Infec&ons  diges&ves  à  Clostridium  difficile  

Julien  Kirchgesner  DES  13  Avril  2013    

 

I.   Contexte  II.   Physiopathologie  III.   Diagnos&c  IV.   Traitement    

     

                       

Première  cause  d'infec0on  nosocomiale  liée  aux  soins  Première  cause  de  diarrhée  infec0euse  nosocomiale                

En  France,  l’incidence  des  ICD  retrouvée  en  2009  était  de  2,28  cas  pour  10  000  pa&ent-‐jours  en  court-‐séjour  dont  66  %  étaient  associées  aux  soins  et  de  1,14  en  moyen/long  séjour    

 Eckert  C.,  50  th  ICAAC,  2010,  Boston  

Lambert  INVS  2006    

Augmenta&on  de  la  sévérité,  de  1993  à  2003  :  ●  Complica&ons  :  6  %  vs  18,2%  ● Mortalité  à  30j  :  5  %    vs  13%  

                 

             Pépin  CMAJ  2004  Aug31;171(5):466-‐72      

Nouveau  variant  NAP1/O27/BI    Souche  émergente  hypervirulente      Incidence  en  augmenta&on  depuis  les    années  2000,  endémie  en  Amérique  du    Nord,  épidémie  en  Europe  depuis  2004    Augmenta0on  de  la  sévérité  et  mortalité  

                   

 I.   Contexte  II.   Physiopathologie  III.   Diagnos&c  IV.   Traitement    

     

Bacille  gram  posi&f  anaérobie  stricte  sporulée  Conversion  des  spores  en  formes  végéta&ves  productrices  de  toxines  A  et  B    Transmission  manuportée  ou  à  par&r  d'un  environnement  contaminé    Mesures  d'hygiène  spécifiques  

Recommanda&ons  de  l'HAS  juin  2008  h_p://www.cclinparisnord.org/ICD/hcsp200608.pdf  

           

 Survenue  d'une  infec&on  expliquée  par  

 –     Facteurs  liés  à  la  bactérie  et  l'environnement  –     Facteurs  d'hôte  

     

             

Produc&on  de  toxines  A  et  B,  internalisées  par  les  cellules  épithéliales  intes&nales  

Altéra&on  du  cytosquele_e  et  perte  des  jonc&ons  serrées  Produc&on  de  médiateurs  de  l'inflamma&on  (IL-‐6,  IL-‐8,IL-‐1,  TNF  alpha)  

par  les  cellules  épithéliales  et  monocytes    

       

         

Nouveau  variant  027/NAP1/BI  Souche  hypervirulente  avec    –  Clinique  plus  sévère  –  Rechute  plus  fréquente  –  Résistance    aux    fluoroquinolones  et  macrolides  

 

Pathogénicité  chromosomique  Muta&on  du  gène  tcdC  hyporégulateur  de  la  produc&on  de  toxines  A  et  B            Perte  de  fonc&on  avec  produc&on    

 de  toxine  x20  Produc&on  d'une  toxine  binaire  (rôle?)  

Dysbiose  intes&nale  Diminu&on  du  nombre  de  Bacteroides  et  de  Firmicutes  par  rapport  aux  sujets  non  infectés  

       Louie    Clin  Infect  Dis.  2012  Aug;55  Suppl  2:S132-‐42  

 An&biothérapie,  notamment  avec  ac&vité      

 anaérobie  (Amoxicilline-‐Acide  clavulanique,    Céphalosporines,  Clindamycine,  Fluoroquinolones,  Metronidazole)  

 Tout  facteur  modifiant  l’écosystème  intes0nal  (laxa&fs,  ralen&sseurs  du  transit,  chirurgie  gastro-‐intes&nale,  IPP)  

       

   

   

 Survenue  d'une  infec&on  expliquée  par  

 –     Facteurs  liés  à  la  bactérie  et  l'environnement  –     Facteurs  d'hôte  

     

             

