INCIDENCE DE LA PRISE EN CHARGE NUTRITIONNELLE DES MALADIES

METABOLIQUES SUR LA DESCENDANCE

C. Bonnemains, CHU Angers

LA PHENYLCETONURIE

Rappels

1ère description en 1934 (Folling)

Instauration d ’un traitement diététique en 1953 (Bickel)

Début du dépistage en 1966

Généralisation en 1978

Phénylalanine

Tyrosine

4-OH-Phénylpyruvate

Homogentisate

Maléylacétoacétate

Fumarylacétoacétate

Fumarate Acétoacétate

PAH

Aminotransférase

Dioxygénase

Dioxygénase

Fumarylacétoacétase

Phénylcétones

Succinyl- acétoacétate,Succinylacétone

Composés 4-OH-phényl

Acétate debenzoquinone

Composés 4-OH-phényl

Embryofoetopathie phénylcétonurique

Décrite en 1957 par C. Dent Etude de Lenke et Levy (1980): 155 femmes PCU

524 grossesses– Fausse couche spontanée– Retard de croissance intra-utérin– Dysmorphie– Cardiopathie – Microcéphalie– Retard mental

Corrélation au taux de PHE avant et pendant la grossesse (seuil: 300 µmol/l) Koch et al, Pediatrics, 2003

Lenke et Levy, N Eng J Med, 1980

PHE pl(µmol/l)

> 1200 180-600 Fréquence dans lapopulationgénérale

Retard mental 92 21 5

Microcéphalie 73 24 4,8

Cardiopathie 12 0 0,8

PN < 2500 g 40 13 9,6

FCS 24 8 15 - 20

Lee P et al, Pediatrics, 2003

Etude de 1977 à 2002: 79 enfants

61 enfants (77%)Régime pré-conceptionnel

Absence de cardiopathie

18 enfants (23%)Pas de régime avant conception

4 cardiopathies (21%)PC et PN plus petits

Feillet et al, Eur J Pediatr, 2004

79 femmes PCU 135 grossesses Régime chez 83% des F informées

0102030405060708090

<1990(n=9)

90-94(n=33)

94-99(n=58)

>2000(n=22)

FCSIVGIMGEPN

Principes de la prise en charge nutritionnelle (1)

Régime limité en PHE avant la conception et pendant toute la grossesse (cible: PHE entre 120 et 300 µmol/l)

Evaluation de la tolérance (celle de l’enfance)

Risques du régime hypoprotidique:– risque de déséquilibre nutritionnel (carences/excès):

apports caloriques, azotés, fer, calcium, sélénium, vitamine B12

– régime anorexigène– adhérence au régime difficile mais motivation ++

Principes de la prise en charge nutritionnelle (2)

Substituts protéiques sans PHE: permet de couvrir les besoins protéiques

Supplémentations: vitamines, minéraux, oligoéléments

Contrôle de la prise de poids au cours de la grossesse

Contrôle des apports énergétiques

Suivi de la grossesse

Contrôles biologiques réguliers:– AA: hypotyrosinémie fréquente (caractère

délétère?)– Ionogramme sanguin, urée, créatinine, Ca, Ph– Bilan hépatique, albumine, bilan martial

– Mg, Cu, Zn, sélénium, folates, Vit. A, D, E, B12

– NFS

Surveillance échographique de la croissance foetale

Mireille G, née le 25.03.1963 (1)

1ère grossesse: G, né en 1994:– Microcéphalie– Retard mental

2ème grossesse: F, née en 1996:– Microcéphalie– RCIU– Cardiopathie complexe décès à J13

Phénylalaninémie maternelle: 1408 µmol/l (23,2 mg%):– Développement intellectuel proche de la normale– Contexte social

Mireille G, née le 25.03.1963 (2)

3ème grossesse: DR: 27.12.1997:– pas de prise en charge diététique initiale– 1ère consultation à 8 SA: PHE = 12,5 mg%– mise en place immédiate du régime hypoprotidique– contrôle biologique tout au long de la grossesse:

PHE < 4 mg%

Echographie à 22 SA: exploration normale pour le terme

Mireille G, née le 25.03.1963 (3)

Accouchement à 41 SA: G– PN = 2820 g– TN = 48 cm– PCN = 33,5 cm

Découverte d’une insuffisance cardiaque à 1 mois:– hypoplasie du cœur gauche – cure chirurgicale à 4 mois: évolution satisfaisante– développement psychomoteur normal

Sandra B, née le 23.03.72

1ère PCU dépistée à Angers

Désir de grossesse en août 2000:– mise en place d’un régime hypoprotidique– équilibre métabolique parfait (PHE<6 mg%): arrêt

de la contraception– surveillance échographique RAS

Accouchement le 26.07.01: F– PN = 2510 g– TN = 46 cm– PCN = 32 cm– développement psychomoteur normal

