Intérêts des bio-marqueurs en vie réelle l’exemple de l’oncologie digestive (actuel et à venir)

Pierre Laurent-PuigUniversité Paris Descartes

Hôpital européen Georges Pompidou

Les possibilités thérapeutiques du cancer colorectal en 2013

M

+ (IV

)

FOLFOX

3-15%

T3T4N0 (II)

N+ (III)

5FU IV/PO

Twelves NEJM 2005André NEJM 2004

chiru

rgie

10-20%

IRI

Cunningham NEJM 2004

T1T2N0 (I) Abstention

FOLFOX

FOLFIRI

FOLFOXCET

IRI CET

BEV: Bevacizumab (Avastin Roche)CET: Cetuximab (Erbitux. Merck KGaA/Imclone/BMS)IRI: IrinotecanPAN: PanitumumabREG: Regorafenib

PAN

ADJ L1 L2 L3

Van Custem NEJM 2009

FOLFIRI

FOLFIRI ±BEV

FOLFOX ±BEV

±CET

Van Cutsem NEJM 2009Saltz J Clin Oncol 2008Tournigand JCO 2004Hurwitz NEJM 2004Adam Ann Surg 2004

REG

Grothey A Lancet 2013

Avons nous besoin de marqueurs pronostiques et théranostiques

– La réponse à cette question est oui• Pour sélectionner les patients de stade II qui vont

récidiver(~15%)• Pour sélectionner les patients de stade III à faible risque

récurrence de (~50%)• Pour sélectionner les patients de stade II & III qui

bénéficieront d’une chimiothérapie adjuvante• Pour sélectionner les patients qui bénéficieront d’une

thérapie ciblée• Pour définir une nouvelle nosologie des cancers

colorectaux

Chromosomal Instability

(aneuploidy) (LOH)

(85 % CC,including FAP)

GeneticInstability(diploidy)

(MSI)(15 % CC,

including HNPCC)

distal CC (60 %) :- MSI+ : 5-10 % - LOH+ : 90-95 %

proximal CC (40 %) :- MSI+ : 40 % - LOH+: 60 %

Chromosomal Instability

(aneuploidy) (LOH)

(85 % CC,including FAP)

GeneticInstability(diploidy)

(MSI)(15 % CC,

including HNPCC)

distal CC (60 %) :- MSI+ : 5-10 % - LOH+ : 90-95 %

proximal CC (40 %) :- MSI+ : 40 % - LOH+: 60 %

Differents types de cancers colorectaux

• Classification TNM-UICC : seule

classification pronostique utilisée

en routine

• Hétérogénéité moléculaire des

cancers coliques (CC) : au moins 3

entités moléculaires

Instabilité chromosomique (CIN)

Instabilité des microsatellites (MSI)

Phénotype méthylateur (CIMP)

MSI + (12%-15%)

P

P

P

P

P

P

P

P P

P

P

P

P

D

BRAF mutation V600EKRAS mutation 12-13

D côlon distalP côlon proximal

Les différents phenotypes

Barault et al. Cancer Res 2008;68:8541-46, Barault al. Int J cancer 2008;122:2255-59; & consortium colon CIT2

MSI + (12%-15%)

P

P

P

P

P

P

P

P P

P

P

P

P

D

BRAF mutation V600EKRAS mutation 12-13

D distalP proximal

P P

P

D D

P

D

MSI + / CIMP+CIMP+

18%Barault et al. Cancer Res 2008;68:8541-46, Barault al. Int J cancer 2008;122:2255-59; & consortium colon CIT2

Les différents phenotypes

MSI +

MSI + / CIMP+CIMP+

P

P

P

P

P

P

P

P

P

P P

P

D D

P

D

P

D

D

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P P P

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D

DD

D

D

D

D

D

D

D

D D

D

D

D

D

D

D

D

D

D

CIN +

BRAF mutation V600EKRAS mutation 12-13

D distalP proximal

Barault et al. Cancer Res 2008;68:8541-46, Barault al. Int J cancer 2008;122:2255-59; & consortium colon CIT2

18%

MSI + (12%-15%)

