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Inhibiteurs de la Neuraminidase : de l’AMM aux

Leçons de la Pandémie Christian Chidiac

CIRI INSERM U1111 – UCBL1 Maladies Infectieuses et Tropicales

Hôpital de la Croix Rousse - Lyon christian,chidiac@univ-lyon1,fr

1

mailto:[email protected]

Les Études Pivots et l’AMM

2

3

Neuraminidase des virus grippaux

• Grande variabilité des protéines de surface des virus grippaux

• Mais le site actif des neuraminidases grippales très conservé

• Neuraminidase grippale : essentielle à la multiplication virale

• Cible idéale pour l’intervention antivirale

= site conservé.

4

Efficacité clinique : curatif

5

Zanamivir : délai d’amélioration des symptômes

Monto AS JAC 1999;44:23-29

Différence observée : médiane et IC 95%

Population influenza +

6

Zanamivir : analyse poolée des études grippe A et B

placebo zanamivir ∆ (j) p ITT 6.0 (1102) 5.0 (1133) 1.0 < 0.001 Influenza + 6.0 (765) 5.0 (807) 1.0 < 0.001 Fébrile 6.5 (595) 5.0 (630) 1.5 < 0.001 Non sévère 5.5 (543) 4.5 (555) 1.0 < 0.001 Sévère 8.0 (222) 5.0 (252) 3.0 < 0.001 < 50 ans 6.0 (619) 5.0 (690) 1.0 < 0.001 > 50 ans 7.5 (146) 4.5 (117) 3.0 0.003 Risque élevé 8.0 (106) 5.5 (89) 2.5 0.114

Monto AS JAC 1999;44:23-29

7

Zanamivir : délai d’amélioration des symptômes (1)

placebo zanamivir différence p (95%CI)

ITT 6.5 5.0 1.5 [0.5 à 2.25] 0.011 23 Influenza + 6.0 4.5 1.5 [0.5 à 2.25] 0.004 25 Influenza A 6.5 4.5 2.0 [0 à 3.0] 0.015 31 Influenza B 6.0 4.51 1.5 [0 à 3.0] 0.12 4 Non confirmé + 7.0 6.75 0.25 [-2.25 à 3.25] 0.486 4

Risque élevé, 8.25 5.0 3.25 [-1.75 à 8.50] 0.161 Influenza + 39

MIST Study, Lancet 1998;352:1877-1881

Délai médian (jours) d’amélioration des symptômes

8

Délai d’amélioration des symptômes : (zanamivir : 630, placebo : 595)

Monto AS JAC 1999;44:23-29

placebo

zanamivir

Population fébrile influenza +

9

Oseltamivir : durée médiane de la maladie (h)

Treanor JJ JAMA 2000;283:1016-1024

Réduction globale de la durée médiane de la maladie de plus de 30% (p = 0.006).

P<.001

P=.006

P<.004

P=.004

97,0

71,5 76,3 69,9 74,3

103,3

0,0

20,0

40,0

60,0

80,0

100,0

120,0

Influenza + Population globale

placebo oseltamivir 75 mg oseltamivir 150 mg

10

Oseltamivir : score médian de sévérité

Treanor JJ JAMA 2000;283:1016-1024

Réduction de 38% de l’AUC du score median (n = 129 ; p < 0.001).

P<.001 P<.001 P<.001 P<.001

887

597 686

626 629

963

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900

1000

Influenza + Population globale

placebo oseltamivir 75 mg oseltamivir 150 mg

11

Oseltamivir : retour à un état de santé normal et une activité normale

Treanor JJ JAMA 2000;283:1016-1024

* vs placebo P = S Retour à une santé normale Retour à une activité normale

* * *

* *

* *

*

12

Oseltamivir chez l’enfant : résultats en ITT

placebo oseltamivir p ∆ h Durée médiane de la maladie 137 101 < 0.0001 36 (26) ≤ 2 ans 161 139 23 (14) 2-≤5 ans 137 99 38 (28) > 5 ans 125 90 35 (28) Durée médiane des symptômes* (h) Fièvre 68 44 < 0.0001 25 (36) Toux 71 39 = 0.0008 32 (45) Coryza 66 43 = 0.0008 23 (34)

Withley R, Pediatr Infect Dis J 2001;20:127-33 *CARIFS : Canadian Acute Respiratory Infection and Flu Scale

13

Étude « IMPACT » : Durée et sévérité de la maladie / délai de début du traitement

-3.1 -1.2 -2.2

12 24 36

-3.8

0

Délai de début du traitement (h) Délai de début du traitement (h)

