Evaluation préopératoire des marqueurs tumoraux sériques

EEvvaalluuaattiioonn pprrééooppéérraattooiirree ddeess mmaarrqquueeuurrss ttuummoorraauuxx sséérriiqquueess :: AACCEE,, CCAA1199--99 eett CCAA112255 ddaannss lleess ttuummeeuurrss iinnffiillttrraanntt llee mmuussccllee vvééssiiccaall ((ÉÉttuuddee pprroossppeeccttiivvee--HHMMIIMMVV))

1

IInnttrroodduuccttiioonn


2

Avec plus de 260.000 nouveaux cas par an, le cancer de vessie est parmi

les cancers les plus fréquents dans le monde. Il est le deuxième cancer

urologique. Il est beaucoup plus fréquent chez l’homme que chez la femme. La

différence entre les 2 sexes suggère que la carcinogenèse dans la vessie puisse

être induite par des hormones androgéniques tandis que les hormones

œstrogéniques auraient un effet protecteur. Comme pour la majorité des autres

cancers, l’incidence du cancer de la vessie augmente avec l’âge et son étiologie

est associée à différents facteurs environnementaux tels le tabac qui semble

contribuer lui seul à respectivement 50 % et 31 % des cancers chez l’homme et

la femme.

Le terme « tumeur de vessie » englobe un ensemble de lésions qui vont de

la petite tumeur papillomateuse et superficielle au cancer urothélial infiltrant et

métastatique. En effet, deux groupes histologiques ont été définis, d’un côté les

tumeurs superficielles (70-80% des tumeurs primitives ; seules 10-20% de

progression) et de l’autre des tumeurs d’emblée infiltrantes (20-30%) avec

moins de 50 % de survie à cinq ans.

Le diagnostic des tumeurs de vessie doit être systématiquement évoqué

devant une hématurie macroscopique, d’autant plus s’il s’agit d’un homme,

fumeur, de la soixantaine. Leur pronostic est lié à leur extension en profondeur

et à distance. La résection endoscopique sous anesthésie de la tumeur avec

examen anatomopathologique affirme le diagnostic, détermine le stade

d’infiltration en profondeur, le degré cytologique et peut constituer un traitement

curatif isolé. Le traitement adéquat peut ainsi être posé selon chaque cas pouvant

être soit une résection transurétrale (RTUV), une cystectomie partielle, des

instillations endovésicales, une radiothérapie voire même une chimiothérapie

systémique dans les formes avancées.


3

Notre travail débutera par une revue de la littérature sur les tumeurs de

vessie où un marqueur tumoral pourrait être utile dans deux situations cliniques

différentes :

établissement du pronostic d’une tumeur limite, le marqueur ayant alors

l’intérêt de pouvoir distinguer parmi les tumeurs superficielles de vessie

celles dont le pronostic est le plus péjoratif (évolution vers l’infiltration ou

risque métastatique), afin de proposer précocement un traitement adapté.

surveillance régulière et prolongée des tumeurs de vessie infiltrantes

traitées.

La deuxième partie du présent travail aura ainsi pour but d’étudier

l’apport de trois marqueurs tumoraux sériques : ACE, CA 19-9 et CA 125, dans

le pronostic des tumeurs infiltrantes de la vessie ainsi que dans les formes

avancées locorégionales ou métastatiques de ce cancer.


4

PPaarrttiiee tthhééoorriiqquuee :: RReevvuuee ddee lliittttéérraattuurree


5

A. RAPPEL ANATOMIQUE DE LA VESSIE [1]:

1. Définition :

La vessie est un sac musculaire lisse et rétractile qui emmagasine

temporairement l’urine [2]

.

2. Situation (fig. 1A et 1B) :

La vessie occupe une position rétropéritoniale sur le plancher pelvien,

immédiatement derrière la symphyse pubienne. Chez l’homme, la vessie est

devant le rectum, la prostate (appartenant au système génital) entoure le col de la

vessie, au point de jonction avec l’urètre. Chez la femme, la vessie est située

devant le vagin et l’utérus.

