Insulines

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pharmacothérapeutique pratique

Actualités pharmaceutiques n° 512 Janvier 2012

Insulin

es

Série métabolisme

Glinides

Incrétines

Inhibiteurs des alphaglucosidases

Insulines

L’insulinothérapie vise à reproduire

l’insulinosécrétion physiologique et à

éviter au maximum les hypoglycémies

chez des patients présentant un déficit

de production d’insuline associé à un

diabète de type 1 ou 2. Plusieurs insulines

sont disponibles, se différenciant par leur

pharmacocinétique et leur durée d’action.

Découverte en 1922, l’insuline a révolutionné la prise en charge des patients diabétiques. En cas de déficit de production d’insuline

(ou insulinopénie) associé à un diabète de type 1 ou un diabète de type 2 avancé, l’administration d’analogues

d’insuline s’avère la seule stratégie thérapeutique possi ble. Pourtant, toutes les insulines commerciali-sées ne sont pas similaires. Elles se distinguent, en particulier, par leur pharmacocinétique (tableau 1).

Mode d’action – Propriétés pharmacologiquesL’insuline est une hormone protéique sécrétée par le pancréas, en particulier par les cellules bêta des îlots de Langerhans. Elle présente des propriétés hypo-glycémiantes en permettant la captation du glucose dans les cellules de l’organisme, en particulier les muscles. Chez les personnes non diabétiques, l’insu-line est sécrétée de façon continue, mais en quantité adaptée aux aliments consommés et aux besoins de l’organisme (figure 1).En cas d’insulinopénie, une insuline humaine ou un analogue obtenus par génie génétique doivent être injectés. L’insuline exerce son effet hypoglycémiant suite à la fixation sur son récepteur spécifique dimé-risé appelé IR. Ce récepteur présente une activité enzymatique de type tyrosine kinase, notamment capable d’augmenter la captation du glucose par

Aujourd’hui, toutes les insulines présentent

une concentration de 100 UI/mL.

À savoir

Tableau 1 : Principales insulines commercialisées (hors pompes)

Types d’insuline Spécialités Dosage ou % Laboratoire Délai d’action Durée d’action

Analogues

ultrarapides

Humalog® 100 UI/mL sol. inj. en flacon, cartouche ou stylo injecteur prérempli Kwikpen® Lilly 10-20 min. 2-5 h

Apidra® 100 UI/mL sol. inj. en flacon, cartouche ou stylo injecteur prérempli Solostar® Sanofi

Novorapid® 100 UI/mL sol. inj. en flacon, cartouche Penfill® ou stylo injecteur prérempli Flexpen® Novo-Nordisk

Insulines

rapides

Actrapid® 100 UI/mL sol. inj. en flacon, cartouche Penfill Novo-Nordisk 15-30 min. 4-8 h

Umuline® rapide 100 UI/mL sol. inj. en flacon ou cartouche Lilly

Insuman® rapid 100 UI/mL sol. inj. en flacon ou stylo injecteur prérempli Optiset® Sanofi

Insulines

semilentes

(intermédiaires

ou NPH)

Insulatard® 100 UI/mL susp. inj. en flacon, cartouche Penfill® ou stylos injecteurs préremplis Flexpen® ou Innolet® Novo-Nordisk 1-2 h 10-16 h

Umuline® NPH 100 UI/mL susp. inj. en flacon, cartouche ou stylo injecteur prérempli Kwikpen® Lilly

Insuman® basal 100 UI/mL susp. inj. en flacon ou stylo injecteur prérempli Optiset® Sanofi

Analogues lents

(insuline glargine

ou détémir)

Lantus® 100 UI/mL sol. inj. en flacon, cartouche ou stylos injecteurs préremplis Optiset® et Solostar® Sanofi 1 h 30 22-24 h

Lévémir® 100 UI/mL sol. inj. en cartouche Penfill® ou stylos injecteurs préremplis Flexpen® ou Innolet® Novo-Nordisk 1 h 30 18-20 h