-17 -6 -11

12 24 36

-2.2

0

Réduction de la durée (jours) versus début à 48 h

P < 0,0001

Réduction de la sévérité (AUC du score) versus début à 48 h

P = 0,023

log 1

0 T

CID

50/m

l méd

iane

Temps (h)

Administration du produit

Inoculation Hayden et coll. 1999a

Oseltamivir réduction de l’excrétion nasale de particules virales (grippe expérimentale)

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

-36 -24 -12 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156

Placebo

Oseltamivir

p=0.02

15

INA et les complications bactériennes de la grippe

16

Zanamivir et grippe

MIST Study, Lancet 1998;352:1877-1881

Complications Recours aux antibiotiques

NS NS P=.004

NS

Complications et recours aux antibiotiques en ITT et patients à risque

17

Oseltamivir : Complications et recours aux antibiotiques chez les pts influenza +

placebo oseltamivir, 75 oseltamivir, 150 n=129 n=124 n=121 OMA 1 0 0 Sinusite 11 6 4 Bronchite 8 5 2 Pneumonie 1 0 0 Toutes complications (%) 19 (15) 11 (9)* 6 (5)* Recours aux antibiotiques (%) 14 (11) 8 (6)‡ 4 (3)‡ * Oseltamivir versus placebo, p = 0.03 ‡ Oseltamivir versus placebo, p = 0.05

Treanor JJ JAMA 2000;283:1016-1024

18

*P = 0.005. †P = 0.05. ‡P = 0.14.

1 : Whitley RJ Pediatr Infect Dis J. 2001;20:127-133. 2 : Wood M. World Organization for Family Doctors. Durban, South Africa, 2001.

Oseltamivir : Réduction des complications secondaires

Com

plic

atio

ns (%

) 40%*

51%†

28%‡

Enfants Adultes Sujets âgés 1 2 2

Placebo Oseltamivir

19

Oseltamivir : Réduction des complications des VRB avec recours aux ABT

Kaiser L Arch Intern Med 2003;163:1667-1672

*

* p < 0.01 ** p = 0.02

*

**

10,3%

5,3%

18,5%

4,6% 1,7%

12,2%

0% 2% 4% 6% 8%

10% 12% 14% 16% 18% 20%

Population globale Sujets sains Sujets à risque

Placebo Oseltamivir

20

Oseltamivir : réduction de l’incidence des pneumonies

Non traités Oseltamivir

N patients 60427 11631

N pneumonies 1575 149

% 2,6% 1,3%

Réduction globale* - 28 %

< 1-9 ans - 55%

> 60 ans - 58 %

Nordstrom BL Curr Med Res 2005 21:761-768

* Ajustement sur age et sexe

21

Oseltamivir : Réduction des OMA

Whitley RJ. Pediatr Infect Dis J. 2001;20:127-133.

Oseltamivir 12% (n = 26/217)

Placebo 21% (n = 50/235)

44% P < 0.005

Reduction de l’OMA liée à la grippe chez l’enfant

% Reduction 0 5 10 15 20 25

22

Etude Vigitam : prise en charge médicale à l’issue de la 1ère consultation

Modalités de prise en charge INA +

(n = 250) INA –

(n = 410) Total

(n = 660) p

Traitement autre que INA 88.8% 97.8% 94.4% < 0.001

Antalgiques/antipyrétiques 70.4% 67.3% 65.8% 0.7104

AINS 22.8% 36.3% 31.2% 0.0013

Traitements de l’appareil respiratoire 56.4% 73.2% 66.8% < 0.001

ABT voie générale 5.2% 21.7% 15.7% < 0.0001

Vitamines, minéraux 3.6% 10.2% 7.7% 0.0082

Arrêt de travail ou congé parental 42.4% 42.7% 42.6% 0.937

Durée moyenne d’arrêt de travail 3.7 4.2 4.0 0.017

Carrat F. RICAI 2003. Résumé 31/5c

23

Interêt de l’oseltamivir : curatif

• Réduction de la sévérité des symptômes • Réduction de la durée de la maladie • Réduction de l’incidence des complications infectieuses

: – Enfant :

• OMA : réduction de 40 % * – Adulte :

• Sinusites et VRB : réduction de 32 % * • Sujets âgé et VRB : réduction de 37% * • Sujets à risque : réduction de 14 % à 17 % (ns) *

• Réduction du portage viral nasal • Contrôle de la réaction inflammatoire

* RCP

24

Oseltamivir : prophylaxie

25

Prophylaxie post-exposition familiale (étude Welliver)

0

5

10

12 placebo (n=200) oseltamivir (n=205)

- 92 % ( p < 0,0001)

