Influence d'un retard de croissance sur la permeabilite de la barriere hemato-encephalique chez le rat nouveau-ni. expose au plomb

Dlparlemunt.~ ck phar~nacoiogie et de rnkd~c-ine d1-k trw~wii ot d'hy,qi?urc du n.ri(icu, I r c ~ ~ l t b de ni~t;dec*irrt>. Universifk de Monrrc'nl, C'.P. 6428, Succ-ursnle "A , " MonfrCaI (Q~tb . 1, Cnnuda 1i3C 357

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L'administration post-natale de pIomb B des ratons via le lait rnaterncl augrnerate la pernkabilitk de Ia barri2re Iakmlato- encephaliquc au bleu trypan. Cornme le traiternenk au plomb emtrairae en soi un retard cte croissance, nnus a w n s entrepris lane ktude dans le but d'ktablir si ce retard pouvait expliquer le passage accru du colorant. Nous avons provoqut5 UBI retard de croissance chez des anirnaux contr6les en linlitant l'accits rnaternel h la alourriture, puis nous avons cornpark le passage ci.r@hral du bleu trypan chez ces animaux avec celui obtenu chez des aniimaux contr6Ies nounis par des meres ayant libre accks h la a~ourriture et chez des animaux nourris par des meres recevank 3% de plomb dans leur diktc. Les risultats obtenus rnontrent que seuls les ratonas exposks aka p10~l1b prksentemt des signes d'enckphalopathie se manifestant par de l'incontinencc urinaire et une paralysie de 1'arrii.r.e-train; de plus, seuls ces aninlaux prkscntent un passage c6rkbral accru du bleu trypan. Ces donnkes suggCrent que le passage ckrdbral accru de bleu trypan observk chez les ratons expos& au plomb depuis !cur naissancc vici le Bait maternel relkve directcrnent de 19effet du plomb et n9est pas ume consCquence de la rnalnutritioa~ entrainant un retard de croissance.

TBJWKBIJLL, J . , and J. B~oDsrJn. 1984. Influence d'un retard de croissancc sur la permkabilitk de la bamikrc hdmato- encephaliquc chez Ie rat nsuveau-n6 expos5 au plomb. Can. 9. Physiol. Pharmacol. 62: 142 - 145.

Postnatal administration of lead to young rats \,in maternal nailk increases the permeability of the blood-brain barrier to trypan blue. However, since this regimen delays postnatal maturation, the question arises whether growth retardation per se could explain the altered permeability to the dye. The present investigation was undertaken to examine this possibility. ,Ba first group of newborn rats were fed by dams having free access to nsrnml foc)d; a second group was fed by darrls receiving 30% lead as the acetate salt in their food; a third group was fed by dams whose normal diet was aestricted to the amount taken daily by dams of the second group. Signs of encephalopathy as shown by urinary incompetence and hind-lirnb paralysis were observed only in young pups exposed to lead; similarly, only the latter showed increased brain pcraneability to trypan blue. These results suggest that the altered perrneability of the blood-brain barrier in young rats is the direct consequence of lead toxicity and not of growth retardation secondary to a nutritional effect of lead.

Introduction LC nnodkle cxpdri~nental de Pentschew et Carro (1966)

reproduit de Fqon satisFdisanbe I 'encephalopal hie saturnine observke chez I'hurnain, pius particulikrement chez I 'cnfarmt. Cec auteurs cswt ncbunri des rates en gestation avec une dikte contenant 4% de carbonate de plonlb; 90% des nt~iimisscsns ont alcbrs d6velcappk une paralysie dc I'arriitre-train et present6 de l'inconbincnce urinairc vers I'ige de 23 i3 29 jours. De ces animaux, 90% sont dCcedes durant les deux semaialcs suivantes; apres unc pkriode symptornatique d'environ 2 se- nnaaraes, les autres animaux ont i-6cupkr6 slpontan6ment diarant les 2 ou 3 senaaines suivantes, merrae sous exposition continue au carbonate dc ploanb. Suite 2 19arrkt de l'exposition, dks le debut de Ia paralysie, la pIupart des anirnaux affect& c~nt survCcu .