Mélanges

semilentes/

analogues

Novomix® 30, 50, 70 (100 UI/mL) susp. inj. en cartouche Penfill® ou stylo injecteur prérempli Flexpen® Novo-Nordisk 15 min. 12 h

Humalog® Mix 25, 50 (100 UI/mL) susp. inj. en cartouche ou stylo prérempli Kwikpen® Lilly

Mélanges

semilentes/

rapides

Umuline® Profil 30 (100 UI/mL) susp. inj. en flacon, cartouche ou stylo prérempli Kwikpen® Lilly 30 min 12 h

Mixtard® 30 (100 UI/mL) susp. inj. en flacon Novo-Nordisk

Insuman® comb 15, 25, 50 (100 UI/mL) susp. inj. en flacon ou stylo Optiset® Sanofi

Figure 1 : Évolution de la concentration plasmatique d’insuline chez un patient non diabétique.

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Insulin

es

des transporteurs au niveau des cellules musculaires, hépatiques et adipeuses où il est métabolisé.L’insuline est indispensable au transfert du glucose à travers toutes les membranes cellulaires. Elle accroît le stockage du glycogène et permet la glycolyse aéro-bie dans les cellules musculaires. Dans le foie, elle augmente la biosynthèse du glycogène et des acides gras. Dans le tissu adipeux, elle accroît le stockage des lipides, favorise la synthèse protéique et possède des effets anticétosiques : elle réduit la néogluco-genèse et l’oxydation des acides gras.

Objectifs de l’insulinothérapie

L’insulinothérapie a plusieurs objectifs. Reproduire au maximum l’insulino sécrétion physio-

logique :– insulinosécrétion basale, en dehors de tout apport énergétique ;– pic d’insulinosécrétion lors des différents repas. Éviter au maximum les hypoglycémies, parfois

inévitables lorsque l’on se rapproche des glycémies normales. L’insulinothérapie doit être adaptée :

– au type de diabète ;– à l’âge du patient ;– aux objectifs thérapeutiques ;– à l’activité physique.

Pharmacocinétique des insulines

Les insulines se distinguent principalement en fonction de leur pharmacocinétique et de leur durée d’action (figure 2) :– les analogues ultrarapides ;– les insulines rapides ;

L’appellation “insuline humaine” correspond aux insulines

présentant une séquence d’acides aminés strictement identique

à celle de l’insuline humaine. Les insulines dites “analogues”

ont subi une ou plusieurs substitution(s) d’acides aminés

permettant de modifier les caractéristiques physicochimiques

et la cinétique de l’absorption sous-cutanée.

À noter

Concernant les mélanges, le chiffre suivant le nom

commercial indique le pourcentage d’insuline rapide

dans la préparation.

À retenir

– les insulines intermédiaires, ou semilentes, appelées NPH. L’insuline NPH (Neutre Protamine Hagedorn) est une suspension obtenue en mélangeant l’insuline humaine et la protamine en présence de petites quan-tités de zinc et de phénol (ou de métacrésol), formant un complexe insoluble à pH physiologique ;– les analogues lents. L’insuline glargine (Lantus®) est un analogue de l’insuline humaine peu soluble à pH neutre. Elle est totalement soluble au pH acide de la solution injectable de Lantus® (pH 4). Après injection dans le tissu sous-cutané, la solution acide est neutra-lisée, ce qui induit la formation de microprécipités à partir desquels de petites quantités d’insuline glar-gine sont libérées de façon continue. De ce fait, la courbe concentration/temps est régulière, sans pics, prévisible, et la durée d’action est prolongée.

IndicationsL’insulinothérapie est indiquée dans :– le diabète de type 1 (insulinodépendant) ;– le diabète gestationnel ;– le diabète de type 2 en cas d’échec des règles hygiéno-diététiques et des antidiabétiques oraux en association.

Contre-indicationsL’insuline est contre-indiquée en cas d’hypoglycémie.

