http://france.elsevier.com/direct/ANCAANAnnales de Cardiologie et d’Angéiologie 57 (2008) S24–S27

© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Impact de l'adhérence aux traitements médicamenteux sur le pronostic des patients coronariens

Impact of patient adherence to recommended medications on outcomes in populations with coronary artery disease

N. Danchin, M. Jeantet, A. Chaib, V. Decalf, E. Durand

Division Maladie coronaire et Soins Intensifs Cardiaques, Hôpital Européen Georges Pompidou, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France

Résumé

La prescription des traitements recommandés s'accompagne d'une amélioration du pronostic des patients coronariens. De même,l'adhérence aux traitements prescrits, souvent moins bonne que les médecins ne le pensent, est significativement corrélée au devenir despatients. Cet article passe en revue les données récentes sur l'observance thérapeutique et son impact pronostique chez les coronariens.© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Abstract

Prescribing recommended medications is associated with improved outcomes in coronary artery disease patients. Likewise, adherence to prescribedmedications, which frequently appears far from optimal, is significantly correlated with improved survival in “real world” observational databases. Thepresent article reviews currently available data on the impact of medication adherence on outcomes in patients with coronary artery disease.© 2008 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Mots clés : Observance thérapeutique ; Traitements recommandés ; Maladie coronaire ; Devenir

Keywords: Adherence to medical treatment; Recommended medications; Coronary artery disease; Outcomes

1. Introduction

Les recommandations internationales définissent avecprécision les traitements nécessaires pour une prise encharge optimale des patients coronariens [1]. Les quatregrandes classes thérapeutiques recommandées que sont lesantiagrégants plaquettaires, les bêta-bloquants, les statineset les IEC ne peuvent cependant pas offrir plus que cequ'elles ont : leur utilité est subordonnée au fait que lesmédicaments soient effectivement pris par les patients. C'estdire toute l'importance de la question de l'observance théra-peutique ou de l'adhérence des patients à leur traitement.

2. Adhérence et pronostic : quelques considérations méthodologiques

Sur le plan méthodologique savoir si un patient prendun médicament est une affaire plus complexe qu'il n'y

paraît à première vue ; la première étape est simplementde déterminer si le médicament a été prescrit ; la secondeest de savoir si le patient a acheté le médicament prescrit ;la troisième enfin est de savoir si le patient a bel et bienutilisé le médicament qu'il a acheté, avec régularité et auxbonnes doses. Les enquêtes cliniques peuvent étudierl'influence pronostique des médicaments à partir de cesdifférents points : données de prescription, donnéesd'achats de médicaments remboursés (études générale-ment menées à partir de bases de données des systèmesd'assurance maladie), ou encore données évaluant l'obser-vance avec un plus grand degré de certitude, en étudiantpar exemple les concentrations sériques du médicamentou ses effets biologiques.

Par ailleurs, la découverte d'une corrélation entre adhé-rence au traitement médicamenteux et pronostic n'impliquepas forcément une relation de cause à effet. Ainsi, l'adhé-rence au traitement peut être corrélée à la psychologie dupatient et notamment aux tendances dépressives dont on sait

Auteur correspondant.Adresse e-mail : nicolas.danchin@egp.ap-hop-paris.fr

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qu'elles sont elles-mêmes corrélées au devenir clinique. Etc'est l'œuf et la poule : il devient alors bien difficile de diresi la dépression, elle-même facteur de mauvais pronostic, asimplement entraîné une non adhérence au traitementn'ayant pas par elle-même de conséquence importante, ou sic'est à cause d'une non observance du traitement de préven-tion que la dépression peut apparaître comme un facteur demauvais pronostic.

Enfin, à l'inverse, l'adhérence au traitement peut refléterun profil psychologique favorable, qui retentit de manièrepositive sur le pronostic. Ainsi, dans une récente méta-ana-lyse d'études d'observation dont 8 comprenaient des brasplacebo et avaient inclus 19633 patients, une bonne adhé-rence au placebo est associée à une baisse très importantedu risque de mortalité (odds ratio : 0,56 ; intervalle deconfiance : 0,43 à 0,74) [2]. Il paraît donc probable quel'adhérence au placebo ne soit qu'un reflet d'une meilleureadhérence des patients à une prise en charge globaleadaptée : mesures hygiéno-diététiques, suivi médical demeilleur qualité, notamment. Dans cette même méta-analyse, l'adhérence aux médicaments démontrés bénéfi-ques dans les études est associée à un réduction de risqueimportante (odds ratio 0,55 ; intervalle de confiance : 0,49à 0,62), alors qu'une bonne adhérence aux médicamentsdélétères s'accompagne d'une forte augmentation de risque(odds ratio : 2,90 ; intervalle de confiance : 1,04 à 8,11).Ainsi, si une bonne adhérence aux traitements prescritstémoigne sans doute d'un meilleur profil du patient face àses problèmes de santé, celui-ci ne suffit pas à lui seul àaméliorer le pronostic, puisque les « bons adhérents » aux« mauvais médicaments » ont un devenir plus sombre quecelui des « mauvais adhérents » à ces mêmes médica-ments.

