Infection à cytomégalovirus pendant la grossesse : enjeux et prise en charge

Presse Med. 2014; //: ///� 2014 Elsevier Masson SAS.Tous droits réservés.

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Dossier thématique int

Pour citer cet article : Leruez-Ville M, Ville Y, Infection à cytomégalovirus pendant la grossesse : enjeux et prise en charge, PresseMed (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.02.016.

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Key points

Cytomegalovirus infection in p

Cytomegalovirus is the main cadue to a congenital infection.Fetal infection may follow a mamaternal secondary infection.The diagnosis of maternal primbecause the interpretation of IgGThe diagnosis of maternal seconwith usual routine assays.The virological diagnosis of fetalsensitivity over 90% and a specIn the context of a proven intraupredictive value of ultrasound coover 85%.No antenatal treatment is ye(hyperimmune therapy and antluation.Six months treatment courseaudiologic and neurodevelopmeneonates.

tome // > n8/ > /http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.02.016

Infection à cytomégalovirus pendant lagrossesse : enjeux et prise en charge

[TD$FIRSTNAME]Marianne[TD$FIRSTNAME.E] [TD$SURNAME]Leruez-Ville [TD$SURNAME.E]1, [TD$FIRSTNAME]Yves [TD$FIRSTNAME.E] [TD$SURNAME]Ville[TD$SURNAME.E]2

1. Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, hôpital Necker-enfants malades,laboratoire de virologie, 75015 Paris, France

2. université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, hôpital Necker-enfants malades,service d’obstétrique et médecine foetale, 75015 Paris, France

Correspondance :Marianne Leruez-Ville, Hôpital Necker-enfants malades, laboratoire de virologie,149, rue de Sèvres, 75015 Paris, [email protected]

Disponible sur internet le :

regnancy

use of neurosensorial deficit

ternal primary infection or a

ary infection remains trickyavidity test may be difficult.

dary infections is impossible

infection is very reliable with aificity next to 100%.terine infection, the negativeupled with fetal brain RMI is

t validated, two treatmentsival therapy) are under eva-

with valganciclovir improvesntal outcomes of symptomatic

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Points essentiels

Le cytomégalovirus est la première cause de retard neurosen-soriel lié à une infection congénitale.L’infection foetale peut survenir après une infection maternelleprimaire ou secondaire.Le diagnostic de la primo-infection maternelle reste délicat,notamment dans l’interprétation des résultats des testsd’avidité ; le diagnostic des infections maternelles secondairesest impossible en pratique courante.Le diagnostic virologique de l’infection foetale est très fiableavec une sensibilité de plus de 90 % et une spécificité proche de100 %.Dans le cadre d’une infection foetale prouvée, la valeur prédic-tive négative de l’échographie anténatale associée à l’IRM ducerveau foetal est supérieure à 85 %.Il n’existe pas de traitement anténatal validé mais deux pistes(immunoglobulines hyperimmunes et antiviraux) sont àl’étude.Un traitement néonatal prolongé de 6 mois par le valgancicloviraméliore l’audition et le développement neurologique desnouveau-nés symptomatiques.