3. Configuration Interne :

L’intérieur de la vessie est percé d’orifice pour les deux uretères et pour

l’urètre. L’uvule de la vessie est un petit relief lisse et interne du trigone vésical,

délimité par ces 3 orifices (triangle de lieutaud). Il est souvent plus saillant chez

les hommes âgés, d’importance primordial du point de vue clinique, car les

infections tendent à y persister (fig. 2B) [2]

.

4. Configuration Externe et Fonction (fig. 2A et fig. 3) :

Très extensible, la vessie est remarquablement bien adaptée à sa fonction

de réservoir. Lorsqu’elle est vide ou qu’elle contient peu d’urine, elle est

contractée et de forme pyramidale. Ses parois sont épaisses et parcourues de Plis

Vésicaux Transverses. Quand l’urine s’accumule, la vessie se dilate et prend la

forme d’une poire en s’élevant dans la cavité abdominale; la paroi musculaire

s’étire et s’amincit et les plis disparaissent.


6

On peut palper une vessie distendue par l’urine bien au-dessus de la

symphyse pubienne. Une distension extrême peut causer la rupture de la vessie.

Bien que sa formation par les reins soit continue, l’urine s’accumule dans la

vessie jusqu’au moment approprié pour son excrétion.


7

Figure 1A : Situation générale de la vessie chez la femme [3]

.

Bladder (vessie)


8

Figure 1B : Situation générale de la vessie chez l’homme [3]

.

Bladder (vessie)


9

Figure 2 : La Vessie. A. vue supérolatérale, l’apex de la vessie est dirigé vers le bord

supérieur de la symphyse pubienne. B. Le trigone. Vue antérieure avec la partie

antérieure de la vessie sectionnée à l’extérieur [3]

.


10

5. Capacité et Propriétés (fig. 3) :

La vessie peut emmagasiner de grandes quantités d’urine (jusqu’à 300 ml)

sans que sa pression interne s’étire de façon marquée. Une vessie partiellement

remplie mesure approximativement 12,5 cm de long et a une capacité d’environ

500 ml. Cette quantité peut cependant doubler si besoin est.

Figure 3 : Limite inférieure et supérieure de la vessie vide et pleine [3]

.


11

6. Vascularisation de la Vessie :

6.1. Irrigation artérielle de la vessie urinaire [2]:

La vascularisation artérielle est assurée par 4 groupes d’artères d’origine

différente et irriguant des territoires différents : Artères Vésicales Supérieures,

Inférieures, Antérieures et Postérieures (fig. 4).

Les Artères Antérieures sont fournies par les Artères Honteuses Internes

et Obturatrices.

Les Artères Postérieures et Inférieures sont fournies par les Artères

Vésicales Inférieures et Vésiculo-Déférentielle.

Les Artères Supérieures proviennent de l’Artère Ombilicale.

Toutes ces Artères sont des branches de l’Artère Iliaque Interne ou

Hypogastrique.

6.2. Drainage veineux [4] :

Les veines débouchent dans les veines iliaques internes (fig.5). Chez

l’homme, le plexus veineux vésical est en continuité avec le plexus veineux

prostatique; il entoure le fond de la vessie, la prostate, les vésicules séminales,

les conduits déférents et l’extrémité inférieure des uretères. Par l’intermédiaire

du plexus prostatique, ce plexus composite vésico-prostatique reçoit également

la veine dorsale profonde du pénis. Les plexus veineux vésicaux sont

principalement drainés par les veines vésicales inférieures qui se jettent dans les

veines iliaques internes. Toutefois, ils peuvent être drainés par les veines

sacrales vers les plexus veineux vertébraux internes (plexus veineux

intrarachidiens). Chez la femme, les plexus veineux vésicaux entourent la

portion pelvienne de l’urètre et le col de la vessie ; ils recueillent le sang de la


12

veine dorsale profonde du clitoris et s’anastomosent avec les plexus veineux

vaginaux et utéro-vaginaux.