3. Impact pronostique de l'adhérence au traitement dans des populations de patients coronariens : le traitement initialement institué est-il fréquemment abandonné ?

Dans des populations de patients coronariens, on disposefinalement d'assez peu d'informations sur le suivi des traite-ments prescrits. La plupart des études sont de type déclaratif,se fiant aux affirmations des patients. Plus rarement, ellesreposent sur les données de remboursement des systèmesd'assurance maladie. Dans une enquête menée en France chezdes patients adhérents de la Mutualité Sociale Agricole etrécemment mis en affection de longue durée (ALD) pourmaladie coronaire, la plupart des traitement achetés et rem-boursés lors des premiers mois suivant la mise en ALD sontpoursuivis deux ans après. Ainsi, 88 % des patients sous anti-agrégants initialement le sont toujours au bout de deux ans ;ce taux est respectivement de 90 %, pour les statines, de 85 %pour les bêta-bloquants, et de 81 % pour les inhibiteurs del'enzyme de conversion (M. Jeantet, N. Danchin, données per-sonnelles). D'autres données sont cependant moins encoura-

geantes et montrent une érosion continue des médicamentsprescrits au fil du temps : dans une étude danoise égalementmenée à partir de données d'assurance maladie et portant surplus de 55 000 patients ayant survécu à un infarctus du myo-carde, les pourcentages de persistance à 5 ans des traitementsde prévention prescrits au premier mois varient de 54 % pourles bêta-bloquants à 82 % pour les statines et 74 % pour lesIEC [3]. De tels taux sont retrouvés au sein de la populationdiabétique de l'étude DIABHYCAR, en utilisant une mesureobjective de la prise d'IEC par des dosages urinaires [4]. Dansune autre étude [5], seuls 36 % des patients coronariens âgésprenaient régulièrement leur traitement par statines, deux ansaprès la première prescription. Enfin, les chiffres apparaissentplus inquiétants encore quand on considère l'association destraitements recommandés : 21 % seulement des patients coro-nariens prendraient ainsi régulièrement l'ensemble de leurtraitement par antiagrégants, statines et bêta-bloquants [6].

La persistance du traitement paraît toutefois dans l'ensem-ble meilleure après un accident coronarien constitué que dansdes populations suivies en prévention primaire. Ainsi, dansune population de patients américains initialement traitéspour hypertension et dyslipidémie, seuls 36 % reçoivent tou-jours un traitement antihypertenseur et hypolipémiant un anaprès la prescription initiale [7]. Des résultats proches sontconstatés en Europe, comme dans une étude italienne portantsur des patients suivis en médecine de ville pour diabète,hypertension ou hyperlipidémie [8]. Un an après introductiond'un traitement antihypertenseur ou hypolipémiant, les tauxde persistance sont respectivement de 56 % ou 59 % ; ils sontencore plus bas pour les antidiabétiques oraux. Dans uneétude hollandaise portant sur les prescriptions du post-infarc-tus, 32 % des patients ne prennent plus l’ensemble des traite-ments initialement prescrits, un an après l’épisode aigu etcette proportion atteint 57 % à 5 ans [9].

4. Impact pronostique de l'adhérence au traitement chez les coronariens

La prescription des traitements recommandés est asso-ciée à une amélioration du pronostic. Cela a été particuliè-rement bien mis en évidence au sein de populations depatients admis pour infarctus du myocarde ou syndromecoronaire aigu. Dans le registre USIC 2000 [10], qui ainclus pendant un mois tous les patients hospitalisés pourinfarctus en France dans les unités de soins intensifs parti-cipantes, la survie à un an est directement corrélée à laprescription des traitements par antiagrégants, bêta-blo-quants et statines à la sortie de l'hôpital : chez les patientsrecevant la triple association, la survie est de 97 %, alorsqu'elle n'est qu'à peine supérieure à 70 % chez ceux nerecevant aucun des traitements recommandés (Fig. 1).Après ajustement par des analyses multivariées, la pres-cription d'une triple combinaison antiagrégants, bêta-blo-quants et statines est associée à une réduction du risque de

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mortalité de près de 50 % (odds ratio : 0,52, intervalle deconfiance : 0,33 à 0,81). Des résultats analogues avaientaussi été rapportés aux Etats-Unis, où la prescription del'ensemble des médicaments recommandés après un syn-drome coronaire aigu apparaissait étroitement corrélée à lasurvie à 6 mois [11].