LPM-2435

http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.02.016


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M Leruez-Ville, Y Ville

Le cytomégalovirus humain (CMV) est la principale cause deretard mental et de déficit auditif liés aux infections congéni-tales. La prévalence de l’infection à CMV chez le nouveau-nén’est pas connue en France. Cependant, on estime qu’elle estproche de celle décrite dans d’autres pays européens, c’est-à-dire entre 0,1 et 0,5 % [1,2]. Ainsi, si on rapporte ces taux deprévalence au nombre de naissance en France, on peut estimerque 1440 à 4000 nouveau-nés naîtraient infectés par le CMVchaque année en France.L’infection congénitale est acquise à l’occasion d’une virémiematernelle, que ce soit au cours d’une primo-infection ou d’uneréinfection/réactivation (infections secondaires). Une enquêteépidémiologique récente rapporte que 46 % des femmesfrançaises de 15 à 49 ans sont séronégatives pour le CMV [3].Par ailleurs, le risque de séroconversion pendant la grossesse aété estimé autour de 1 % [4]. Ces données permettent d’estimerqu’une primo-infection à CMV compliquerait environ 800 gros-sesses sur 100 000 en France. En revanche, il n’existe aucunedonnée sur la fréquence des infections secondaires chez lafemme enceinte dans la mesure où leur diagnostic est pratique-ment impossible.Au décours de la virémie maternelle, l’infection est d’abordplacentaire puis transmise au foetus avec une fréquencevariable selon le type d’infection maternelle : l’infection foetalesurvient dans 30 à 40 % des cas lors d’une primo-infectionmaternelle et dans environ 2 % des cas lors d’une infectionrécurrente [5]. La dissémination du virus chez le foetus se faitalors par voie hématogène et toutes les cellules foetalespeuvent être infectées. La gravité de l’infection foetale estprincipalement liée à l’atteinte cérébrale. La très grande majo-rité (90 %) des nouveau-nés ayant été infectés in utero par leCMV sont asymptomatiques, mais 10 à 15 % d’entre eux ontdes séquelles modérées, notamment une hypoacousie uni- oubilatérale parfois d’apparition différée et de sévérité variable.Les 10 à 15 % de nouveau-nés symptomatiques peuvent avoirdes séquelles neurosensorielles sévères avec un retard psy-chomoteur [6]. L’enjeu principal de la prise en charge anténa-tale de l’infection est de repérer de façon sensible et spécifiqueles foetus sévèrement infectés à risque de séquelles graves.Il n’existe actuellement pas de traitement anténatal de l’infec-tion congénitale à CMV qui soit validé. C’est la principale raisonpour laquelle le dépistage systématique de l’infection à CMV encours de grossesse n’est pas recommandé en France et dans laplupart des pays développés [7].

Diagnostic de la primo-infection maternelleEn France, bien que le dépistage systématique de la primo-infection maternelle ne soit pas recommandé [7], les informa-tions sur les mesures d’hygiène universelles doivent êtredonnées et la prescription d’une sérologie CMV en début de

grossesse est fréquente. En revanche, il est recommandé depratiquer une sérologie en cas de signes cliniques maternelsévocateurs ou d’anomalies échographiques foetales compati-bles avec une infection à CMV. La primo-infection maternelleest le plus souvent asymptomatique mais des signes cliniquespeu spécifiques sont retrouvés dans environ 20 à 30 % descas [8]. La forme typique consiste en une fièvre parfois élevéemais bien tolérée, en plateau, qui persiste en moyenne troissemaines et qui peut être associée à des céphalées et desmyalgies diffuses.Le diagnostic de primo-infection maternelle repose sur lasérologie avec recherche d’IgG et d’IgM (figure 1). Une séro-conversion des IgG témoigne d’une primo-infection mais estrarement mise en évidence. La présence d’IgM anti-CMV doitfaire évoquer le diagnostic, cependant leur interprétation doitêtre prudente. En effet, la présence d’IgM ne signifie pastoujours une primo-infection récente : les IgM peuvent persisterplusieurs mois au décours de la primo-infection, il peut y avoirune ré-ascension du taux d’IgM à l’occasion d’une réactivationou d’une réinfection à CMV et des IgM peuvent également êtredétectées en raison de réactions croisées. Compte tenu desdifficultés d’interprétation des IgM spécifiques, le recours à lamesure de l’avidité des IgG doit être systématique. L’indexd’avidité des IgG qui représente la mesure de la force de liaisonentre des antigènes viraux et les IgG augmente au cours dutemps : en début d’infection, l’indice d’avidité des IgG estfaible, et plus on s’éloigne du début de l’infection, plus cetindice est élevé. En présence d’IgM, l’indice d’avidité permetd’exclure ou de confirmer une primo-infection récente de moinsde 3 mois dans 80 % des cas. Dans ces cas, si l’échantillon desérum testé a été prélevé au premier trimestre de la grossesse,il sera donc possible d’exclure ou d’affirmer la survenue d’uneprimo-infection pendant la grossesse. Dans environ 20 % descas, l’indice d’avidité est intermédiaire (ni élevé, ni bas) et ilsera alors impossible d’affirmer ou d’infirmer la survenue d’uneprimo-infection pendant la grossesse. Ainsi, dans notreexpérience, la présence d’IgM CMV dans le sérum au premiertrimestre était dans 60 % des cas associée à un index d’aviditédes IgG élevé permettant d’éliminer une primo-infection sur-venue pendant la grossesse et dans 40 % associée à un indexdes IgG faible ou intermédiaire [9]. Dans ce dernier cas, lerisque d’infection foetale était d’autant plus élevé quel’index d’avidité était bas et que la virémie maternelle étaitpositive [9]. Cependant, l’interprétation des résultats de l’indiced’avidité n’est pas toujours simple et peut dépendre del’expérience du biologiste et de la qualité du test utilisé. Eneffet, la concordance entre les trousses proposées dans lecommerce n’est pas excellente [9,10].Dans le cas où une primo-infection a eu lieu pendant lagrossesse, une amniocentèse pourra être proposée à lapatiente pour rechercher une infection foetale ainsi que nousle détaillons ci-dessous.