A I'occasion de ces ktueles, Peratschew et Gano (1966) ont it6 les premiers a ddnnontrer yue le siaturr-eisrne aIt6rait Ia pcrrne- abilit6 des vaisseaux ckrkbraux. Ces auteurs ont observk un passage ckrkbrril accru du bleu trypan chez le jeune rat intoxi- clue au plonab dks la naissance via le lait nsaternel. Ce passage accru se traduit par une coloration bleuitre dc Iri rnatik-e grise. de Ia partie rostrale de~ corps stri6, du lobe esccipital, clu vermix el de la moCl%e thoracique et lornbaire (Idampert c; ( 1 1 . 1967). 11 est intkrcssant de rioter que les animaux adultes ne rnanifestent pas d'augrraentation de la perrradakilitk de la bi1rri6rc hemato- enc6phaliqiee9 n16me h des doses trks Ik~rges de ploank (Hertz ct a/. 1981).

' ~ u t e u r h qua doivcnt etre adressies lss demandes dc Birds-9-part.

Une 416s critiques les plus skrieu\es forn~ulCes i 19encontre dre nneadkle cxpkrimental dc Pcntschew et C;arro ( 1966) est que ce traitement induit un tr?s important retard cie croissance chez les ncsurrisscsns, A tel point que le probllkme se pose h savoir si les Iksions observkes c h e ~ les anirmaux exposes au plornb sont duel au mCtal Ii~i-m&ne s u sont pluti~t la cons6cpencc d'un &at Qc nnalnutritiora. Considkrant quc les fernelles en lactation re- pivent 38 000 ppIn de pla~rnb dans leur dikte, tout cn ne dkmontrant pas de signes Cvidents de toxicite. et que leair [art ne contient que 40 ppn~ de plorrab (klahaffey et Michaelson 1980), on peut se dern:andcr en effet si leb phknomknes neu- roIogiqries notds chez les jeunes anirnaux sont \pdcifiyues au plomb. D'aa~tres rr-eodkles animaux cbnt 6t6 rnis ail point, dont celui de Silbergeld et Gcsldberg (1973) chez la souris; ce nio- dt=lle entraine kgalerner~t un rctard considerable de croissaa~ce.

Nous avons entrcpris le prdsent travail dam lc but d96tablir si Ie retard de croissancc, en soi, pouvait expliqucr en partie esu en totaliti Ie passage accru d'un colorant cornme le bIeu trypan. A cette fin, nous avons provoquk un retard dc crtaissance chcz les anirnaux contr6les en limitant leur accts r'l la nourriturc, la suite de quoi W ~ U S ~ V O H I S cornpart! le passage ckrebral du bleu trygan chez ces ani~naux avec celui obtenu chez les anamatax trait& depuiis leur naissance avec un rtgime contenant d t ~ pBon-ab ij 3%.

Materiel et mkthodes Nous avons requ des rates gestante\ Spragire-l)awlcy (Charles

River Canada Inc., St. Constant, Que.1 de I6 5 18 jours ca nou\ le\ avonc plackes imndivaduelle~racnt danh de\ cages en pla5tiyue. Di.\ la rnise bas. nous avons kgalis@ le4 ponzes ii hui t , neuf or$ dix ratons.

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Nous avons etalmli trois groupes d'anirnaux, chacun cornpost2 des port6es de trc~is nacres diffkrcntes. Lc premier groupe, cclni tie5 traitks, a kte ncxarri des meres recevant od lihiritrn dks la mise bas Line DOUP- riture motslue iPr1rina L,aboratory Chow) contenant du plornb il rilison tic 3% sous fortale d'acktatc de plomk. Ec tBeuxi&?rnc groupe, ccItai des animamx contriiles :I dlikte lin~itke, a @t6 nourri par tics r~aeres recevant Line nourriture sans plomb, mais dont la cluantitk dtait limitke 5 celle consornnake, ia vcille, par les niL=rcs traitdes au plornb, t)e cette facgoa~, nous avons ~ I ' L I S S ~ h prodi~irc des 3ni111;iux contrhles 2 dikte Iiinitke (pair-fed), dont le poids corporeI avoisinait celui des aninlaux trait&. Nous avions kgalement 1111 troisicr~le groupt d'anirna~ax contrcilcs nourri par ties rnkres reccvant cBe la nourrit~sre snorrrnale tlnnn6c ad lihitui~r. 'I'OLIS les aninlaux ont cu ace& i I'eau du robinet clcr" lihitunl.

Ata anornermt oia les ratons ont atteint l'rige de 28 jours, nous avons inject6 le blcu trypall ( 100 rns/kg) par voic i.v. dans In veine caudale 5 six animaux de chaque groupc, soit deux prih :iu hasard 5 partir tic chaque portke. Nous ~ V O I I S sacrif'ik les animaux 24 h aprks l'injection et nous awns rnesurk les cc>nccntrations c@.rkbrale, h@patique, rCnale et pul~aionairc du bleu trypaan.