Les différents phénotypes

MSI +

MSI SPORADIQUESCIMP+

P

P

P

P

P

P

P

P

P

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P

D P

P

D

P

D

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P

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P P P

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D

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D

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D

D

D

D

D

D

D

D D

D

D

D

D

D

D

D

D

D

CIN +

BRAF mutation V600EKRAS mutation 12-13

D côlon distalP côlon proximal

18%

Syndrome de LYNCH

Barault et al. Cancer Res 2008;68:8541-46, Barault al. Int J cancer 2008;122:2255-59; & consortium colon CIT2

Les différents phénotypes

Pas de chimiotherapie 5FU chimiothérapie

1027 patients inclus dans des essais cliniques démontrant l’efficacité de la chimiothérapie en situation adjuvante

MSI + (dMMR) 185 pts (18%)

Dan Sargent et al.

• Mutations de KRAS: 40% (n=11/27)

• Localisées sur le codon 12 dans 81% des cas

• Présentes dès le stade d’adénome

• JL Bos … B Vogelstein Nature 1987• Mutations de RAS (Codons 12, 13, 61) – 27 tumeurs colorectales

KRASmVogelstein N Engl J Med 1989

9% 58% 47%

Mutations de KRAS et cancer colorectal

COSMIC (Catalogue of Somatic Mutations in Cancer)

http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/

18% (G13D)

81%

23% (G12V)

35% (G12D)

Mutations de KRAS et cancer colorectal

Codons 12 et 13: hotspot de mutations (> 95% des cas)

Exon 2

membrane

P

Ligand

REGF

P PIP3

AKT1/2

mTOR

PIP2

PDK1/2

eIF4E

4EBP1

p70S6K

Traduction

BAD

apoptosis

VEGF

Angiogenesis

GSK3p21

p27

Cell survival

Grb

hSOS

MEK1

MEK2

ERK1/2

PI3K/AKT

pathways

Ras/MAPK

pathways

transcriptionCell survivalProliferationAngiogenesis

Migration

PI3K

Ras

PTEN

cetuximab panitumumab

Raf

Meta-analysis KRAS• 11 selected studies from randomized controlled phase II and phase III trials

Trial Phase

Line of chemotherapy

KRAS mutated tumors

BSC versus BSC + Pmab (Amado) III 3rd line 184 (43.1%)

BSC versus BSC + Cmab (Karapetis CO-17) III 3rd line 164 (41.6%)

FOLFIRI versus FOLFIRI + Cmab (Van Cutsem CRYSTAL) III 1st line 397 (37.%)

FOLFIRI versus FOLFIRI + Pmab (Peeters 2005-181) III 2sd line 486 (44.9%)

FOLFOX4 versus FOLFOX4 + Cmab (Bokemeyers OPUS) II 1st line 136 (43.2%)

Ox, 5FU versus Ox, 5FU + Cmab (Maughan COIN) III 1st line 565 (42.9%)

FOLFOX4 versus FOLFOX4 + Pmab (Douillard PRIME) III 1st line 440 (40.1%)

FLOX versus FLOX + Cmab (Tveit NORDIC VII) III 1st line 195 (39.2%)

Ox-Ct/Bev versus Ox-Ct/Bev + Pmab (Hecht PACCE) III 1st line 260 (39.1%)

Iri-CT/Bev versus Iri-CT/Bev + Pmab (Hecht PACCE) III 1st line 86 (43.0%)

Cap, Ox, Bev versus Cap, Ox, Bev + Cmab (Tol CAIRO2) III 1st line 206 (39.6%)

Total 3119/7577 (41%)

Adelstein et al. Eur J Cancer 2011;47:1343-54

Mutations de KRAS et réponse au cetuximab

• Marqueur prédictif de résistance au cetuximab (30 pts)

14 (58,3)

10 (41,7)1 (1,1)

25 (38,4)

25 (38,4)

14 (21,6)

Tumor Response rate

p=0,001

0 (0)

n (%) n (%)

KRAS Status Répondeurs Non répondeurs Total

KRAS muté(%) 0 (0%) 13 (100%) 13

KRAS wild type (%) 11 (65%) 6 (35%) 17

p=0,0003

Lièvre et al. Cancer Res 2006; 66:3992-95Lièvre et al. J Clin Oncol 2008; 26: 374-9

• Multicentric and retrospective french study for validation (89 patients)

Partial response

Complete response

mutated Wild-type

Mutations de KRAS et réponse au cetuximab

Chez les patients chimiorésistants1.