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t[(Figure_1)TD$FIG]

Sérologie CMV

IgG - IgG +

IgM - IgM + IgM - IgM +

Possible primo-infection récente

À confirmer par une sérologie sur un 2e prélèvement

10 jours plus tard

Absenced’immunité

Patiente immunisée

Pas de primo-infection récente *

Mesure de l’avidité des

IgG

Avidité élevée : primo-infection

> 3 mois*

Avidité basse : primo-infection

< 3 mois*

Primo-infection récente : à confirmer

par la mesure de l’avidité des IgG

IgG + IgG -

Fausseréaction

positive en IgM

*À interpréter en fonction du terme de la grossesse

Figure 1

Algorithme d’interprétation de la sérologie de cytomégalovirus humain pendant la grossesse


Infection à cytomégalovirus pendant la grossesse : enjeux et prise en chargeInfections et grossesse

Diagnostic des infections maternellessecondairesEn pratique courante, le diagnostic des infections maternellessecondaires n’est pas réalisé. En effet, d’une part, il est impos-sible à faire avec les tests sérologiques usuels et, d’autre part,bien que des cas d’infections foetales sévères aient été décritsau décours de ces infections maternelles secondaires, leurmorbidité semble globalement beaucoup moins importanteque celle des infections foetales survenant au décours deprimo-infection maternelle [6].

Diagnostic de l’infection foetale

Imagerie foetaleL’atteinte foetale est dépistée, soit de manière fortuite lors deséchographies de dépistage, soit au cours d’un suivi échogra-phique rapproché réalisé dans le cadre d’une primo-infectionmaternelle connue (figure 2).L’échographie peut révéler l’atteinte d’un ou de plusieursorganes foetaux dans le cadre d’une atteinte systémique.Une hépato-splénomégalie est fréquente et suggère une

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hépatite foetale. Elle peut être associée à une ascite. Un intestinhyperéchogène suggère une entérocolite avec péritonite méco-niale [11]. Moins fréquemment, un oedème généralisé associéà un épanchement des séreuses (anasarque) peut être lié àl’effet combiné d’une insuffisance hépatique ou d’une anémiemais également plus rarement à une atteinte cardiaque foetale.L’atteinte du rein foetal peut se révéler par une hyper-écho-génicité rénale souvent peu marquée et un oligoamnios [12].Un retard de croissance intra-utérin (RCIU) peut être le reflet del’atteinte foetale ou être secondaire à l’infection placentaireavec un mécanisme de type vasculaire. La valeur prédictive deces anomalies échographiques extra-cérébrales pour la surve-nue d’une infection dite symptomatique du nouveau-né estmal évaluée, mais semble ne pas être associée systématique-ment à un pronostic défavorable.En cas d’infection foetale prouvée, une atteinte du cerveaufoetal doit être recherchée. Elle fait toute la gravité de l’infec-tion. En cas de normalité de l’étude échographique du cerveaufoetal initialement, la surveillance doit être prolongée jusqu’à lafin de la grossesse car les anomalies cérébrales peuvent êtred’apparition très différée. Cette surveillance est principalement