6.3. Innervation vésicale [4]:

Les fibres parasympathiques destinées à la vessie sont issues des nerfs

splanchniques pelviens (fig.6). Les fibres sympathiques destinées à la vessie

sont issues des nerfs T11 à L2. Fibres sympathiques et parasympathiques

coexistent dans les plexus nerveux vésicaux qui, comme les différents plexus

pelviens, sont des extensions des plexus hypogastriques inférieurs.

6.4. Drainage lymphatique de la vessie [4]:

Dans les deux sexes, les vaisseaux lymphatiques originaires de la face

supérieure de la vessie aboutissent aux nœuds lymphatiques iliaques externes

(fig.7). Ceux qui proviennent du fond de la vessie rejoignent les nœuds

lymphatiques iliaques internes. Quelques collecteurs en provenance du col de la

vessie acheminent la lymphe vers les nœuds lymphatiques sacraux ou iliaques

communs.


13

Figure 4 : Vascularisation artérielle de la vessie [3]

.


14

Figure 5 : Vascularisation veineuse de la vessie [3]

.


15

Figure 6 : Innervation de la vessie [3]

.


16

Figure 7 : Drainage lymphatique de la vessie [3]

.


17

B. RAPPEL SUR L’EMBRYOLOGIE ET L’HISTOLOGIE DE LA VESSIE :

1. L’embryogenèse de la vessie [5]:

La vessie se développe à partir de la partie supérieure du sinus urogénital

(SUG) qui est en continuité avec l'allantoïde. L'allantoïde va s'oblitérer

progressivement pour former un cordon fibreux, l'ouraque, qui deviendra après

la naissance le ligament ombilical médian (fig.8) [6]

. L'extrémité distale

initialement commune (canal excréteur commun) des canaux mésonéphrotiques

de Wolff et des bourgeons urétériques s'incorpore dans la paroi postéro-latérale

de la partie supérieure du SUG (future vessie) pendant le cloisonnement du

cloaque. Le plan d'ouverture du canal excréteur commun permet de délimiter

deux zones: la zone sus-jacente dite zone urinaire et la zone sous-jacente ou

zone génitale.

La croissance rapide de la face dorsale du sinus urogénital aboutit à

l'incorporation bilatérale dans sa paroi dans la partie distale et commune des

uretères et des canaux de Wolff. D'autres mécanismes de croissance complexes

seront responsables d'une inversion crânio-caudale des abouchements des

uretères et des canaux de Wolff. Les orifices urétéraux semblent progresser en

direction crânio-latérale, alors que les orifices Wolffiens semblent se déplacer de

manière médio-caudale. Le triangle ainsi formé est appelé le trigone vésical. Les

canaux de Wolff formeront les futurs canaux déférents. Le trigone vésical sera

formé par le rapprochement des orifices urétéraux et du canal de Wolff (fig. 9).

Le trigone est donc d'origine mésoblastique, alors que la paroi ventrale de

la vessie est d'origine entoblastique. Le tissu mésoblastique du trigone sera

ultérieurement colonisé par l'épithélium d'origine entoblastique. Le mésoblaste

http://www.embryology.ch/francais/fplacenta/cordon01.html

http://www.embryology.ch/francais/ugenital/genitinterne02.html


18

splanchnopleural associé à l'intestin postérieur formera, quant à lui, la

musculature lisse de la vessie au cours de la 12ème

semaine du développement.

Figure 8 : Division du cloaque en sinus urogénital en avant, et canal anal, en

arrière. La partie caudale des canaux mésonéphrotiques est incorporée dans la

vessie, au niveau où s’abouchent les deux uretères et les deux canaux éjaculatoires.

A. Fin de la 5ème semaine. B. 7ème semaine. C. 8ème semaine [7]

.

Figure 9 : Vue dorsale des rapports entre les canaux mésonéphrotiques de Wolff et les uretères au moment de leur incorporation dans la paroi dorsale de la vessie (A). Les uretères sont d’abord formés par un développement à l’extérieur des canaux mésonéphrotiques puis ils se séparent (B-D). Notons le trigone de la vessie formé

par l’incorporation des canaux mésonéphrotiques (C, D) [7]

.