000.

750.

500.

250.

00

0 20 40 60 80 100Semaine

p = 0.0001

Survie sans progressionn=88 pts

M NM

Mois

p=0.026

Survie globalen=88 pts

M NM

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

0 10 20 30

Surv

ival

pro

babi

lity

Surv

ival

pro

babi

lity

KRAS status Median PFS (95% CI) Median OS (95% CI)

KRAS mutéKRAS non muté

10,1 sem (8-16)31,4 sem (19-36)

10,1 mois (5.1-13)14,3 mois (9.4-20)

Lièvre et al. J Clin Oncol 2008; 26: 374-9

Données confirmées par plusieurs études rétrospectives

• Valeur prédictive des mutations de KRAS dans 2 essais randomisés contrôlés

Enregistrement européen du panitumumab dans le CCRm chimiorésistant et KRAS wild-type

Van Cutsem J Clin Oncol 2007

Jonker N Eng J Med 2007

Mutations de KRAS et réponse aux anti-EGFR

Chez les patients chimiorésistants

HR: 0.68 (95% CI, 0.57 to 0.80) P<0.001

KRAS muté

Amado J Clin Oncol 2008

Karapetis N Eng J Med 2008

HR: 0.99P = 0.96

KRAS WT

HR: 0.40 (95% CI, 0.30 to 0.54) P<0.001

Les mutations rares de RAS

Distribution des mutations sur les différents codons

18

Exon 2 Exon 3 Exon 4

1 37 38 97 97

150

Exon 5

151 189

94% 5.6% - 4.1% ND Peters Clin Cancer Res 2013

7.4%

Andre Ann Oncol 2012

KRAS

85%50% 32%

2%3%

13% Cosmic database

12-13

59-61 117-146

Exon 2 Exon 3 Exon 4 Exon 5

NRAS1 37 38 97 97

Andre Ann Oncol 2012

12-13

59-61 117-146

4.6%

5.5%3.7%

3.9% Peters Clin Cancer Res 2013

58%42% Cosmic database

Author Manuscript Published OnlineFirst on January 16, 2013; DOI:10.1158/1078-0432.

• Séquençage nouvelle génération de 288 tumeurs de patients traités dans le cadre de 2 études

• Etude de phase III panitumumab versus BSC (Etude 408)• Etude ouverte panitumumab versus BSC (Etude 194)

• Plusieurs gènes sont explorés de manière systématique sur l’ensemble de la séquence codante

• NRAS• BRAF • PTEN • PIK3CA• TP53• AKT1• EGFR• CTNNB1

Taux de réponse (Pts KRAS wild-type) en fonction des autres mutations

CombinedPanitumumab + BSC

n=138

Gene Status N Response rate % (CI 95%)

NRAS WTMUT

1269

17 (11-25)0 (0-34)

BRAF WTMUT

10713

17 (10-25)0 (0-25)

PTEN WTMUT

1229

16 (10-24)11 (0-48)

PIK3CA WTMUT

11710

15 (9-22)20 (3-56)

TP53 WTMUT

5084

14 (6-27)17 (9-26)

20Peeters M Clin Cancer Res 2013

21

288 patients analysablesPhase III panitumumab versus BSC

Impact prédictif: Les mutations de NRAS

semble avoir un impact sur la PFS

Conclusions

– Le phénotype MSI est un marqueur de bon pronostic;• Il indique la possibilité d’une prédisposition génétique au cancer

du côlon (syndrome de Lynch)• Il indique une possible résistance au 5FU

– La mutation KRAS est marqueur indispensable à la prise de décision de la stratégie thérapeutique des patients atteints d’un cancer colorectal

– D’autres mutations plus rares sont probablement impliquées NRAS

De nouvelles altérations vont devoir être caractérisées afin de donner accès à d’autres thérapies ciblées