Indications et bonnes utilisations des immunoglobulines dans les déficits

immunitaires

Marianne Debré

Hôpital Necker Enfants malades

Substitution par immunoglobulinesexpérience des enfants malades

1952 substitution par voie IM

1970 substitution par voie IV à l’hôpital

1980 substitution par voie SC lente à domicile

1999 début de substitution par voie IV à domicile

2000 modification des résiduelles cibles

2002 AMM IVIg à domicile

2005 substitution par voie sous cutanée à domicile

Étude d’efficacité des Immunoglobulines dans les DIP

– Groupe hétérogène de patients– Pas de groupe contrôle– Pas de suivi à long terme– Peu d’études prospectives– Très peu d’études comparant les produits

Étude efficacité

• Nombre et durée des épisodes infectieux

• Nombre de jour de fièvre

• Nombre de jours sous antibiotiques

• Nombre de jours d’hospitalisation

• Absentéisme

• 6 mois

Étude d’efficacité

• Pas d’étude microbiologique

• évaluation a long terme absolument nécessaire

Modalités de prescription

Choix du mode d’administration IV/SC Choix de la préparation

Débit de perfusion Espacement des perfusions Augmentation des posologies Réaction d’intolérance– Prémédication– Changement de préparation

Choix du mode d’administration

– IV

– Pas de limitation de posologies

– Toutes les 3 ou 4 semaines

– Un seul site d’injection

– Abord veineux

– Réactions d’intolérance générales

– Présence d’une infirmière

• SC

• Quantité limitée

• Une foi par semaine

• Plusieurs sites d’injection

• Pas de problème d’abord

• Réactions d’intolérance locales

• Autonomie totale

50060070080090010001100120013001400

0 1 2 3 5 7jours

se

rum

IgG

(m

g/d

L)

N=41 41 41 4041 41

Pharmacocinétique des Immunoglobulines

sous-cutanées

6,00

8,00

10,00

12,00

14,00

16,00

18,00

1 8 15 22 29

Choix le la préparation

• Sucre• Teneur en IgA• Liquide ou lyophilisée• Disponibilité• Coût• Sécurité• Pas d’études comparatives• AMM

• Début de substitution en hôpital de jour• 400 à 500 mg/kg sauf si problème infectieux aigu,

neutropénie..• Débit de perfusion lent avec palier lors des

premières perfusions.• Respecter les débits des AMM 5ml/kg/ h • Si problème infectieux risque accru de réaction• Si administration à domicile: securité=lenteur• 2 premières perfusions à 15 jours d’intervalle puis 3 semaines.• Si clinique parfaite et résiduelle > 8gr/l passer à 4

semaines

Rythme d’administration

• Clinique > résiduelle d’IgGConjonctivite à Haemophilus

• Résiduelle > 8 gr – Si déficit en IgG2 concentration d’Ig non informative

• Modification de la cinétique– Chercher une entéropathie exsudative, une infection à

entérovirus (HHV6?)– Rapprocher les perfusions et augmenter les doses pour

maintenir une concentration minimale d’IgG>8gr/l

IgG résiduelles

• essai multicentrique randomisé, en double aveugle avec cross over Eijkhout August 2001 annals of internal médecine

• Étude rétrospective traitement précoce et prolongé par IVIg.. P Quartier J paediatr 1999

• Étude comparative SC IV H Chapel J clin immunol 2000

Passage au domicile

• Tolérance parfaite

• Situation clinique stable

• Motivation

• Formation

• Apprentissage plus facile avec les sous-cutanées

• But : confort

IVIg à domicile

• Pas de modification du rythme

• Présence d’une infirmière rassurante

• Augmentation simple des posologies en cas de problèmes infectieux

Patients susceptibles de préférer les SC

• Abord veineux difficile

• Mauvaise tolérance des IV réactions anaphylactiques, céphalées post injection

• Accès difficile à l’hôpital: étudiants, stagiaires..

• Patients à l’emploi du temps chargé

• Patients aimant l’indépendance

Modalité sous cutanées10 ml= 1,6gr

• Nombre de site d’injection , posologie par site, temps d’injection

• Dépend des choix et des contraintes de chacun• 0,1 à 0,25 ml/kg/h par site• Diminuer le temps, augmenter le nombre de site

d’injection• Diminuer le nombre de site, augmenter le temps• 2 sites, 2 flacons par site, 2 heures

Sous cutanées posologies

• Résiduelle cible 8gr

• Posologie 450mg/kg/3 semaines

• Dose équivalente par semaine

• 1ère perfusion sous cutanée 15 après perfusion IV

• Contrôle taux résiduel après 4 injections sous cutanées

Expérience CFTDE janvier 2005 Octobre 2006

• 2/3 SC et 1/3 IV

• SC 26 patients• Age 36 à 3 ans• Agammaglobulinémie 9• DIC 5• ADA 1• Déficit B post greffe 1• DICV 9• Déficit en sous classe 1

Substitution en SCPatient Posologie SC/3s Résiduelle % diminution

mg/kg résiduelle Ig G/l% diminution

posologie

1 300 ?402 320 14383 300 11404 300 9.69405 300 14256 300 15

7 300 9.95258 270 9.43?

9 240 ?2010 3009.77 2011 3009.4 2012 3008.63 013 30010.3 2314 30010.5 5015 30010.5 5016 2707.2 017 300

Coût comparaison SC et IV

pompes électriques E. Hachulla

• 2O gr /4 semaines

• Sous cutanées 1518 euros IV 1033 euros

• 40gr/4semaines

• Sous cutanées 2600 euros IVIg 2034 euros

• Différence liée au location des pompes et au petit matériel

Freins au transferthôpital domicile- SC/IV

• Liés aux patients – Moins bon suivi medical– Gain de temps relatif– Fréquence accrue– Isolement– Perte d’une réparation financière– ne pas avoir le meilleur traitement, le plus cher– Maison/hôpital mère/infirmière– Pathologies associées

Freins au transfert

• Liés aux soignants– Perte d’efficacité

• Nouveau produit

• Nouveau mode d’administration

• Observance

– Responsabilité médicale

Freins au transfert

• Organisation des centres– Absence de personnel formateur– Petit nombre de malades concernés– Difficulté à mettre en place les procédures

Peur d’une baisse d’activité

En conclusion

• Prise en charge de proximité

• Centre de référence déficits immunitaires heréditaires

• CEREDIH, DEFI……