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[(Figure_2)TD$FIG]

Figure 2

Infection foetale, maladie foetale et ses manifestations échographiquesAu décours de la primo-infection maternelle, l’infection foetale survient dans 30 à 40 % des cas. Elle est généralisée et peut se compliquer de maladie foetale dans 15 à 20 %

des cas. La maladie foetale peut se manifester par l’atteinte d’un ou plusieurs organes : placenta (1), rein (2), côlon (3), foie (4,5), rate (6), cerveau (7) et/ou oreille interne

(8). L’infection foetale et la placentite peuvent participer au développement d’un RCIU (9).

RCIU : retard de croissance intra-utérin.



échographique. L’abord vaginal doit être utilisé lorsque cela estpossible. L’IRM cérébrale foetale est complémentaire à l’écho-graphie [13]. Les signes cérébraux ne sont pas spécifiques. Lesplus caractéristiques sont une microcéphalie, une ventricu-lomégalie uni- ou bilatérale, la présence de calcificationscérébrales localisées aux noyaux gris centraux ou dans larégion périventriculaire. Un halo périventriculaire est trèsévocateur de l’atteinte cérébrale liée au CMV. La réalisationd’une IRM du cerveau foetal vers 32 SA permet d’affiner lepronostic en repérant des anomalies plus subtiles de migrationneuronale et de giration. La présence d’anomalies cérébrales à

l’échographie et à l’IRM a une valeur prédictive positive derisque de lésions cérébrales de 100 %. L’absence d’anomaliescérébrales à la fois à l’échographie et à l’IRM exclue le risque dehandicap dans 88 % des cas (figure 3) [14].

Diagnostic virologique

L’excrétion du virus dans les urines foetales, et donc dans leliquide amniotique, est la clef du diagnostic de l’infectionfoetale (figure 3). La méthode diagnostique de référence estla détection du CMV par polymerase chain Reaction (PCR) dansle liquide amniotique prélevé par amniocentèse. La sensibilité

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t[(Figure_3)TD$FIG]

Séroconversion maternelle Anomalie(s) à l’échographie fœtale

Amniocentèse PCR CMV dans le liquide

amniotique

Amniocentèse après 20 SA

PCR CMV dans le liquide amniotique

2 types de prise en charge selon les équipes

Suivi échographique rapproché

Apparition d’anomalies

échographiques

Amniocentèse PCR CMV dans le liquide amniotique

PCR CMV négative =

absence d’infection

fœtale à CMV VPN* ≈100 %

PCR CMV positive :

infection fœtale à CMV

VPP**≈100 %

PCR CMV négative = absence d’infection fœtale

à CMV

PCR CMV positive = infection fœtale à CMV

PCR CMV négative =

absence d’infection

fœtale à CMV. Rares cas

d’infection fœtale retardée VPN*≈95 %

PCR CMV positive =

infection fœtale à CMV

VPP**≈100 %

Suivi échographique mensuel + IRM du cerveau fœtal au 3ème trimestre

VPP §= 100 % VPN§§ = 88 %

Proposition de numération des plaquettes fœtales par PSF

RR=1.1 pour chaque baisse de 10 000 plaquettes

(si taux < 100 000/mm3)

Figure 3

Algorithme de la prise en charge anténatale de l’infection congénitale au cytomégalovirus humain* Valeur prédictive négative d’infection foetale.

** Valeur prédictive positive d’infection foetale.

Ï Valeur prédictive positive de lésions cérébrales à la naissance.

ÏÏ Valeur prédictive négative d’anomalies à la naissance.

PSF : ponction de sang foetal ; RR : risque relatif d’anomalies à la naissance.



de la PCR par rapport à la culture virale a clairement étédémontrée comme supérieure dans ce contexte [4]. Il esttrès important de programmer la date de l’amniocentèseafin de limiter les risques de faux négatifs du diagnosticanténatal virologique. Celle-ci doit être réalisée après 20 semai-nes d’aménorrhée (SA) (terme après lequel la maturation dusystème urinaire foetal est acquise) et au moins 5 à 7 semainesaprès la date présumée de la primo-infection maternelle[15,16]. Dans ces conditions optimales de prélèvement,la sensibilité du diagnostic prénatal est supérieure à 90 %.