1 %

12 %

Incidence de la grippe symptomatique chez les sujets en contact avec

les cas de grippe confirmée*

Taux

de

grip

pe s

ympt

omat

ique

(%)

* RCP : réduction statistiquement significative de l’incidence de la grippe symptomatique (réduction de 92 %)

26

Prophylaxie saisonnière chez le sujet âgé en institution

• Foyer déclaré dans 9 centres • Grippe symptomatique avec

confirmation biologique : 13 sujets (12 placebo, 1

oseltamivir) • Infection confirmée

biologiquement : 38 sujets • Oseltamivir : administré 6

semaines

Peters PH Jr, et al. J Am Geriatr Soc. 2001;49:1025-1031 et RCP

% de patients symptomatiques avec grippe confirmée (*)

4,4

0,4

0

2

4

6 placebo (n=272) oseltamivir (n=276)

- 92 % (p=0,0015)

27

Oseltamivir en milieu institutionnalisé en période épidémique

Bowles SK et al. J Am Geriatr Soc, 2002 ; 50 : 608-616

• Épidémie 1999-2000 : A/H3N2/Sydney/05/97

– 10 centres en Ontario, Canada

– 1/10 : amantadine en prophylaxie, oseltamivir en traitement

– 9/10 : oseltamivir prophylaxie et traitement

– (5 centres, échecs de l’amantadine : relais par oseltamivir)

• Oseltamivir : arrêt des épidémies pour les 8 centres évaluables

28

Oseltamivir en milieu institutionnalisé en période épidémique

C1 C2 C3 C4 C5 Taux d’attaque 24% 10% 22% 21% 29% Vaccinés 92% 97% 88% 85% 95% Amantadine 195 193 80 81 83 Oseltamivir pxie

n 188 179 65 83 29 j 9 11 7 12 8

Cas grippe Avant Os 51 19 18 22 9 < 48 h Os 3 1 1 4 1

3-6 j Os 1 1 0 1 0 Arrêt épidémie S S S S S

Bowles SK et al. J Am Geriatr Soc, 2002 ; 50 : 608-616

29

Oseltamivir : efficacité sur H5N1

• In vitro : – Leneva JA, Antiviral Res 2000;48:101-15 – Govorkova EA, Antimicrob Agents Chemother 2001;45:2723-32.

• Expérimental : – modèle furet (Govorkova EA, 2006) – 100% de survie (dose et durée de traitement recommandées)

• Clinique : absence de données fiables pour l’évaluation – WHO (NEJM 2005) :

• Disparition du virus en 3 j de traitement • Effectif limité (25), traitement tardif, gravité : évaluation difficile

– De Jong : • 4/8 pts traités survivants • 2/4 échecs porteur résistance H274Y

– Expérience Turque : • 4/13 échecs pts traités précocément

• Challenge : optimisation de l’utilisation de l’oseltamivir • « Frapper vite…. et fort (?) »

Les Leçons de la Pandémie

30

Plan

• Efficacité – Population tout venant – Grossesse – Immunodéprimé – Portage viral – Prophylaxie

• Résistance • Posologie et durée • Tolérance

31

Efficacité dans la Population Générale

Dominguez-Cherit G JAMA 2009

• Etude observationnelle, 24/03 au 01/06 2009, Mexico • Grippe confirmée/probable/suspectée • 58 pts de réanimation

– APACHE II : 20,1 ± 11,9 – SOFA : 9,0 ± 4,3 – 50 pts : VM pour SDRA ou hypoxémie réfractaire

• TT INA : 45 (78%) pts (44 oseltamivir, 6 zanamivir)

32

• Le traitement par INA est associé à un pourcentage plus élevé de patients survivants :

• OR, 8,5 ; 95 % CI , 1,2 – 62,8 ; P = ,04 • (exclusion des décès précoces < 72 h)


Morb Mortal Wkly Rep 2010 ; 58 : 1436-40

• Etude rétrospective, 99 premiers cas hospitalisés, NYC, • 25/04 au 24/05 2009 • Confirmation RTPCR • 24 pts (25%) USI, 7 VM, • 4 (4%) décès • 76 pts tt par oseltamivir,

33

• Traitement précoce < 2 j après le débuts des symptômes • Réduction significative de la durée médiane d’hospitalisation • (2 j vs 3 j, p = 0,03)


Lee Clin Infect Dis 2010;50:1498-504 34

Inci

denc

e (%

)

Initiation < 2 jours / début des symptômes

Initiation < 2 jours / hospitalisation

49%

p<0,01

Survivants Décédés

15%

96%

61%

100

80

60

40

20

0

p<0,01


Jain S N Engl J Med 2009

• 272 premiers cas hospitalisés rapportés aux CDC par 24 états, USA, du 01/05 au 09/06 2009