Effets du régime sur la descendance (1)

Bénéfice indiscutable sur la foetopathie rechercher une hyperPHE maternelle devant:– retard mental– microcéphalie– cardiopathie– FCS répétées

Adresser les F dépistées aux centres expérimentés dans la prise en charge des PCU

Effets du régime sur la descendance (2)

Devenir acceptable si taux < 10 mg% avant la 10ème semaine de grossesse:

– PC plus petit

– Devenir à long terme inconnu

Majoration des risques au delà de la 10ème semaine

Platt, Am J Obstet Gynecol, 2000

Importance du suivi des femmes PCU et HPA

Facteurs intervenant pour la descendance

Début précoce du régime

Taux de phénylalaninémie ++++++

QI maternel: soutien ++

Apports insuffisants: calories, protéines, vitamines (cardiopathies), lipides

Questions en suspens

Intérêt d’un régime à vie / information

Evolution neurologique parfois favorable malgré un équilibre métabolique mauvais au 1er trimestre: ITG?

Koch, Molecular Genetics and Metabolism, 2000

Intérêt du dépistage systématique de toutes les F enceintes nées avant la généralisation du dépistage?

LA LEUCINOSE

Rappels (1)

Déficit de la DH des acides -cétoniques à chaîne ramifiée

2-Cétoisocaproate 2-OH-isocaproate

3-OH-isovalérate3-Méthylcrotonyl-glycine

3-OH-isovalérateIsovalérylglycine

Isoleucine

2-Céto-3-méthylvalérate

2-Méthylbutyryl-CoA

Tiglyl-CoA

Aminotransférase

BCKDH

MBD

Hydratase

Valine

2-céto-isovalérate

Isobutyryl-CoA

Méthylacrylyl-CoA

Aminotransférase

BCKDH

Hydratase

Leucine

2-Céto-isocaproate

Isovaléryl-CoA

3-Méthyl-crotonyl-CoA

Aminotransférase

BCKDH

IVD

MCC

MHBDDéacylase

Hydratase

3-cétothiolase

DH

HMG-CoA lyase

2-Méthyl-3-OH-butyryl-CoA

3-OH-isobutyryl-CoA3-Méthyl-glutaconyl-CoA

2-Méthyl-acétoacétyl-CoA

3-OH-isobutyrate

3-OH-3-méthyl-glutaryl-CoA

Méthylmalonatesemialdéhyde

IBD

Propionyl-CoA Acétyl-CoA Acétoacétate

Tiglyl-glycine

3-OH-propionateMéthylcitrate

Méthylmalonyl-CoA

Succinyl-CoA

Cycle de

Krebs

Mutase

2-OH-isovalérate

3-Méthylglutarate

Carboxylase

Alloisoleucine

DH

Rappels (2)

Encéphalopathie progressive apparaissant vers le 3ème ou 5ème jour de vie:– léthargie– difficultés alimentaires– œdème cérébral– coma

Formes modérées avec retard psychomoteur

Odeur caractéristique des urines

Rappels (3)

Incidence en Europe: 1/200 000

Diagnostic biologique:– AA plasma: VAL, LEU, ILEU, alloILEU– AO urines: cétoacides et hydroxyacides ramifiés

Traitement: régime hypoprotidique– Valeurs cibles:

• LEU: 100-250 µmol/l• ILEU: 50-150 µmol/l• VAL: 150-250 µmol/l

Tatiana T, née le 19.02.77 (1)

Diagnostic de leucinose en période néonatale

Equilibre métabolique précaire, surtout depuis l’âge de 20 ans

Réalisation du régime hypoprotidique selon une technique « colorimétrique »

Tatiana T, née le 19.02.77 (2)

Début fixé échographiquement au 22.06.98

Suivi biologique:– Dosage hebdomadaire des acides aminés ramifiés– Bilan nutritionnel à 1, 3 et 6 mois

Supplémentation en carnitine

Suivi de la grossesse

4 décompensations pendant les 18 premières SA (LEU = 21 mg% à la 6ème SA)

Equilibre métabolique correct:– Admission dans un Centre Maternel– Augmentation de la tolérance en LEU

Croissance et activité normales

Morphologie normale

Amniocentèse devant poings fermés en permanence constaté à 18 SA et 22 SA: caryotype normal

Accouchement

Terme: 38 SA: G– PN = 2550 g– TN = 47 cm– PCN = 33 cm

Perfusion de SG mise en place au début du travail

Adjonction d’AA après l’accouchement

Examen N (malposition des mains avec « coup de vent » cubital réductible)