Dans un travail portant sur 1 521 patients recevant uneassociation d’aspirine, bêta-bloquants et statines aprèsinfarctus, l’arrêt de l’aspirine ou des bêta-bloquants est asso-cié à un doublement et l’arrêt des statines à un triplement durisque de mortalité à un an [12].

De même, dans le registre d'infarctus de Franche-Comté[13], le respect des recommandations en termes de traite-ment médicamenteux après un infarctus aigu avec ou sanssus-décalage de ST s'accompagne d'une réduction significa-tive du risque de mortalité à un an. Dans cette étude, le res-pect des recommandations apparaît d'autant plus importantque le niveau de risque initial est élevé. Des résultats com-parables montrant la relation entre prise des traitementsrecommandés et risque de récidive d’infarctus sont retrou-vés dans une étude cas-témoins hollandaise [14]. Chez lescoronariens stables, la méta-analyse de Hennekens à partirdes études randomisées comparant pravastatine et placebomontre une survie significativement améliorée quand lespatients reçoivent à la fois pravastatine et aspirine, par rap-port à ceux qui reçoivent l'un ou l'autre de ces médicamentspris isolément [15] : le risque d'infarctus fatal ou non fatalest réduit de 31 % chez les patients recevant l'association,par rapport à ceux traités par aspirine seule, et de 26 % avecl'association par rapport à la pravastatine seule.

Au-delà du respect de la prescription initiale des traite-ments recommandés, l'adhérence des patients à leur traite-ment au fil du temps est également un facteur important dudevenir des patients. La plupart des études confirment quel'adhérence au traitement est un facteur pronostique favora-ble. Dans une étude de cohorte ayant inclus 3 998 patientsdiabétiques et coronariens appartenant à l'assurance KaiserPermanente du Colorado, et suivis pendant une période de 3ans, l’adhérence, définie comme la proportion des journéescouvertes par la prescription des différents médicamentsrecommandés, apparaît comme un facteur déterminant de lasurvie [16]. Globalement, la plupart des patients recevaientleur traitement pendant plus de 80 % de la période considé-rée. La mortalité (toutes causes) des patients adhérents estnettement inférieure à celle des patients non adhérents(6,7 % vs 12,1 % ; odds ratio ajusté : 0,53 ; intervalle deconfiance : 0,41-0,68). L'adhérence paraît avoir un rôle plusimportant pour les statines (odds ratio 0,59) et pour les IEC(odds ratio 0,55) que pour les bêta-bloquants (odds ratio0,86) (Tableau 1).

Dans le registre d'assurance de l'Ontario (Canada), 31 455patients de plus de 65 ans ayant survécu à un infarctus dumyocarde ont pu être suivis pendant une durée moyenne de2,4 ans [17]. L'adhérence au traitement a été définie en fonc-tion du pourcentage de journées couvertes par les différentstraitements : < 40 %, 40-79 % et ≥ 80 %. Pour les statines, les« mauvais adhérents » ont un risque de mortalité accru de25 % et les « adhérents intermédiaires » un risque accru de12 % ; pour les bêta-bloquants, ces chiffres sont respective-ment de 13 % et 1 %. A l'inverse, l'adhérence avec les antago-nistes calciques, traitements qui ne font pas partie des recom-mandations de prévention secondaire, n'est pas corrélée à lasurvie. L'adhérence aux bêta-bloquants est d'autant plusimportante, en termes d'impact pronostique, que la populationest initialement à risque élevé ; pour les statines, l'adhérence aun impact favorable, quel que soit le niveau de risque initial.

Fig. 1. Survie à un an chez les survivants de la phase hospitalière en fonc-tion du nombre de traitements de prévention (antiagrégants, statines, bêta-bloquants) prescrits à la sortie de l'hôpital. Données de l'étude USIC 2000(adapté de la référence 9)Fig. 1. One-year survival in survivors of the hospital phase compared tonumber of preventive treatments (antiaggregants, statins, beta-blockers)prescribed at hospital discharge. Data from the USIC 2000 study (adaptedfrom reference 9).