• Confirmation : RTPCR

• 67 (25%) pts admis USI

• INA : 200/268 pts (188 oseltamivir, 19 zanamivir)

• Analyse multivariée :

– Le seul élément associé à une évolution favorable est la mise sous INA dans un délai ≤ 2 j après le début des symptômes,

35


Chien YS J Infect 2010

• Etude rétrospective • 96 cas hospitalisés, sept 2009, CDC de Taiwan • Confirmation RTPCR • Risque de développer une défaillance respiratoire en analyse

multivariée :

36

Risque de développer une défaillance respiratoire analyse multivariée

OR IC 95% P

Lymphocytes < 800/mm3 10,1 2,0–52,6

0,005

SOFA ≥ 4 admission 32,3 4,6–25 0,000

Oseltamivir > 48h 16,1 1,9–14,3

0,011

P = 0,001


• Etude cas contrôle, Manitoba, 02/04 au 05/09 2009 • Délai médian de mise sous tt :

– 2 j (IQR 1-3) : pts ambulatoires – 4 j (IQR 2-6) : pts hospitalisés – 6 j (IQR 4-9) : pts USI

• Délai début symptômes / traitement – Facteur d’admission hôpital : OR 3,61, IC95% 1,79-7,28 – Facteur d’admission USI : OR 8,24, IC95%2,82-24,1

• Analyse du délai de tt comme valeur continue : – Facteur de risque d’admission en réanimation : – OR 1,33, IC95% 0,79-7,50 par journée additionnelle

37 Zarychanski R CMAJ 2010 : 183 : 257-264



Délai de mise sous traitement par rapport au début des symptômes, j

Pour

cent

age

de c

as



Efficacité chez l’Enfant

J28 après admission en USI Survivants Non Survivants P

n 90 57 Antibiotiques 89 (99%) 54 (95%) 0,3 Oseltamivir 83 (92%) 52 (91%) 1 Oseltamivir ≤ 24h 77 (86%) 39(68%) 0,001 Inotropes/vasopresseurs 56 (62%) 49 (86%) < 0,001

• Étude de cohorte prospective, 147 enfants admis en USI pour grippe A(H1N1)2009 (RTPCR), Argentine

• 117 (84%) : Ventilation invasive et 22 (16%) V non Invasive • Mortalité : 39% (57/147)

40 Farias JA Intensive Care Med 2010 : 183 : 257-264

Etude InVS

Prise antiviral Témoins H1N1

Non graves Cas H1N1

hospitalisés en USI n (%) n (%) OR (IC95%)

≤ 48 h/début symptômes 152 116 > 48 h 113 180 2,1 (1,5-2,9)

Prise antiviral Témoins H1N1

Non graves Cas H1N1 décédés

n (%) n (%) OR (IC95%) ≤ 48 h/début symptômes 152 16 > 48 h 113 62 5,2 (2,9-9,5)

41 http://www.invs.sante.fr/surveillance/grippe_dossier/docs_professionnels/antiviraux_grippe_a_h1n1_211209.pdf

http://www.invs.sante.fr/surveillance/grippe_dossier/docs_professionnels/antiviraux_grippe_a_h1n1_211209.pdf

Femme et Grossesse

Louie JK NEJM 2010

• Etude rétrospective, du 23/04 au 11/08 2009 • 293 femmes hospitalisées Californie USA • 94 grossesses, 8 postpartum, 137 non

prégnantes • Grippe

– probable : RTPCR + grippe A sans sous type – confirmée : RTPCR + A(H1N1)v

• USI : 18 grossesses (19%), 4 post partum (50%), 41 non prégnantes (30%),

• VM : 13/91 grossesses, 3/8 post partum, 36/122 non prégnantes

42

TT différé > 48 h : majoration significative du risque d’admission en USI ou de décès (13/30 vs 3/30), RR 4,3 ; IC95% 1,4 à 13,7

Femme et Grossesse

Siston AM, JAMA 2010

• Etude observationnelle 04 21/08 2009, USA • 788 grossesses, 509 hospitalisées, 115 en USI, 77 VM • Grippe probable : ILI, test positif grippe A et RTPCR - H1, H3 • Grippe confirmée : RTPCR A(H1N1)v + ou culture + • INA : 589 (oseltamivir : 492) • Mise sous traitement différée > 4 jours vs < 2 j :

– Augmentation du taux d’admission en réanimation : 56,9% vs 9,4%, RR 6,0; IC 95% 3,5-10,6,