Notas awns analysi le bleu trypan i 19aidc cl'~inc ~nodification de la rnCthode d6veloppCe par Kiissner et 'I'eraapel (1966) pour I'analyse tissulairc du bleu d'Evans.

\ J n gramme de tissu cst homog6nkis6 dans 5 mL d'acide trt- chlc~roac6ticlue ii 50%. ct, apes centrifugation (050 8 pendant 10 min), le starnagcant est analys6 B 607 nrn. Ilans le cas d u cerveau. Ic sur- nagcant est rccentrifug6 (9000 ,(: pendant I 0 nnin) das-ns urmc ultra- centrifugcusr: International rnodcl B-60. Lc s~lrnageant clair est lu h 007 81111. L'acide trichloroac@ticpue scrt dc blanc.

I,cs ccxnparaisons statistiques erltre 1cs rnoycsn~les dc groupes ont kt6 faites h l'aide de l'analyse de variance uniclirnentiona~eIIe ct du test de Dunnett. L.,es differences prCscntarmt un p 2; 0.05 ont kt6 considkrkes conlrne ktant significativcs.

Nous ;tvc)ns ~nesurk quelques parametres de croissancc ct de tcbxicitd; ces donnees apparaissent au Tablcau I . Nous avons d7abord otmservk yue les anirnaux contr6Ies ii dikth: limitke, ainsi que Ies aninmaux trait& rau plonnb, manifestaient un retard de croissance. tel qu'indiquk par une dirninaitiol-a du poids corporel.

NOUS avons aussi c~bserv6 clue scaals les anilnaaux recevant du plornb rnanikstaient de l'incontinence urinairc OLI une plaralysie dc l'arrikre-train. De plus, la repartitiorm de ces signes neu- rologiques ne semblait pas etrc aldatvire, chez Ies animaux trnitks au plonab, car tous les ratons de la portde "K," cmt kt6 attcints i un degrk plus ou rnoins consid@rable, abrs qu7aticura des ratons de la port& "Kj" et environ la nnaitit! seulellaent ctc cetax de la pot-tke "KZ" ont present6 ces sigraes. Ces dernicrs ont eu tendance 5 disparaitre avec 1e tcmmps, aprks avoir atteint un n~axinaum d9intensit6 autour de 36 jours.

Les resultats de I'analyse tissulaire du bleu trypan sont prksent6s au Tableau 2. Ces &)nnCes montrent clue lc fait dc restreirmdre B'apport alirnentriirc rkduit considdrablement le poicis au p o i ~ ~ t clue la difference cntre les animanx trait& au plomb et les animaux i dikte lh i t6e est mini~alc. 11 persiste malgrk tout une 1egd;re differer~cc tEe pcsids corporel, laquellc serait d~ac possiblenment i 17effet du plon-ab Iui-mSmae. Nkan- moins, nous n'avons pu dkceler aucune diffkrensc de passage ckrkbraI du bleu trypan entre tes rator~s 11ourris ljibrernent et ceux des contrciles sournis h urle tfittte limitde. Quant aux autres tissus, les clif'f6rences de conceiatrations en fonction des traite- ments sont pltlt6t rniniines et ne s~rggerent pas ban effct spkci- fique du ~slornb.

Discussion D~lrant la pt5ricrale de croissarsce post-natale, il existe chez

le rat bane pkriode ci'imanaturitd de la barrier-e hemato- er.ackplaalique; duranb cette pkriode, en thkorie du rnoins, cer- taines substances ntsrmr-\lenment exclues du cerveau pourraient sc trouver dans cet organe en raison de I ' U I I 011 17autre des m@canis~mes suivants : ( i ) formatiu~m rkduite du liytiicle cdphalo- rachidien ct fr~ible &bit de celui-ci (Bass et Lundborg 1 9 7 3 ~ ~ 1973b; Amtc~rp et Sorct-asen 1974); ( i i ) volurlrae accru ciba liquidc interstitiel c6rCbral durant la pkritstie post-natale (Fergucc~n et broodbury 1969; Amtcsrp 1976); ( iik) ins~mffisance pcsssible des mkcanisrncs de transport ii travcrs les plexus choroYdes (Robinson or a / . 1968u, 196882: Bierer et Heisey 16172: Windblah 1972).

Dans I'hypothgse oil lc plornb retarderait la croissrance et la maturation, i l est cormce\/able clu7ill prolongerait par la ~ n h e occasion Ira periode de permdabiliti accrue de la barrikre hLra~ato-enckphalique. Nous croyons cependant que d'autrcs klkments nous permettent dc rejeter cetts taypcsthkse d7un effet non-spkcifique du plomb sur la permkrabilit6 de Ia ban-ikre, du rnoins en ce qua concerne le bleu trypan.