19

2. L’histologie de la vessie [8]:

La paroi vésicale comporte 3 plans de dedans en dehors (fig. 10):

La muqueuse composée d’un épithélium et d’un chorion,

Le plan musculaire,

L’adventice couverte d’une séreuse à la partie supérieure de la vessie.

2.1. L’urothélium :

L’épithélium tapissant l’ensemble des voies urinaires est présenté sous

différents qualificatifs: excréto-urinaire, transitionnel, paramalpighien et

urothélial.

Néanmoins, ce dernier terme traduit bien l’autonomie et la spécificité de

cet épithélium (Epstein et al, 1998) [9].

Il apparait stratifié en Microscopie Optique (MO), constitué de plusieurs

assises cellulaires dont le nombre varie de 3 à 7 selon que la vessie est vide ou

en distension. Il repose sur une membrane basale très mince qui recouvre le

chorion ou Lamina Propria. On décrit 3 couches de cellules urothéliales :

i. La couche de cellules basales comporte des noyaux non alignés, qui

apparaissent moins matures en microscopie électronique (ME) et qui

sont liés à la membrane basale par des hémi-desmosomes. Elles sont

dépourvues de vésicules et de lysosomes et pauvres en organites et

filaments;

ii. La couche des cellules intermédiaires est formée de 1 à 4 assises. Ces

cellules sont difficiles à distinguer des cellules basales. Elles sont

ovoïdes, avec un grand axe perpendiculaire à la membrane basale. En

ME, les cellules possèdent une membrane unitaire symétrique et sont


20

réunies par des desmosomes relativement peu nombreux ce qui permet

une certaine mobilité des cellules les unes par rapport aux autres et

contribue à la plasticité du revêtement.

iii. La couche superficielle en contact avec la lumière vésicale, est

composée de cellules de grande taille encore appelées : cellules

recouvrantes, ombrelles ou cellules en parapluie. Présentent un

cytoplasme éosinophile et comportent parfois plusieurs noyaux, leur

pôle apical est tapissé d’un film de sialomucines (glycosaminoglycanes)

qui constitue le glycocalix et se colore par le PAS, le mucicarmin et le

bleu alcian à pH acide. En ME, les cellules apparaissent soudées entre

elles par des jonctions étroites de type zonula occludens.

Au sein de l’assise basale, existe des cellules endocrines éparses, non repérables

sur la coloration standard, mais bien mises en évidence par les marqueurs

immunohistochimiques des cellules neuroendocrines (chromogranine A,

synaptophysine). Ces cellules sont argyrophiles et positives avec la coloration de

Grimélius. Elles sont très rares dans la vessie, mais plus fréquentes dans la partie

proximale de l’urètre et sont susceptibles de sécréter diverses hormones telles

que la Sérotonine, l’HCG, la bombésine et la somatostatine.

2.2. Le Chorion ou Lamina Propria :

Elle est composée d’une lame de tissu conjonctif qui tapisse le plan

musculaire sous-jacent. Selon Cheng [10]

, il mesure en moyenne 1,4 mm

d’épaisseur. Il est très mince au niveau du trigone et du col et plus épais au

pourtour des orifices urétéraux et sur le dôme. Il comporte 2 parties, l’une


21

superficielle, l’autre profonde, qui sont séparées par la musculaire muqueuse ou

muscularis mucosae située à mi-chemin entre l’urothélium et la musculaire propre.

Cette musculaire muqueuse, décrite seulement en 1983 par Dixon et Gosling, se

présente comme une mince couche de cellules musculaires lisses, groupées en

petits faisceaux plus ou moins clairsemés et discontinus. Elle fait souvent défaut

au niveau du trigone où le chorion est particulièrement mince. Sa fréquence est

diversement appréciée selon les auteurs [11, 12, 13, 14]

.

Les Variantes de la muqueuse urothéliale :

Trigone féminin : recouvert d’un épithélium malpighien non kératinisé

qui est soumis aux mêmes influences hormonales cycliques

œstrogéniques que la muqueuse vaginale.