– Augmentation du taux de VM 56% vs 5%, RR 12,3 ; IC95% 5,4 – 27,7, – Mortalité supérieure : 27% vs 0,5% : RR 53,5; IC 95%, 7,3 - 391,7)

43

Femme et Grossesse

44

Inci

denc

e (%

)

Admission USI Ventilation mécanique

56,9% (37/65)

RR = 6,0 95% IC: 3,5–10,6

P<0,001

INA ≤ 2j /début symptômes INA > 2j/débuts symptômes

Décès

9,4% (13/138)

56,1% (32/57)

4,6% (6/131)

27,0% (20/74)

0,5% (1/198)

RR = 12,3 95% IC: 5,4–27,7

P<0,001

RR = 53,5 95% IC: 7,3–391,7

P<0,001

100

80

60

40

20

0

Siston AM, JAMA 2010

Femme et Grossesse

• NYC; 01/05 au 30/06 09 • Grippe A(H1N1)2009

confirmée RTPCR • Hospitalisation en USI :

– 7/100000 grossesses – 1,7/100000 femme non

enceintes

45 Creanga AA Obst Gynecol 2010;115:717-26

P = 0,002

Délai oseltamivir/début des symptômes : prédictif admission en USI

Grippe et Immunodépression

46 Kumar D Lancet Infect Dis 2010;10:521–6

30

25

20

15

10

5

0

Inci

denc

e (%

)

Admission USI Décès

22% (28/125)

8% (7/90) 6%

(8/125)

1% (1/90)§

P=0,007

P=0,059‡

INA ≤ 48 h INA > 48 h

Etude de Portage Viral

Ling LM, CID 2010

• Etude observationnelle, 70 pts consécutifs hospitalisés et confinés, du 27/04 au 24/06 2009, Singapour,

• Confirmation RTPCR, • Identification des isolats par influenza A & B DFA kit et LIGHT

DIAGNOSTIC (Millipore) • Institution du TT ≤ 2 j

– Réduction du pourcentage de patients positifs à J7

• 22% vs 53%, p = 0,01

– Mais pas à J 5 • 78% vs 88%, NS

47

Pourcentage de pts positifs à J7 P = 0,01


Cao B New Engl J Med 2009;361:2507-17

• Etude observationnelle, 426 pts en confinement, de mai à juin 2009, Chine

• Confirmation RTPCR • Durée médiane du portage : 6 jours (1-17) • Facteurs indépendants de portage prolongé au delà de 5 j :

– Age < 14 ans, – Sexe masculin – Oseltamivir débuté > 48 h : OR 4,46 (IC95% : 2,58-7,72), P < ,001

48


• Etude de cohorte rétrospective 145 pts consécutifs infectés par A(H1N1)2009 (RTPCR),

• Comparaison charges virales nasopharyngées chez les pts non traités vs traités par oseltamivir,

• Initiation du traitement par oseltamivir ≤ 2 j – CV significativement plus basse à J5 – Réduction supérieure de la CV – CV indétectable un jour plus tôt

49 Li IW Chest 2010;137:759-768


50 Li IW Chest 2010;137:759-768


• Foyer de Grippe camps de jeunes

• 15 enfants/adolescents VIH + scolarisés en Allemagne

• A(H1N1)2009 (RTPCR) • Suivi ambulatoire jusqu’à

négativation de 2 pvts successifs

• 5 pts traités par oseltamivir, 7 jours

51 Feiterna-Sperling C Clin Infect Dis 2010 ;51 :e90-e94

P = 0,05 P = 0,05

Etude de la Clairance Virale

• 321 pts, Vietnam • Période initiale de confinement • A(H1N1)2009 : RTPCR • Clairance virale fonction du délai

de mise sous oseltamivir

52 Hien TT PLoSMed 2010 ;7 :

Délai Os Clairance (j) IC95%

0 2,0 1,5 – 2,5

1 2,8 2,3 – 3,2

2 2,7 2,3 – 3,1

3 2,6 1,96 – 3,3

4 2,6 1,9 – 3,3

Etude de la Clairance Virale

• 321 pts, Vietnam • Période initiale de confinement • A(H1N1)2009 : RTPCR • Clairance virale fonction du délai

de mise sous oseltamivir

53 Hien TT PLoSMed 2010 ;7 :

Délai Os Clairance (j) IC95%

0 2,0 1,5 – 2,5

1 2,8 2,3 – 3,2

2 2,7 2,3 – 3,1

3 2,6 1,96 – 3,3

4 2,6 1,9 – 3,3

Clairance virale (médiane) : 2 jours si tt débuté le jour des symptômes 2,6 -2,8 j si tt débuté 1-4 j / début des symptômes