% S

urv

ie c

um

ulé

e

2 médicaments

3 médicaments

1 médicament

Pas de traitement

Durée suivi (jours)

100

90

80

70

60

50

0 60 120 180 240 300 360

Tableau 1Associations entre adhérence au traitement et mortalité dans une populationde patients diabétiques et coronariens (adapté de la référence [13])Table 1Associations between treatment compliance and mortality in a populationof diabetic and coronary patients (adapted from reference [13])

* : résultat non significatif

Médicament Pourcentage de patients adhérents

Odds ratio ajusté

Intervalle de confiance à 95 %

Analyse globale 80 % 0,52 0,39 – 0,69

Bêta-bloquants 77 % 0,86 0,61 – 1,22 *

Statines 82 % 0,59 0,41 – 0,87

IEC 80 % 0,55 0,58 – 0,78

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5. Facteurs corrélés à l'adhérence au traitement : influence du nombre des médicaments prescrits

Intuitivement, il semblerait que l'adhérence puise êtreinfluencée par le nombre des médicaments prescrits : onimagine volontiers que l'adhérence soit moins bonne chezles patients recevant un très grand nombre de médicaments.Pourtant, les données de la littérature, essentiellement fon-dées sur des populations suivies pour la prise en charge deleurs facteurs de risque (hypertension artérielle ou dyslipi-démie) sont contradictoires.

Dans un travail portant sur 8406 patients ayant reçu unepremière prescription d'un traitement anti-hypertenseur etd'un traitement hypolipémiant, l'observance à un an est signi-ficativement corrélée à l'âge (moins bonne observance chezles plus jeunes), au sexe (moins bonne observance chez lesfemmes), à la présence d'une maladie coronaire ou cérébro-vasculaire avérée ou à la présence d'une insuffisance cardia-que (meilleure observance), ainsi qu'au nombre des médica-ments prescrits (moins bonne observance quand laprescription initiale comprend au moins 6 médicaments sup-plémentaires) [7]. A l'inverse, dans une récente étude émanantdu département des Veterans Affairs aux Etats-Unis, et por-tant sur les prescriptions d'antihypertenseurs chez 40492sujets, l'adhérence au traitement antihypertenseur est signifi-cativement corrélée au nombre de médicaments antihyperten-seurs utilisés, ainsi qu'au nombre total de médicaments pres-crits (corrélation positive) [18]. Dans cette étude, le nombrede médicaments prescrits semble cependant avoir été assezfaible et 48 % des patients ne recevaient qu'un seul médica-ment anti-hypertenseur. Dans des populations de patientscoronariens ou en prévention secondaire, le nombre des trai-tements recommandés est plus important et il est possiblequ'existe une courbe en U : moins bonne adhérence chez lespatients recevant très peu ou beaucoup de médicaments.

Plus récemment, le rôle des associations fixes de médica-ments sur l’observance thérapeutique a été évalué spécifi-quement dans une méta-analyse portant sur 9 études dansdifférents domaines thérapeutiques. L’utilisation d’associa-tions fixes est associée à une diminution de 26 % du risquede non observance (p<0,001). Dans les 4 études réaliséeschez des hypertendus, les combinaisons fixes améliorent de24 % l’observance, par rapport à l’utilisation des mêmesprincipes actifs pris séparément [19].

6. Conclusion

Au total, il apparaît clairement que le fait de suivre lesrecommandations de prévention secondaire améliore le pro-nostic des patients. Au-delà de la prescription initiale, il estimportant d'évaluer l'adhérence des patients à leur traitement.Celle-ci est souvent loin d'être parfaite. Il paraît important defaire le maximum pour améliorer l'adhérence des malades àleur traitement, car de nombreuses études montrent qu'unemeilleure adhérence au traitement est associée à une amélio-ration du pronostic des patients coronariens.

Conflits d'intérêts :N. Danchin : Interventions ponctuelles, (activités de conseil),

conférences (invitation en qualité d'intervenant), conférences(invitation en qualité d'auditeur) pour Bristol-Myers Squibb,Sanofi, Pfizer, Servier, Boehringer, MSD, Schering et Lilly.

M. Jeantet, A. Chaib, V. Decalf, E. Durand n'ont transmisaucune déclaration de conflits d'intérêts.

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