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Quelques faux négatifs ont cependant été décrits (diagnosticprénatal négatif alors que le diagnostic néonatal est positif).Ces cas sont généralement liés à une transmission tardive duvirus au foetus, celui-ci n’étant pas encore infecté au momentoù l’amniocentèse est réalisée. Aucun de ces cas n’a cependantété décrit comme symptomatique à la naissance [17]. Les risquesde faux positifs du diagnostic prénatal sont aussi exceptionnelscar la spécificitéde la PCR dans le liquide amniotique est compriseentre 90 et 100 % selon les études [4]. La recherche d’unevirémie maternelle avant la réalisation d’une amniocentèse

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ne semble pas devoir être prise en compte, en effet, le risque detransmission iatrogène du CMV semble infime [18].Outre l’intérêt diagnostique de la recherche du génome viraldans le liquide amniotique, l’avènement des techniques dequantification de la charge virale (grâce à la PCR en temps réel)a permis d’étudier la valeur pronostique de cette dernière. Lesdifférentes études réalisées ont montré que la charge viraledans le liquide amniotique ne semblait pas prédictive de lasévérité de l’infection. Ce constat pourrait être lié à un effetd’accumulation d’ADN viral dans le liquide amniotique au fil dutemps et ne correspond pas à l’intensité de la virurie foetale[19,20].Lorsque le diagnostic d’infection foetale à CMV est assuré parune PCR positive dans le liquide amniotique, certaines équipespratiquent une ponction de sang foetal (PSF) à visée pronos-tique (figure 3). La PSF à visée diagnostique n’a plus sa placedans la prise en charge des infections à CMV. L’étude du sangfoetal permet de mesurer l’ADNémie foetale par PCR quantita-tive et le taux de plaquettes foetales. Si la valeur pronostique dela thrombopénie foetale semble maintenant établie celle de lacharge virale sanguine foetale n’est actuellement pas démon-trée [21,22].

Prévention de l’infection congénitale à CMVElle passe par des règles simples d’hygiène. On sait en effet quela prise en charge à la maison d’un enfant de moins de 6 ans estun des facteurs de risque principaux de la primo-infectionmaternelle [23]. Les mesures d’hygiène simples (se laver lesmains après avoir changé la couche, nourri, baigné, mouché sonenfant, ne pas partager de cuillères, nettoyer les jouets. . .) sontefficaces pour limiter la transmission horizontale du virus, maisrestent difficiles à appliquer en pratique [23]. En France, lerapport de l’Agence nationale d’accréditation et d’évaluationen santé (ANAES) de 2004 préconise que les femmes enceintessoient informées des mesures d’hygiène universelles à respec-ter pendant la grossesse. En fait, probablement, seul un vaccinpermettra dans l’avenir de prévenir efficacement les infectionsmaterno-foetales à CMV. Un essai vaccinal randomisé de phaseII basé sur l’injection glycoprotéine B recombinante a montrépour la première fois une efficacité avec 50 % de protection[24], cependant aucun vaccin ne sera sur le marché avant denombreuses années.

Traitement de l’infection congénitale à CMV

Traitement anténatalIl n’existe aucun traitement validé de l’infection congénitale àCMV pendant la grossesse. Deux pistes thérapeutiques sont encours d’évaluation : les antiviraux et les injections d’immuno-globulines spécifiques.Concernant les antiviraux, les trois molécules courammentutilisées pour le traitement curatif de l’infection à CMV chez