I1 y a ti'abord le fait bien ktabli yue la barriere hknaato- encLphraliclue est imperrniable au bIeu trypan dks la piriode f6tale (Grazer ct Clerncntc 19571. L'imrnatbaritk. ici, n'est dtsnc pas en soi t ~ n factcur de Ftcilitatiasn du passage du colorant. Dks la naissr-ance, par aillebars, Ics jonctions intcrcellulaires dcs ca- pillaires c6r6braux du rat sorat cfc type ktanche (Ashton rt a!. 19772). Ainsi. chez le rmas~lveau-nk, on n 'askserve aucunc extra- vasation du cosnplexe mtburnine-fluoress6ine (Olsson rf a!. 1968). L7imramaturit6 en soi ne scmble done pas hciliter le passage de nakdicaments.

Mais l'kvicfence Ia plus forte vient du prksent travail oh nsus avons ktudi@ 17influence de la restriction alimentalre ("'pair Cecding") sur le passage du bleu trypan au cerveau. En effet, dans la plithore des travaux qui o t~ t utiIisi. le n~otiitle d'expcssiition au plomb de Pentschew et Garro (1966) aux fins d76te~dier 1'influenc.e dai metal sup Ia bicschin~ih: des systkmes cholincrgiquc et adr6ncrgique, sur 17activit6 rnotrice spontanke, sur le cornporte~laent ou sur l'apprentissage, on a nkgligk de tenir compte dc l'lntluence du traiternent sur la croissance en ne recourant pas B dcs groupes contr6les appropriks; i l devenaiit done difficile d'attribuer Ies naodific;ationb sbcervkes au sell1 f x t e ~ l r plornb plutht qka'lau facteur malnutrition (pour a-ev~ae, voir Mahaffey et Miehaelson 1980).

Michaelson et Sauerhoff ( 1974 lr 19746 furent les premiers i se prdoccuper de l'inf'tbaence du traiternent sur la croissance des anirr-aaux. Chce les fernelles cn lactation receui.lnt ds: 19ac@- tate de plomb h raison de 5% dans Beur dikte, ils ant not6 une diminution de la ccsnscsrnrnation de nourriture de l'ordre de 38%. ainsi clu'un retard de croissance de l'orclre de 15%. La rkpercussion chez Ies noun-issons trait& se traduit par arn gain pondera1 anoyen de I .2g/ jour , ccsrnparativement 2 gain de 3 g/jour chez les noun-iscons coratr6Ies. ainsi que nsLas I'avons nous-r1mCnlcc crbserve lor$ de notre 6tudc sur I'influcnce de la restnetion ali~nentaire (Tableau I ).

Pour hlahaffey ct Michraelson (%980), Ira dirninutiorm de la ccsnsamrnation de nourriture par les femelles en lactation s'ex- pliy~ae par 17aversion clu'elles dkveloppent pour le gofit niLtalli- quc de Ia nourriture. D'iautre part, selotm ces auteurs, le retard de croissa~ace cles nobarsissons s'explique par la chute de la prcsduction du lait maternel, plut6t que par I'effct cfu plonmb. Era effe't, 17acEministration directe cic plonab aux nourrissonb par voie intra-gastnquc, et ccci ii des conccrltraticsns sup6rieures (2.5 B 2 foisB l'a cctles prksentes dans le lait dec ~nkrcs trait&, n'entraine pas de retard de crc~issr~nce cher: ces not~rrissor~s

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144 CAN. J . PIfYSIOL. PHARMACOL. VOI,. 62. 1984

TABI,EAU 1. Ia~fltaence d'un traitement au plomb c~u d'una: restriction alin~entaire star qtaelqbaes paramktrcs de crsissance chez la rnkrc et ses rejetons ainsi que 4ur quelques manifestations de toxicit6 neurologique

Nontbre d'anirnaux atteimts d'incon-

tinense ou de Nouniturc Age nloycn paraIysie pour

Poids mere Poids rntryens consomrnie Gain pondkral de l'ouverturc ual igc donne (jours) ti 28 jotars rejetons i pendant rnoyen par port& des yeux (rnaxirnuan: 9)

Traiternent (g) 28 jours Bg) 27 jours (8) par jo~ar (g)" Qours) 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28

0% plc~mb, nourriture s d libifurn PortCe I [ Port6e H z Port& I?