Grossesse et allaitementL’insuline est le seul traitement du diabète pouvant être utilisé chez la femme enceinte ou allaitante.Lors de la grossesse, le contrôle de la glycémie doit être optimal afin de limiter le risque de complications fœtales.

Figure 2 : Profils pharmacocinétiques de différents types d’insulines.

Analogue rapide de l’insuline

Insuline intermédiaire

Mélange analogue rapide + insuline intermédiaire

Insuline lente

Insuline rapide ordinaire

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Insulin

esEffets indésirables

Hypoglycémie

L’injection peut provoquer une baisse brutale et importante de la glycémie, pouvant aller jusqu’au coma. L’hypoglycémie, effet secondaire le plus fréquent , est associée à des signes caractéristiques de types :– asthénie ;– sensation de faim ;– sueurs profuses ;– céphalées ;– troubles visuels ;– confusion.L’administration de sucres rapides (morceau de sucre, confiture) permet de reverser rapidement les symptô-mes. En cas de malaise plus intense ou de perte de connaissance, une injection de glucagon peut s’avérer nécessaire.

Réactions allergiques

Réactions locales : elles se manifestent par une rougeur , un œdème et des démangeaisons au niveau du site d’injection, et disparaissent généralement au bout de quelques jours, voire quelques semaines. Ces réac-tions peuvent également être dues à des facteurs autres que l’insuline (antiseptique irritant, injections trop super-ficielles, conservateurs contenus dans la préparation). Réactions générales : plus rares, elles peuvent être

dues à l’insuline ou au métacrésol. Elles sont susceptibles d’entraîner une éruption généralisée sur tout le corps, une dyspnée, une respiration sifflante, une baisse de la pres-sion artérielle, une accélération du pouls et une transpira-tion. Le traitement par les antihistaminiques peut parfois suffire, mais l’adrénaline et les glucocorticoïdes par voie intraveineuse (IV) sont souvent nécessaires.

Lipodystrophie

Il est possible de limiter la lipodystrophie (prolifération ou régression du tissu adipeux sous-cutané) en chan-geant régulièrement le site d’injection.

Prise de poids

La prise de poids est due à l’action anabolisante de l’insuline.

Interactions médicamenteusesRisque d’hypoglycémie

Un risque d’hypoglycémie existe avec certaines substances :– l’acide acétylsalicylique et autres salicylés (surtout à fortes doses) ;

– les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ;– l’alcool éthylique (association déconseillée) en raison d’un risque majoré hypoglycémie (éviter la prise de boisson alcoolisée et de médicaments contenant de l’alcool) ;– les bêtabloquants, surtout les non cardiosélec-tifs, qui possèdent une action hypoglycémiante propre . Ils masquent les réactions neurovégétatives qui signalent une hypoglycémie débutante (palpita-tions, tachycardie, sueurs).En cas de nécessité d’associer de tels médicaments à l’insuline, il convient d’en prévenir le patient et de renforcer l’autosurveillance glycémique.

Risque d’hyperglycémie

Certains médicaments sont susceptibles d’entraîner une hyperglycémie.– les neuroleptiques (chlorpromazine) car, à forte dose, il existe un risque de poussée hyperglycémique ;– le danazol avec lequel l’association est déconseillée en raison d’un risque de poussées d’hyperglycémie et parfois de cétose ;– les médicaments à excipients sucrés (lactose, saccharose…) ;– les progestatifs à fortes doses ;– les glucocorticoïdes ;– les bêta-2-mimétiques ;– les diurétiques thiazidiques et ceux de l’anse.Là encore, si ces traitements ne peuvent être évi-tés, il faut en prévenir le patient et renforcer l’auto-surveillance glycémique et urinaire, et éventuellement adapter la posologie de l’insuline.