Popula&ons  émergentes  

MICI    10  %  des  pa&ents  avec  MICI  colique  sont  porteurs  

chroniques  de  C.difficile            Clayton  Am  J  Gastroenterol  2009  ;  104  :  1162-‐9  

   À  rechercher  systéma&quement  lors  d'une    poussée                même  en  l'absence  d'an&biothérapie  préalable  

               AGA  Guidelines  2013    

Enfants              De  1997  à  2006,  de  0.724  à  1.28  par  1000  hospitalisa&ons    

       en  pédiatrie  

     

     

Récep&vité  de  l'hôte  

 Pa&ents  avec  un  faible  taux  d'Ac  sériques  an&-‐toxine  A  plus  à  risque  de  développer  une  infec&on  après  acquisi&on  d'une  souche  de  C.difficile      

Kyne  NEJM  2000;  342:  390-‐7  

                   

   

   

MICI  

?  

 I. Contexte  II.   Physiopathologie  III.   Diagnos&c  IV.   Traitement    

     

Présenta&on  clinico-‐biologique    Prise  d'an0biothérapie,  MICI  en  poussée      Non  spécifique,  intensité  variable  de  pauci-‐symptoma&que  à  un  tableau  de  colite  aiguë  grave  –  Diarrhée  faite  de  selles  liquides  –  Douleurs  abdominales  –  Fièvre  

   Hyperleucocytose  à  PNN,  CRP  augmentée,  hypoalbuminémie  

   

     

         AGA  Guidelines  2013  

Recherche  de  complica&ons        Scanner  abdomino-‐pelvien  si  forme  compliquée  

 Avis  chirurgical  précoce  et  tr  ansfert  en  réanima0on  si  indica0on  

   

     

Présenta&on  endoscopique  

Colite  pseudo-‐membraneuse  avec  plaques  surélevées  jaunâtres  de  1  à  2  cm  de  diamètre  séparées  par  des  zones  de  muqueuse  conges&ve  

 Présente  dans  50  %  à  95  %  des  cas  selon  les  séries,  10  %  sur  MICI  

95  %  des  colites  pseudo-‐membraneuses              

   

   

Diagnos&c  posi&f  

 Méthode  de  référence  :  –  Test  de  cytotoxicité  cellulaire:mise  en  

évidence  de  toxines  libres  dans  les  selles  SPECIFICITE  

–  Culture  toxigénique  :  mise  en  évidence  de  la  capacité  à  produire  des  toxines  

               SENSIBILITE                

   

   

Glutamate  déshydrogénase    Enzyme  spécifique  de  C.difficile    Ne  permet  pas  de  prédire  le  caractère  toxinogène                        Mais  VPN  à  98  %,  très  rapide  (2  heures)  

 Tests  immunoenzyma0ques  (Elisa)  avec  détec0on  simultanée  de  toxines  A  et  B  sensibilité  à  60-‐80  %  

 PCR  avec  détec0on  des  gènes  des  toxines  A  et  B  sensibles,  spécifiques  mais  coûteux  

           

   

   

Barbut    Hépato  gastro  février  2013    

 

 I.   Contexte  II.   Physiopathologie  III.   Diagnos&c  IV.   Traitement    

     

Mesures  générales  

Arrêt  des  traitements  ralen&sseurs  du  transit    Interrup&on  des  an&bio&ques  ou  changement  pour  un  an&bio&que  à  moindre  risque  

 Infec&ons  classées  en    –  1er  épisode/récidive  –  Formes  bénignes/modérées/sévères  

             

   

   

Premier  épisode  

Arrêt  de  l'an&bio&que  dans  les  formes  bénignes,  améliora&on  clinique  dans  25  %  des  cas  

 Formes  modérées,  persistantes,  poursuite  de  l'an&biothérapie  indispensable    1ère  inten&on  :  Metronidazole  250mgx4/j  ou  500mgx3/j  

             

   

   

Formes  sévères  :    Vancomycine  per  os  125mgx4/j  

 Si  prise  orale  impossible,  Vancomycine  par  SNG  ou  lavement,    +/-‐  Metronidazole  IV  