Prophylaxie

• Prophylaxie post-exposition en environnement semi-clos (campements militaires)1

– Singapour, 22/06 au 25/06 2009, 1100 personnels – Réduction du taux global de reproduction – de 1,91 (IC95% 1,5-2,36) – à 0,11 (IC95%, 0,05-0,20)

• Prophylaxie post exposition familiale2

– Osaka, mai 2009, oseltamivir (n : 232,) et zanamivir (n : 63) – Réduction du taux d’attaque secondaire de 26,1% à 0,6%, P < 0,001, – RR 0,023 (IC95% - 0,005-0,100). – Efficacité protectrice calculée : 98%

54 1 : Lee VJ N Engl J Med 2010; 362: 2166-74 2 : Komiyaa N J Infect 2010 ;61 :284-288

Posologie d’Oseltamivir et Grippe Sévère : Études sur Modèle Animal

• Yen HN J Infect Dis 2005 – A/Vietnam/1203/04 (H5N1) – Modèle souris – Effet antiviral dépendant de la posologie et de la durée de tt : survie et

titres viraux dans les organes (cerveau) • 8 j > 5 j • 10 mg/kg > 1 mg/kg

• Govorkova EA AAC 2007 – A/Vietnam/1203/2004 (H5N1) – Modèle furet – 5 mg/kg : effet protecteur ssi < 4h après induction – 25 mg/kg nécessaires si tt à H24 après induction (poso humaine x 5)

55

Posologie d’Oseltamivir et Grippe Sévère : En Clinique Humaine

• Rello J Critical Care 2009 • MMWR 2009, 58:536-541 & MMWR 2009, 58:749-752

– Doubler la posologie – Bonne tolérance, profil comparable d’effets secondaires

• Nicholson KG Lancet 2000 – Etude AMM : troisième bras avec une posologie double d’oseltamivir – Pas de gain en efficacité – Pas de moins bonne tolérance

• WHO 2009 • Ariano RE, CMAJ 2010

– Posologie élevée (150 mg bid) en cas de forme progressive ou sévère, – Début immédiatement après admission; – Durée de traitement > 5j, 10 j

56 Siston AM, JAMA 2010

Recommandations pour le Traitement de la Grippe A(H1N1) 2009

WHO = World Health Organization; CDC = Centers for Disease Control and Prevention; ECDC = European Centre for Disease Prevention and Control ASID = Australasian Society for Infectious Diseases; TSANZ = Thoracic Society of Australia and New Zealand

WHO (WHO 2010)

CDC (CDC 2009)

ECDC (WHO, Geneva 2010)

ASID/TSANZ (Cheng AC et al. Med J Aust 2009)

Patient group Treatment

Patients with severe or progressive illness

Treat with oseltamivir as soon as possible; high doses up to 150mg and longer durations to be considered if patient does not respond

Treat with oseltamivir or zanamivir as soon as possible; peramivir may be administered intravenously in patients unable to take oral medication or in whom oral medication appears ineffective

Treat with oseltamivir as soon as possible; high doses up to 150mg and longer durations to be considered if patient does not respond

Treat with oseltamivir as soon as possible. High dose of oseltamivir 150mg and longer durations to be considered if patient does not respond

‘At risk' patients with mild to moderate uncomplicated illness

Treat with oseltamivir or zanamivir as soon as possible



Treat with oseltamivir or zanamivir as soon as possible. Consider treatment >48 hours after onset if severe or not improving

Otherwise healthy adults with uncomplicated illness

Treatment not normally required

Treatment not normally required, but clinical judgement important in individual cases

Treatment not normally required

Treatment not generally indicated

A(H1N1) 2009 et Résistance à l’Oseltamivir (1)

Region OMS Isolats résistants

AFRO 1

EMRO 1

EURO 99

PAHO 83

SEARO 0

WPRO 120

Total 304

1. WHO 2010. http://www.who.int/csr/disease/swineflu/oseltamivirresistant20100820.pdf 2. WHO 2010b. http://www.who.int/csr/disease/swineflu/laboratory13_08_2010/en/index.html

304 cas de résistance à l’oseltamivir de A(H1N1) 2009 rapportés au 18 Aout 20101

– En dépit d’une large utilisation de l’oseltamivir1

– Sensibilité testée pour >26,000 isolats2

Tous les virus résistants expriment la mutation H275Y (sauf un) 1

Tous les virus résistants sont sensibles au zanamivir (sauf un)1

Distribution géographique des virus A(H1N1)2009 oseltamivir-resistants,

au 18 Aout 20101

http://www.who.int/csr/disease/swineflu/oseltamivirresistant20100820.pdf

http://www.who.int/csr/disease/swineflu/laboratory13_08_2010/en/index.html

A(H1N1) 2009 et Résistance à l’Oseltamivir (2)

