de contact entre le sang maternel et les GR foetaux :

• Hémorragies pendant la grossesse : décollement placentaire,

GEU, IVG, fausse-couche, traumatisme utérin,

amniocentèse…

• A la délivrance : contractions utérines, décollement

placentaire.

• La mère s’immunise contre l’antigène D

C

1/ Allo-immunisation Rhésus

• Conséquences sur le foetus :

– Anémie : par destruction des GR

• Insuffisance cardiaque (Oedème généralisé : anasarque

foeto-placentaire)

• Possibilité de transfusions in utéro

– Dans les cas les plus graves : mort foetale in utero

• Conséquences sur le nouveau-né :

– maladie hémolytique du nouveau-né

1/ Allo-immunisation Rhésus

• Prévention :

– Test de Coombs (obligatoire) :

recherche d’Ac anti-Rh chez

les mères à risque

– Test de Kleihauer : mesure

la quantité de GR foetaux

dans le sang de la mère

+ anti-Ig

humaines

agglutination :

Coombs positif

pas d’agglutination :

Coombs négatif

Nouveaux tests en CMF (anti-Hb F)

C

Traitement préventif:

• Anticorps anti-D (IgG polyclonales)➢ Injection moins de 72h après l’hémorragie

➢ Injection recommandée après 28 SA chez les mères Rh-

➢ Destruction rapide des GR avant immunisation

• Mécanisme complexe➢ Clairance accélérée des GR ayant fixés les Ac

➢ Inhibition de l’activation B par fixation sur le

CD32b/RFcgIIb et les autres RFc inhibiteurs

➢ Epitope masking

1/ Allo-immunisation Rhésus

C

1/ Allo-immunisation Rhésus

Prévention:

• Recherche des Agglutinines irrégulières (RAI)

• Obligatoire lors de la déclaration de la grossesse

• Renouvelé au 6e mois

• Si RAI + : dosage pondéral des anticorps (titre)

• Surveillance de la vélocimétrie cérébrale

2/ Allo-immunisation ABO

• Moins fréquent

• Les anticorps naturels anti-A ou anti-B sont normalement des IgM donc ne passent pas la barrière foeto-placentaire

• Lors d’un 1er contact entre sangs maternel et foetal, immunisationpossible (cf Rhésus) et production d’IgG par la mère (passent le placenta)

• Toxicité en général faible pour les GR du foetus

• Sur le nouveau-né : maladie hémolytique du nouveau-né (peu sévère)

C

3/ La maladie hémolytique du nouveau-né

• Survient dans 5% des incompatibilités ABO

• Résulte de la destruction massive de GR

– Anémie

– Hépatomégalie : le foie essaie de compenser l’anémie en produisantdes GR

– Ictère

• Le danger : neurotoxicité irréversible de la bilirubine.

• Traitement : photothérapie +/- transfusion

4/ Thrombopénie fœtale

• Conséquences de la destruction des plaquettes par les anticorpsmaternels

– baisse du nbre de plaquettes chez le foetus/nouv-né

– Hémorragies foetales (graves si intra-cérébrales : séquellesneurologiques voire mort in utero)

• Bilan diagnostic (si fausses-couches répétées): recherche chez la mèred’anticorps dirigés contre des antigènes plaquettaires paternels

• Traitement :

– Amniocentèse pour déterminer phénotype des plaquettes foetales

– Injections d’immunoglobulines polyvalentes hebdomadaire, surveillance échographique renforcée