AssociationsDes mélanges d’insulines existent dans des flacons pour seringues, dans des cartouches pour stylos et des stylos jetables préremplis. L’insuline retard présen te dans ces mélanges est toujours de l’insu-line NPH. Cependant, il est parfois nécessaire de réaliser un mélange afin d’associer d’autres types d’insulines, ce qui permet également de fixer sépa-rément les doses d’insulines rapides et retard. Dans ce cas, quelques règles doivent être respectées :– ne pas associer des insulines de pH différents ou de laboratoires différents ;– veiller à ne pas introduire d’alcool ni d’autre produit désinfectant dans l’insuline ;– ne pas mélanger les insulines avec des solutions contenant des agents réducteurs (thiols, sulfites…) pouvant la dégrader ;– en cas de mélange manuel d’insulines à l’aide d’une seringue, prélever d’abord l’insuline ordinaire

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Insulin

es (afin d’éviter sa contamination par l’insuline retard),

puis l’insuline lente après avoir injecté dans le flacon d’insuline retard une quantité d’air équivalente au nombre d’unités à prélever.

Chez les diabétiques de type 2, dont l’objectif d’hémo-globine glyquée (HbA1c) ne pourrait pas être atteint avec les règles d’hygiène de vie et plusieurs anti diabétiques oraux, une association avec l’insuline est possible.Il existe néanmoins des alternatives d’utilisation de l’insuline dans le diabète de type 2. Schéma Bed-time : poursuite des antidiabétiques

oraux et ajout d’une insuline lente ou semilente le soir, ce qui est intéressant si les glycémies à jeun sont élevées (figures 3 et 4).

Injections de mélange matin et soir, avec poursuite de la metformine en cas d’insulinorésistance, présen-tant un intérêt chez le sujet âgé car peu contraignant, mais l’adaptation des doses est limitée (figure 5). Schéma à trois injections (mélange matin et soir,

et analogue rapide le midi) ou à quatre injections, appelé basal-bolus (un analogue ultralent par jour et

Le pH et l’insuline Actuellement, les insulines ont un pH neutre de 7 à 7,8.

®) présente un pH de 4.

un analogue rapide à chaque repas) lors d’insulino-pénie totale (nécessité d’une insulinothérapie à chaque repas) (figures 6 et 7). Injection d’analogue lent seul, intéressante pour

les hypoglycémies nocturnes et les hyperglycémies post-prandiales.

Modalités de prescriptionDans le diabète de type 1, une insulinothérapie doit être utilisée d’emblée en raison de l’insulinopénie. Le schéma basal-bolus est celui mimant le mieux la sécrétion physiologique d’insuline en multi-injections ou par une pompe sous-cutanée externe.Les pompes à insuline sont constituées d’un réservoir contenant un analogue rapide d’insuline, relié au tissu sous-cutané par un cathéter et une canule. L’adminis-tration d’insuline est permanente, avec un débit basal programmé, mais aussi volontaire avec un bolus au moment des repas (tableau 2).

Figure 3 : Insulinothérapie à une injection (NPH ; Bed-time).

Figure 4 : Insulinothérapie à une injection (Lentus® ; Bed-time).

Figure 5 : Insulinothérapie à deux injections.

Figure 6 : Insulinothérapie à trois injections.

Figure 7 : Insulinothérapie à quare injections (basal-bolus).

Hypoglycémiants orauxLantus®

Repas Repas RepasRepas

Repas

Hypoglycémiants orauxNPH

Repas Repas

Rapide Rapide Rapide

Repas

Lantus®

Repas Repas

Mélange MélangeRapide

Repas Repas Repas

Repas

NPH NPH

Repas Repas

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DR

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DR

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Insulin

esTableau 2 : Les pompes à insuline en pratique

Avantages Contraintes

Changement de cathéter tous

les 3 jours, évite les multi-injections.

Diminution des variations

glycémiques et du risque

d’hypoglycémie (meilleure stabilité,

possibilité de programmer plusieurs

débits...)