Nids de von Brünn : inclusions de cellules urothéliales groupées en amas

dans le chorion superficiel à proximité ou au contact de la membrane

basale épithéliale.

2.3. Le plan musculaire :

Le détrusor se compose de gros faisceaux musculaires lisses entrecroisés.

Au niveau du trigone, la musculeuse résulte d’un mélange de fibres musculaires

lisses de la couche longitudinale de l’uretère intra-mural et du muscle détrusor.

Le col vésical est formé par la contribution de muscle lisse provenant du trigone,

du détrusor et de l’urètre.

2.4. L’adventice :

Composé de tissu adipeux, elle couvre le plan musculaire et est tapissée

d’un revêtement mésothélial au niveau de la calotte vésicale.


22

Figure 10 : Coupe histologique d’un urothélium normal de l’Homme, 10%

formalin, HE, 22 x [15]

.

HE: Hematoxylin et Eosin Stain.


23

La connaissance précise du type histologique est capitale afin de mieux

comprendre l’anatomopathologie des tumeurs de vessie, d’en effectuer le

diagnostic, de porter le traitement et le pronostic et plus généralement, en

comprendre les causes et les mécanismes de survenue.

C. EPIDEMIOLOGIE DESCRIPTIVE, ETIOPATHOGENIE ET

PREVENTION DES TUMEURS DE VESSIE :

1. Introduction :

L’intérêt des données épidémiologiques des tumeurs de vessie est double,

d’une part descriptif permettant de définir une population à risque au sein de

laquelle un dépistage pourrait conduire à un traitement précoce, et d’autre part

causal permettant d’isoler des facteurs de risque pour réaliser une prévention

primaire de la maladie.

2. Epidémiologie descriptive :

2.1. Fréquence, incidence, et mortalité dans le monde :

Avec plus de 260.000 nouveaux cas, et plus de 130.000 morts par an dans

le monde, le cancer de vessie est la 9ième

cause de cancer et représente 3-4% des

formes malignes [16, 17,18]

. Parmi les cancers les plus répandus, il est au 7ième

et

17ième

rang respectivement chez l’homme et la femme [19]

.

Le cancer de vessie est la 4ième

cause de cancer à un degré de lésions

malignes après celui de la prostate, du poumon et du colon chez l’homme dans

les pays occidentaux. La survenue des tumeurs de vessie aux États-Unis est

estimée à 51.230 cas en 2008 chez le sexe masculin (fig.11) [20,21]

.


24

Généralement, l’incidence varie nettement, entre l’Egypte, l’Europe de

l’ouest et l’Amérique du nord, possédant les taux les plus élevées, contre les

pays d’Asie où ont été observés des taux moindres (fig. 12, fig. 13) [18]

.

Globalement, l’incidence varie significativement entre les pays. Cela est

dû aux différentes procédures d’enregistrements et de reportages des tumeurs de

type pTa (bas-grade), ce qui rend, malheureusement, la comparaison entre les

pays très difficile. Les taux de mortalité standardisés avec l’âge dans le monde,

varient de 2 à 10 par 100.000 chez l’homme et de 0.5 à 4 par 100.000 chez la

femme par an (fig. 14).

Plus de 60% des cas sont observés dans les pays développés [22, 23]

. Ils

comprennent de 5 à 10% de toutes les tumeurs malignes chez l’homme (fig.13)

[16].

Le risque de développer une tumeur de vessie avant l’âge de 75 ans est de

2 à 4% chez l’homme et 0,5 à 1% chez la femme [24]

, 91000 nouveaux cas ont

été diagnostiqués en 2004 [25]

. Par comparaison au cancer du poumon, par

exemple, le risque est de 8% chez l’homme contre 2% chez la femme (fig.15)

[16]. L’âge moyen au moment du diagnostic est compris entre 65 et 70 ans.

Ce cancer se situe au second rang des tumeurs génito-urinaires, après le

cancer de la prostate et occupe environ les 2 /3 des cancers du tractus urinaire [26]

.