les immunodéprimés (ganciclovir, foscarnet et cidofovir) sontinutilisables dans le contexte de la grossesse en raison de leurtoxicité et des inconnues concernant leur tératogénicité. Levalaciclovir semble actuellement être la seule molécule candi-date. En effet, elle a démontré son efficacité à forte dose pour laprophylaxie de l’infection à CMV chez les patients transplantéset il s’agit par ailleurs d’une molécule bien tolérée et présentantune bonne biodisponibilité chez la femme enceinte et le foetus[25,26]. Par ailleurs, il a été montré que le traitement parvalaciclovir de femmes enceintes dont les foetus étaientinfectés permettait de faire baisser de façon significative lacharge virale sanguine foetale [25]. Une étude française multi-centrique testant l’efficacité du valaciclovir pour traiter l’infec-tion foetale est en cours (étude Cymeval II) et les résultatsdevraient être disponibles en 2014.Une étude pilote avait suggéré l’efficacité de l’injection d’immu-noglobulines hyperimmunes sur la transmission du virus aufoetus ainsi que sur la sévérité de l’atteinte foetale [27]. Cesrésultats n’ont pas été confirmés par une étude randomiséeitalienne qui vient de se terminer et qui montre l’absenced’efficacité de ce traitement [28]. Une autre étude randomiséeest actuellement en cours aux États-Unis.

Traitement néonatal

On dispose de données plus solides concernant le bénéfice dutraitement antiviral néonatal par le ganciclovir sur le handicapsensoriel ou psychomoteur. Une première étude randomiséeavait rapporté l’effet bénéfique sur l’évolution de la surditéd’une cure de 6 semaines de ganciclovir administrée en intra-veineux à des nouveau-nés ayant une atteinte du systèmenerveux central [29]. Dans cette étude, il avait été constaté uneamélioration ou une stabilisation de l’audition à 6 mois chez81 % (21/25) des enfants traités alors qu’une amélioration ouune stabilisation de l’audition n’était constatée que chez 59 %des enfants (10/17) dans le bras contrôle. Cependant, du faitde la voie d’administration parentérale du ganciclovir, sa seuleindication consensuelle reste le nouveau-né sévèrementinfecté avec une atteinte du système nerveux central. L’admi-nistration du traitement a été grandement facilitée par la misesur le marché du sirop de valganciclovir qui est une pro-drogueorale du ganciclovir avec une biodisponibilité équivalente etune tolérance hématologique bonne chez plus de 60 % desnouveau-nés traités. En pratique, les nouveau-nés infectés etsymptomatiques, notamment ceux avec un déficit auditif, sontde plus en plus souvent traités par une cure de 6 semaines devalganciclovir. Par ailleurs, le bénéfice sur l’audition et l’acqui-sition du langage d’un traitement prolongé par le valganciclovirvient d’être démontré dans un essai randomisé qui comparaitl’efficacité de la molécule administrée pendant 6 semaines oupendant 6 mois [30].Enfin, d’autres perspectives thérapeutiques pourraient s’ouvrirdans un avenir proche avec l’arrivée sur le marché de nouvelles

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molécules anti-CMV efficaces et peu toxiques telles que lelétermovir ou AIC 246 et le HDP-CVD (un ester du cidofovir).

ConclusionEn l’absence de traitement anténatal validé, le dépistagesérologique systématique en début de grossesse n’est toujourspas d’actualité. Cependant, il faut être conscient qu’enl’absence de tout dépistage sérologique quelques foetus dontcertains sévèrement atteints ne sont pas repérés par leséchographies systématiques de grossesse. En effet, la valeurprédictive négative de l’échographie est très supérieure lorsquel’échographiste sait qu’il y a un contexte de primo-infectionmaternelle ou d’une infection foetale.

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En revanche, la démonstration récente du bénéfice sur l’audi-tion et sur le développement psychomoteur d’un traitementnéonatal antiviral précoce (dans le premier mois de vie) etprolongé pendant 6 mois fait poser la question de la pertinenced’un dépistage néonatal systématique de l’infection congéni-tale à CMV.

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Déclaration d’intérêts : Marianne Leruez-Ville déclare avoir reçu dessubventions de voyage et des honoraires dans le cadre de participation à descongrès ou pour expertise scientifique des firmes DiaSorin, Argène etBioMérieux. Yves Ville déclare recevoir des honoraires en tant que consultantclinique de la firme Sequenom.

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Infection à cytomégalovirus pendant la grossesse : enjeux et prise en charge