Risque accru d’acidocétose car pas

de réserve sous-cutanée en insuline

Nécessité d’au moins quatre glycémies

par jour et recherche de cétose

immédiate si glycémie > 2,5 g/L

Risque infectieux au point

de ponction (faible)

Indications Contre-indications

Diabète instable ou mal équilibré

sous multi-injections

Diabète de type 2 avec

insulinorésistance majeure

Enfant, adolescent

Horaires de travail variables

Grossesse

Complication aiguë nécessitant

un équilibre optimal (neuropathie

douloureuse, mal perforant

plantaire...)

Troubles psychiatriques

(troubles de la personnalité,

antécédents suicidaires…)

Négligence de l’autosurveillance

glycémique

Conseils associésConservation

Les flacons d’insuline non entamés doivent être conservés dans le bas du réfrigérateur, mais pas au freezer ni au congélateur car le gel dénature l’insuline. Un thermomètre placé dans le réfrigérateur permet d’en contrôler la température. Les flacons d’insuline entamés doivent être

conservés à température ambiante, à l’abri de la chaleur et de la lumière, afin que l’insuline injectée en sous-cutané soit à une température proche de celle du corps pour diminuer la douleur et réguler la diffu-sion sous-cutanée. La durée d’utilisation d’une insuline ne doit pas

excéder 28 jours.

Technique d’injection

Flacon d’insuline et seringue à insuline :

– s’il s’agit d’une suspension d’insuline (laiteuse), retourner doucement une dizaine de fois le flacon afin de la remettre en suspension suite à la sédimentation ;– ne pas secouer l’insuline d’action rapide qui reste transparente et claire ;– désinfecter le bouchon du flacon avec un coton imbibé d’antiseptique ;– avant de prélever l’insuline, il convient de remplir la seringue d’un volume d’air égal à la dose d’insuline à prélever ;– injecter l’air dans le flacon ;– prélever la dose d’insuline, doucement, sans créer de turbulences dans le flacon ;– chasser les bulles d’air.

Stylo à insuline :

– s’il s’agit d’insuline laiteuse, retourner doucement une dizaine de fois le stylo afin de remettre en suspen-sion l’insuline lente grâce à une bille de verre ;– visser une aiguille sur le stylo ;– purger le stylo en injectant deux unités de façon à faire sortir une éventuelle bulle d’air présente dans la cartouche. Recommencer la manœuvre si une goutte d’insuline n’apparaît pas à l’extrémité de l’aiguille ;– sélectionner la dose d’insuline désirée.

Choix de la zone d’injection en fonction de la

rapidité de libération de l’insuline :

– nettoyer la peau à l’alcool ;– réaliser une rotation des zones (conserver le même site pour une même heure) ;– effectuer une rotation dans une même zone ; espa-cer les injections d’environ 2 à 3 cm ;– il est possible de raccourcir la durée d’action de l’insu li ne rapide en l’injectant dans l’abdomen et l’allon ger en injectant l’insuline dans la cuisse. L’in-jection dans le bras entraîne une durée d’action inter-médiaire (figure 8) ;

L’insuline est injectée sous la peau (sous-cutanée),

toujours avant un repas.

À retenir

Figure 8 : Les différentes zones d’injection de l’insuline.

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Insulin

es – injecter à 90 ou à 45°, avec ou sans pli cutané ;

– attendre 10 secondes avant de retirer l’aiguille, afin que l’insuline puisse diffuser ;– retirer la seringue d’un geste vif afin d’éviter la sortie de l’insuline par le point d’injection ;– ne pas masser la zone où a été pratiquée l’injection, ce qui rendrait variable la libération de l’insuline.