D’une part il est 3 à 4 fois plus fréquent chez l’homme que chez la femme,

d’autre part il a été suggéré par Mungan et al. que la survie attachée au stade des

tumeurs de vessie est plus grave chez la femme que chez l’homme [27]

.


25

Figure 11 : Estimation de l’incidence et de la mortalité des dix types de cancers,

selon le sexe, Etats-Unis, 2008.

* Excluant les cancers des cellules desquamantes et basales de la peau et carcinoma

in situ à l’exception de celles de la vessie [28]

.


26

Figure 12 : Les taux d’incidence standardisés avec l’âge dans le monde entier (par

100000) pour cancer de vessie chez (a) l’homme et (b) chez la femme, Ferlay et al. [21]

.


27

Figure 13: Les taux d’incidence standardisés avec l’âge dans le monde entier pour

cancer de vessie (d’après l’incidence du cancer dans les cinq continents) [16]

.


28

Figure 14 : Les taux de mortalité standardisés avec l’âge dans le monde entier (par

100000) du cancer de vessie (d’après Incidence du cancer, mortalité et prévalence

dans le monde, GLOBOCAN 2000) [20]

.


29

Figure 15 : Les risque cumulatifs du cancer de vessie chez des patients ayant un âge

< 75ans (d’après l’Incidence du cancer dans les cinq continents) [16]

.


30

2.2. Influence de l’origine ethnique (Race) (Tableau 1):

Les taux aux USA sont en moyenne deux fois moins élevés chez les

américains d’origine africaine que chez ceux d’origine caucasienne [29]

.

Cependant les afro-américains ont un stade avancé dans 50% des cas alors que

les américains caucasiens ont 70% de stade localisé au moment du diagnostic

(fig. 16) [30, 31]

. Les taux chez les américains asiatiques sont comparables aux

afro-américains. Les taux chez les américains d’origine hispanique sont moins

élevés que chez les autres américains caucasiens non-hispanique. Ces

différences observées ont été interprétées, comme liées à des différences

concernant l’intoxication tabagique et l’exposition professionnelle, ainsi que des

variations individuelles biologiques modifiant les différentes phases de

carcinogénèse.

Figure 16 : Incidence des tumeurs de vessie par Race pour 105 Cas/an au Etats-

Unis. (d’après SEER Cancer Statistics Review, 1975-2001) [32]

.


31

Tableau 1 : Incidence du cancer de la vessie en fonction de l’origine ethnique et du

sexe aux Etats-Unis d’Amérique (SEER program) [33]

.

Origine américaine homme femme

Indiens d’Amériques 3,5 0,4

Philippines 5,9 3

Hispanique 11,3 3,3

Asiatique 13,9 3,9

Afrique Noire 15,1 5,6

Caucasiens non hispaniques 29,6 7,6

2.3. évolution chronologique des taux d’incidence et de mortalité :

Une augmentation de l’incidence a été observée avec un taux estimé à 1%

par an au cours des 30 dernières années [34]

. Durant la même période, une lente

mais continuelle diminution de la mortalité a été observée chez les hommes

alors qu’elle était stable chez la femme [35]

. Cela était dû principalement aux

changements intervenus dans la classification (en particulier la séparation

papillome/TaG1), mais aussi à l’impact de l’amélioration des techniques de

diagnostic et de traitement soulignée par certains auteurs.

2.4. épidémiologie des tumeurs de vessie au Maroc :

Ce type de cancer est beaucoup plus fréquent en milieu urbain que rural et

le tabac est décrit comme étant responsable de la moitié des cas de survenus

(Tableau 2) [36]

.


32

Tableau 2 : Fréquence des cas de tumeurs de vessie recensées en 2004 au Maroc,

selon le sexe [36]

.

Année 2004 hommes femmes

Nombre de cas 84 10

Incidence brute 4,71 0,55

Incidence cumulée 0-74ans 0,68% 0,08%

Incidence standardisée 5,81 0,67

% par rapport au total des cancers 5,59% 0,55%

La moyenne d’âge du cancer de la vessie chez les femmes marocaines est

de 62,9 ans (±12,2ans), elle se situe aux alentours de 63,8 ans pour les hommes.