• L’immunodepression est un facteur de risque de résistance2

– Les patients doivent être bénéficier d’une surveillance attentive2

• Des clusters récemment rapportés suggèrent une transmission limitée locale2

• Absence de preuve de la circulation de virus résistant dans la communauté2

1. WHO 2010. http://www.who.int/csr/disease/swineflu/oseltamivirresistant20100820.pdf 2. WHO. Wkly Epidemiol Rec 2009;85:37–40

Donnée cliniques des cas rapportés de résistance à l’oseltamivir (n=304), 18 August 20101

9% Absence d’association connue avec utilisation d’INA, incluant les cas

suspects de transmission de

personne à personne

6% Association à

une prophylaxie post exposition

33% Association au

traitement

28% patients

immunodéprimés

24% Preliminary notification

http://www.who.int/csr/disease/swineflu/oseltamivirresistant20100820.pdf

Adverse Events of Concern During the Pandemic and Pre-Pandemic Periods

Pandemic period Pre-pandemic period

Number of events

Crude reporting rate

Number of events

Crude reporting rate

Crude rate ratio (95% CI)

Hepatic failure 3 0.19 18 0.29 0.66 (0.20–2.26)

Fatal hepatic events 1 0.06 14 0.23 0.28 (0.04–2.17)

Neuropsychiatric events

320 20.59 3,648 58.88 0.35 (0.31–0.39)

Diarrhoea 35 2.25 346 5.58 0.40 (0.28–0.57)

Nausea and vomiting 241 15.51 996 16.08 0.96 (0.84–1.11)

Respiratory complications

88 5.66 153 2.47 2.29 (1.76–2.98)

Increased INR 0 0 15 0.24 0

Donner et al. Options for the Control of Influenza 2010

Conclusion 1

• Expérience de la pandémie – Porte principalement sur l’oseltamivir – Efficacité confirmée chez les patients à risque, grossesse,

immunodéprimés – Efficacité directement liée à la précocité du traitement

• De manière significative, l’oseltamivir – Réduit la charge virale, réduit la durée de portage viral, majore la

clairance virale – Augmente la probabilité de survie chez les patients avec grippe grave

ou compliquée – Réduit la probabilité de progression de la maladie (hospitalisation,

admission en USI, ventilation mécanique) – Réduit le risque de transmission domestique ou en confinement semi

clos 61

Conclusion 2

• Bénéfice +++ du traitement si débuté ≤ 2 j / début des signes – Mais il faut débuter tt au delà de ce délai !!!!!!!

• Précaution car – Études non spécifiquement dessinées pour évaluer les INA – Observationnelles, ou rétrospectives, – Concernent principalement oseltamivir

• Doublement posologie d’oseltamivir – Dans les formes sévères dues au virus pandémique – Chez l’ID

• Durée > 5 j – Chez l’immunodéprimé – Si si forme sévère

62

INA & Co-Infections Grippe / Bactéries

« Si la grippe condamne, l’infection secondaire exécute… »

L Cruveilhier

Action du sérum antipneumococcique au cours de la pneumonie et dans les complications de la grippe.

Annales de l’Institut Pasteur 1919;33:448-61

65

Grippe et Bactéries Modèles Expérimentaux

Stegemenn S PlosOne 2009;4:e4840 doi:10.1371/journal.pone.0004840

Influenza A virus infection predisposes for invasive disease through Streptococcus pneumoniae

Stegemenn S PlosOne 2009;4:e4840 doi:10.1371/journal.pone.0004840

69 Peltola VT Pediatr Infect Dis J 2004;23:S87-97





Effect of delayed antiviral therapy NA inhibitor on secondary bacterial pneumonia

in mice model


75 Mc Cullers JA J Infect Dis 2003;187:1000-9

Prophylaxis and delayed treatment with oseltamivir improve survival from secondary

bacterial pneumonia


Prophylaxis Treatment

Oseltamivir Oseltamivir

Water Water

* P < 0,01

Prophylaxis and delayed treatment with oseltamivir improve survival from secondary bacterial

pneumonia


Prophylaxis Treatment

* P < 0,01

Prophylaxis and delayed treatment with oseltamivir improve survival from secondary bacterial

pneumonia

78 Mc Cullers JA J Infect Dis 2003;187:1000-9 * P < 0,01

Prophylaxis

Delayed treatment

Mock

Influenza

Oseltamivir reduces both the severity and the extent of secondary pneumococcal pneumonia