Insuline et voyage

Il faut recommander aux patients d’emporter plus d’insuline que nécessaire pour la durée du voyage (un tiers de plus).Le personnel de l’hôtel doit être prévenu lorsqu’une boîte est déposée au réfrigérateur, afin que celle-ci ne soit pas jetée.Lors d’un voyage dans un pays froid, le patient doit veiller à ce que l’insuline ne gèle pas.En pays chaud, l’insuline ne doit pas être laissée à une température supérieure à 35 °C, ni soumise à des rayonnements solaires intenses (prévoir une boîte isolante réfrigérée).Emporter un contenant pour la destruction des serin-gues et aiguilles.En cas de décalage horaire ne dépassant pas 2 à 3 heures, il n’est pas nécessaire de modifier le schéma thérapeutique. Les voyages entraînant un décalage horaire supérieur à 3 heures imposent de le compenser par l’adaptation de l’insuline.Le transport des médicaments et surtout des serin-gues à travers les frontières peut être source d’ennuis , il est donc impératif d’être muni d’un certificat médi-cal traduit en anglais ou, mieux, dans la langue du pays.

Surveillance

Quotidienne, par glycémies capillaires :

– les patients sous insuline doivent réaliser des glycé-mies au minimum avant chaque repas ;– en cas de grossesse, pompe, hypoglycémies non ressenties (4 à 6/jour) ;– en cas d’activité physique inhabituelle ou jeune.Les objectifs de glycémies à jeun sont compris entre 0,7 et 1,2 g/L, et < 1,40 g/L 2 heures après le repas. Chez la personne âgée, l’objectif est de 1 à 1,5 g/L à jeun et < 2 g/L en post-prandial. Lors de la grossesse, sont recherchées des glycémies < 0,95 g/L en pré-prandial et < 1,20 g/L en post-prandial. Trimestrielle, par la mesure de l’HbA1c qui repré-

sente la moyenne des glycémies sur trois mois : < 6,5 %, voire 7 %, en cas de diabète bien équilibré.

Adaptation des doses d’insuline

Rétrospective : en fonction de la glycémie de fin d’action de l’insuline des jours précédents. Prospective : en prévision d’une activité physique inha-

bituelle (diminution de 20 à 50 %) et du repas suivant. Immédiate, en cas de déséquilibre important :

– en cas d’hyperglycémies inexpliquées durant au moins 3 jours ;– dès la 1re hypoglycémie (< 0,70 g/L) inexpliquée ;– de 1 en 1 UI en cas de doses < 10 UI ;– de 2 en 2 UI en cas de doses > 10 UI. Adapter l’insuline en cause dans l’hyper/hypo-

glycémie.

Conduite à tenir chez un patient à jeun

Insuline mélangée, insuline rapide : arrêt. Analogue lent ou NPH : à poursuivre, en diminuant

la dose de 20-30 %, dans l’hypothèse où la dose d’insuline basale serait excessive. Pompe : maintenir le débit (éventuellement le dimi-

nuer légèrement), pas de bolus.Dans tous les cas, la glycémie sera probablement élevée au repas suivant et il faudra adapter un peu la dose d’insuline.

Conduite à tenir en cas d’hypoglycémie

Patient conscient : resucrage oral par 15 g de sucre rapide (trois pierres de sucre ou un verre de jus d’orange, ou boisson au cola). Surveillance de la glycémie à 30 minutes et 1 heure, et ne pas laisser le patient seul. Reconnaître le facteur déclenchant en prévention de récidives. Troubles de conscience : resucrage par Glucagen ®,

1 seringue intramusculaire, ou glucose 30 %, deux trois ampoules IV, puis glucose 5-10 % pendant 24 heures. �

Sébastien Faure

Maître de conférences des universités,

Faculté de pharmacie, Angers (49)

[email protected]

Pour en savoir plus

Bergenstal RM, Tamborlane WV, Ahmann A, et al. STAR 3 Study

Group. Effectiveness of sensor-augmented insulin-pump therapy

in type 1 diabetes. N Engl J Med. 2010;363:311-20.

Tahrani AA, Bailey CJ, Del Prato S, Barnett AH. Management of

type 2 diabetes: new and future developments in treatment. Lancet.

2011;378:182-97.

Tattersall R. Insulin manufacture: Marketing insulins. BMJ.

2011;342:d471.

Déclaration d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

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