 Efficacité  supérieure  de  la  Vancomycine  dans  2  études  indépendantes          Zar  Clin  Infect  Dis  2007  ;  45  :  302-‐7          Louie  ICAAC  2007  

 

           

   

   

             

   

   

       Zar  et  al  Clin  Infect  Dis  2007  ;  45  :  302-‐7  

Fidaxomicine  

 Nouvelle  famille  d'an&bio&ques  macrocycliques  Spectre  d'ac&vité  contraint  (BG  +)  Diminu&on  du  risque  de  sélec&on  bactérienne  (ERV)  

 Ac&vité  bactéricide,  faible  absorp&on  diges&ve    Critères  d'exclusion  :  forme  compliquée,  IBD              

           

   

   

           Louie  NEJM  2011  ;  364  :  422-‐31    

Récidive  1ère  récidive  dans  15  à  26  %  des  cas  dans  les  2mois  après  l’arrêt  du  traitement  

 Majoritairement  dans  les  2  1ères  semaines  

 Pepin  Clin  Infect  Dis  

2006;42  :  758-‐64  

                   

   

   

Première  récidive  

1ère  récidive  :  reprise  de  l'an&biothérapie  préalable  à  adapter  à  la  sévérité  

   PROBIOTIQUES  L'administra&on  de  Saccharomyces  boulardii  entraîne  une  diminu&on  des  récidives    

(35  %  vs.  65  %  )            McFarland  JAMA  1994  Jun  22-‐29;271(24):1913-‐8.            

               

   

   

An&biothérapie  prolongée  et  intermi_ente  (pulse)  

 2ème  récidive  :  cures  d'an&biothérapie  séquen&elle  de  Vancomycine  ou  Metronidazole  avec  dose  décroissante  

   Ex  :  Vancomycine  Sem  1  :  125mgx4/j,    

Sem  2  :  125x2/j,  Sem  3  :  125mg/j,    Sem  4  :  125mg/48h,  Sem  5  :  125mg/3xsem  

 

                     

   

   

                               

   

 MM  

Abougergi  Dig  Dis  Sci  2011  56:19–26  

Immunothérapie    

Intérêt  dans  les  formes  sévères    et    en  cas  d'hypogammaglobulinémie  si  récidive  

Transplanta&on  fécale  

Restaurer  un  microbiote  intes&nal  sain    par  transplanta&on  de  selles  à  par&r  d'un  donneur  sain  

 Bilan  pré-‐transplanta&on  pour  le  donneur  (infec&eux)  

 Habituellement  entourage  proche                        

   

   

1.    Vancomycine  4  jours  125  mg/j  2.  Prépara&on  colique  par  4  litres  de  Clean  Prep  (à  par&r  de  J4)  3.  FOGD  à  J5  ,  mise  en  place  d'une  sonde  naso-‐duodénale    Infusion  de  la  solu&on  préparée  à  par&r  des  selles  du  donneur  

4.  Exclusion  du  pa&ent  si  sonde  non  mise  en  place  dans  le  duodénum  

5.  Si  récidive  dans  les  14  premiers  jours,  nouvelle  transplanta&on  avec  selles  d'un  autre  donneur.  

6.  Traitement  conven&onnel  par  an&biothérapie  à  par&r  de  la  2ème  récidive  

 

Protocole  de  référence  ?        

   

Barbut  Hépato  Gastro  février  2013  

FIDAXOMICINE    

TRANSPLANTATION    

FIDAXOMICINE    FIDAXOMICINE    FIDAXOMICINE    

Saccharomyces  boulardii  

Conclusion  Nouveau  variant  avec  augmenta&on  de  la  sévérité/mortalité  

 Traitement  codifié  mais  arrivée  de  nouvelles  molécules  en  a_ente  de  posi&onnement  dans  l'arsenal  thérapeu&que  

 Avis  chirurgical  précoce  et  traitement  chirurgical    selon  complica&ons  

 Transplanta&on  fécale  à  proposer  si  récidives  mul&ples