Comparative effects that various treatments have on pneumococcal adherence

80

Adherence of pneumococcus D39 to human lung epithelial-cell line A549 is significantly enhanced by pre treatment, for 30min, with influenza virus PR8. This increased adherence is reversed by incubation of influenzavirus with oseltamivir 30 min before exposure to the monolayer. The double asterisk(**) indicates a significant difference compared with controls and with the oseltamivir wells (p < 0,01, by the Student’s ttest). Error bars indicate SD

Mc Cullers JA J Infect Dis 2003;187:1000-9

81 http://www.hcsp.fr/Explore.cgi/Telecharger?NomFichier=hcspa20121109_antivirauxextrahospgrippe.pdf

Utilisation ciblée des INA, quels que soient les antécédents vaccinaux selon les modalités suivantes :

• Un traitement curatif chez les personnes symptomatiques dans les situations suivantes : – personnes jugées à risque de complications, âgées de 1 an et plus y

compris les femmes enceintes, ciblées par la vaccination ; – personnes présentant une grippe grave d’emblée ou dont l’état

général s’aggrave selon l’appréciation du médecin ; – personnes dont l’état justifie une hospitalisation pour grippe.

L’efficacité du traitement étant corrélée à la précocité de son administration, il doit être initié le plus rapidement possible, sans attendre le résultat du test de confirmation virologique du diagnostic s’il a été réalisé.


Traitement préemptif par les INA (à dose curative) (1)

• Chez les personnes encore asymptomatiques – mais jugées à risque très élevé de complications grippales, – et en contact étroit avec un cas confirmé ou cliniquement

typique de grippe.

• Par exemple : – les personnes présentant des comorbidités graves et/ou

instables, – comme les affections cardio-pulmonaires graves – ou les personnes immunodéprimées, qu’elles vivent ou

non en collectivité.


Traitement préemptif par les INA (à dose curative) (2)

• Ce traitement doit également être initié le plus rapidement possible sans attendre le résultat du test de confirmation virologique du diagnostic s’il a été réalisé.

• Bien qu’il s’agisse d’une prescription hors AMM, le HCSP estime que le rapport bénéfice/risque est très en faveur de ce traitement chez ces patients.

• En effet, un traitement en post-exposition à demi-dose exposerait à un risque de manque d’efficacité et d’émergence de virus résistants si le patient devient symptomatique.


Traitement prophylactique en post-exposition par les INA (1)

• Uniquement chez les personnes jugées à risque de complications : – âgées de 1 an et plus y compris les femmes enceintes, – ciblées par la vaccination, – après un contact étroit datant de moins de 48 heures avec

un cas confirmé ou présentant une symptomatologie typique de grippe.

• En collectivités de personnes à risque (ex. : collectivités de personnes âgées)


Traitement prophylactique en post-exposition par les INA (2)

• La prophylaxie peut être étendue au-delà des indications ci-dessus à l’ensemble de l’unité géographique affectée dans la collectivité (service, étage…) si toutes les conditions suivantes sont remplies : – présence d’un foyer de cas groupés d’infections respiratoires aiguës ; – diagnostic virologique de grippe positif (par test de diagnostic direct

uniquement, sérologie exclue) ; – notion de contacts étroits impossible à définir ; – nombre quotidien de nouveaux cas toujours en augmentation ; – au moins deux tiers des résidents dans l’unité ciblée pour la

prophylaxie non encore atteints.


Définition des Contacts Étroits

• Particulièrement exposés aux contaminations par gouttelettes ;

• Personnes partageant le même lieu de vie que le cas index : famille, même chambre d’hôpital ou d’internat … ;

• Contact direct, en face à face, à moins d’un mètre du cas index au moment d’une toux, d’un éternuement ou lors d’une discussion ;

• Firt ; • Amis intimes ; • Voisins de classe ou de bureau ; • Voisins du cas index dans un avion ou un train.


Le HCSP ne recommande pas

• Un traitement antiviral curatif par les INA chez les personnes symptomatiques sans facteurs de risque les rendant éligibles à la vaccination

• Une prophylaxie post-exposition dans la population générale et les collectivités de personnes sans facteurs de risque les rendant éligibles à la vaccination.

• Une prophylaxie prolongée en pré exposition par les INA.


Documents

Inhibiteurs de la Neuraminidase : de l’AMM aux Leçons de ... · Hôpital de la Croix Rousse - Lyon . christian,chidiac@univ-lyon1,fr 1 . Les Études Pivots et l’AMM . 2 . 3 Neuraminidase