Evolution

Examen somatique normal

A 8 mois:– Hypotonie axiale modérée– Retard d’éveil modéré

Actuellement:– Persistance d’un petit retard mais contexte social

Analyse de la littérature (1)

2 observations:– Van Calcar, 1992– Grünewald, 1998

Suivi biologique 1 fois/semaine:– cible LEU: 100 - 300 µmol/l– VAL, ILEU: limite normale supérieure

Prise en charge diététique selon les mêmes principes que pour la PCU (supplémentations)

Analyse de la littérature (2)

Dans les 2 observations, absence de décompensations métaboliques au cours de la grossesse

Enfant de 4 et 8 mois: développement psychomoteur normal

LEU, VAL, ILEU, AlloILEU, 2 cétoacides: effets toxiques sur le fœtus inconnus maintien des AAR dans les valeurs normales

Acidurie isovalérique

Rappels (1)

Déficit en isovaléryl-CoA déshydrogénase

2-Cétoisocaproate 2-OH-isocaproate

3-OH-isovalérate3-Méthylcrotonyl-glycine

3-OH-isovalérateIsovalérylglycine

Isoleucine

2-Céto-3-méthylvalérate

2-Méthylbutyryl-CoA

Tiglyl-CoA

Aminotransférase

BCKDH

MBD

Hydratase

Valine

2-céto-isovalérate

Isobutyryl-CoA

Méthylacrylyl-CoA

Aminotransférase

BCKDH

Hydratase

Leucine

2-Céto-isocaproate

Isovaléryl-CoA

3-Méthyl-crotonyl-CoA

Aminotransférase

BCKDH

IVD

MCC

MHBDDéacylase

Hydratase

3-cétothiolase

DH

HMG-CoA lyase

2-Méthyl-3-OH-butyryl-CoA

3-OH-isobutyryl-CoA3-Méthyl-glutaconyl-CoA

2-Méthyl-acétoacétyl-CoA

3-OH-isobutyrate

3-OH-3-méthyl-glutaryl-CoA

Méthylmalonatesemialdéhyde

IBD

Propionyl-CoA Acétyl-CoA Acétoacétate

Tiglyl-glycine

3-OH-propionateMéthylcitrate

Méthylmalonyl-CoA

Succinyl-CoA

Cycle de Krebs

Mutase

2-OH-isovalérate

3-Méthylglutarate

Carboxylase

Alloisoleucine

DH

Rappels (2)

Encéphalopathie progressive néonatale:– léthargie– difficultés alimentaires– œdème cérébral– coma

Déshydratation, hépatomégalie modérée

Acidose métabolique, hyperammoniémie

Rappels (3)

Diagnostic biologique:– AO urines: isovalérylglycine,

acide 3-OH- isovalérique– Carnitine: – Acylcarnitines: isovalérylcarnitine

Traitement: – Carnitine– Glycine– Régime hypoprotidique

Alexandra D, née le 04.05.1983 (1)

Diagnostic d’acidurie isovalérique à l’âge de 16 ans: vomissements cycliques + déshydratation + ataxie

Retard mental modéré

Traitement:– Régime hypoprotidique + mélange d’AA sans LEU– Carnitine– Glycine– suivi +/-

Alexandra D, née le 04.05.1983 (2)

Début de grossesse le 23.06.04

Traitement:– Suivi irrégulier du régime– Prise intermittente du mélange d’AA– Bonne observance pour la glycine et la carnitine

Consultation en octobre 2004

Suivi de la grossesse

Bonne prise pondérale

Bon équilibre métabolique

Bilan nutritionnel: carence en zinc supplémentation

Surveillance échographique: RAS

Evolution

Accouchement à terme

Coordonnées de naissance normales

Développement psychomoteur satisfaisant malgré l’absence de traitement au cours du 1er trimestre de la grossesse

Analyse de la littérature (1)

2 observations:– Shih, 1984– Spinty, 2002

Surveillance échographique normale

Prise en charge:– Régime hypoprotidique– Carnitine– Glycine

Bon équilibre métabolique

Analyse de la littérature (2)

Accouchement à terme

Carnitine IV et benzoate de sodium pendant le travail

Césarienne pour SFA

APGAR: 61 85 (ventilation au masque)

Evolution à 1 mois de vie: RAS

Conclusion Amélioration des techniques diagnostiques et des

modalités thérapeutiques grossesses chez les F porteuses d’une MHM

Prise en charge des grossesses de femmes PCU bien codifiée

Devenir des enfants satisfaisant

Devenir à long terme?

Peu de données sur les autres MHM: toxicité des métabolites sur le fœtus inconnue

Merci de votre attention