0%) plornb, nouniture lirnit6e PortCe 9, Port& J2 Pc~rtCe 9

3% plomb, nouniture ud libitum Portke K I Port& Kz Port& Ki

"Valeur individuelle obtenue pour chaque rnkre. " M t ~ ~ e n n e de neuf anirnaux formant chaque port&. ' Chaque valemr reprksente la rnuyenne 2 la deviation standard de trois observations. "CalcmE a partir d'lane iigne de r6gressiun des poids jouraaliers : valelmr moyenne + la deviation standard 'Chaque valemr represente la rnoyrnne 2 la deviation standard de 27 observations. 'Nornbre total polar les trois portees. "Valeur significativement differente de selle du grollpe nun-expose au plon~b, mais 21 nourriture IimitCe.

TABLEAU 2. Influence d'un traitement au plomb ou d'une restriction alimentaire sur la coa~centratisn tisstalaire de bleu trypan aehinistrk par voie i.v. a raison de 100 mg/kg

Cerveau Foie Rein Pournon Poids

corporel Psi& Concentration Poids Concentration Poids Concentration Poids Conccntratic~n Traitement (g) (g) 4Pg/g) (g> ( ~ g / g ) ( g ~ b ~ g ~ g ) 4g) ( ~ g / g >

0% plomb, 8 1,O 1,48* 8,62 3,47* 143,0* 1,01* 692,$ 0,58 298,0* nourriture 55 '3 50,09 1+-2,19 50349 1+-16,7 -+0,08 t 147,2 +0,07 -b26,3 ad aibiturn

$96 plomb, 44,2 1 2 4 8,45 2.05 161 ,(B 0,63 679,O 0,47 329,O ntruniture k8.8 +0,12 k 1,44 20.52 24,4 50.15 2 118,O 50'15 *26,3 limitCe

3% plc~rnb, 34,2* 1.18 29,97* 139" 182,O" 0.43 653,O 0,44 346,O nouppature 26,4 -bO,(b3 +$,29 L0.27 +28,1 3 5 1 1590 +(I910 26797 ad jibiturn

"Chaque valelar reprksente la rnoyenne 2 la deviation standard de six nlesures diffkrentes. *Valeur significativernent differente de ccile du grolape non expose ala plornb, mais a nourriture limitee

(Goiter et Michaelson 1975). Ees donnees suggerent donc que le pismb ingere par le jeune rat n'est pas responsable, seul, du retard dc crsissance observe chez ceeax-ci. La question demeure a savoir : le plomb, seul, peut-il etre responsable de certains efkts neurslc~giques atssimiBables plus ou moins intimement B une permkabilite accrue de la barrikre hknnato-enciphalique?

Michaelson et Sauerhoff ( 197461 1 ant kt6 en mesure d'etablir que chez Beears nounisscms expos& au plomb, le syndrome

d'hyperactivite motrice spomtanee n'etait pas Ic rCsu%tat de la malnutrition. Be meme, hfauconnicr pr a!. (1980) ont montrk que de bibles doses de plornb @taient capabies d'accroitrc la pcrmiabilitd vasc~alaire c6rCbrale chez le rat nouveau-me, sans pour autant affecter sa croissance ponderale. Averill et Needleman (8986)) clnt fait une c~bservation semblable dans le cadre d'une etude sur l'influence du plon-nb sur la sywapto- gknese corticaie chez le rat nc~uveau-ne.

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Si les eierniers travaux cites dkmc~ntrent clue l'expositicsn au plomh, et non 111 enal~autrition, peut etre 190rigine de maodi- ficatic~ns commportzmenta1cs et anatomiques chez le rat nouveau-ni, la demonstration n'avait pas encore it6 Fdite, h

Itres sen- notre connaissance. que les troubles r.eeurologiques s t 5 = contrks chez les noun-issons trait& selon le mcbd2Be de Pentschccv et Garro 1966) ktaient causks par le plomb seul. En nous basant sur les resultats de notse travail o t ~ nous avons 6tudik I'influence de la restriction alimentaire sur le passage du bleu trypan au cerveau, nous pouvons concl~irc que Be passage cirkbraB accru du ccblorant ckea. les animaux traitks rel2ve direc- terncnt de I'effet du plomb et m'cst pas une conskquence de ila inalnutrition.

Ce travail a kt6 rendu possible griice i une subvention ciu Ctmnseil de Recherches Mkdicales (MA-6 159). Les auteurs re- mmercient madame Sanae Yamagalchi et monsieur Robert Tardif pour Ieur aide technique.

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