Le carcinome urothélial est de loin le type histologique le plus fréquent

(70% chez la femme et 82% chez l’homme), par contre le carcinome

épidermoïde représente 10% des cas chez la femme et 4,8% chez l’homme.

Selon les données du Registre des Cancers de la Région du grand

Casablanca (RCRC), en comparaison avec les autre pays, le cancer de la vessie

reste au Maroc l’apanage de l’homme avec une incidence faible par rapport à la

Tunisie soit 5,8 versus 13,4. Rappelons que le RCRC n’a retenu que les tumeurs

invasives de la vessie. L’incidence reste très faible par rapport au pays

industrialisés et l’Égypte où l’incidence est aux alentours de 30 nouveaux

cas/100.000 habitants/an (Tableau 3).


33

Tableau 3 : Cancer de la vessie. Comparaison avec les autre pays, RCRC, 2004 [36]

.

Incidence standardisée

Homme femme

USA (New Jersey) 48 13,3

Canada 28,4 7,7

Egypte (Gharbiah) 27,5 6,3

Tunisie (Nord Tunisie) 13,4 1,8

France (Loire) 11,1 1,8

Maroc (Casablanca) 5,8 0,7

Algérie (Sétif) 4 0,1

2.5. l’impact économique des tumeurs de vessie :

Il a été rapporté que les formes malignes des tumeurs de vessie pèsent

lourdement sur la prise en charge des patients, depuis le diagnostic initial

jusqu’à la fin de vie [37]

. Prenons le cas de la Grande-Bretagne par exemple, la

charge financière totale des tumeurs de vessie entre 2001 et 2002 est estimée à

₤55,39 millions (₤8.349/patient), où ₤32,25 millions sont dépensés pour les

tumeurs de vessie n’infiltrant pas le muscle (TVNIM) [38]

. Ce coût élevé de prise

en charge des TVNIM par rapport aux tumeurs infiltrantes ou invasives est lié à

plusieurs raisons :

Les TVNIM sont plus fréquentes.

Le nombre de cas de survivants ayant besoin d’une prise en charge réelle

et d’un suivi pour une longue période est significatif.

Plus que la moitié des TVNIM exigent des cures de traitements répétées.


34

La RTUV est, de loin, la plus grande source de dépense relative à

l’exploration et au diagnostic des tumeurs de vessie. Elle compte à elle seule

71% du coût (plus de ₤41 millions) en 2001-2002, en Grande-Bretagne. La

radiothérapie, la cystectomie et la chimiothérapie systémique représentent,

respectivement, 9, 5 et 1% du coût général [39]

.

Pour pallier à ce problème préoccupant la politique de santé publique, et

réduire ainsi le fardeau économique de ces TVs, plusieurs stratégies potentielles

ont été proposées :

1. utiliser la cystoscopie de fluorescence par la lumière bleue (ou Blue-

Light Fluorescence Cystoscopy (BLFC)) à la place de la cystoscopie

conventionnelle par la lumière blanche (ou Conventional White-Light

Cystoscopy (WLC)), afin de démontrer l’efficacité d’une RTUV initiale,

ce qui va réduire le risque résiduel de la maladie [40]

,

2. faire appel à un moyen de surveillance et de suivi plus pratique et

facilement accessible plutôt que se servir des équipements hospitaliers

très onéreux,

3. identifier des marqueurs tumoraux pouvant faciliter la détection des

lésions tumorales à des stades précoces,

4. en outre, améliorer l’efficacité des traitements à base d’instillations

intravésicale [41]

.

Une analyse de coût, menée en Allemagne et publiée en 2007, a montré

que les patients présentant une tumeur de vessie et ayant subi une RTUV

orientée par la BLFC, avaient moins de cas de récurrence et ont encouru moins

de coût global qu’un groupe ayant subi une RTUV orientée par la WLC [40]

.


35

3. Etiopathogénie :

De nombreux arguments cliniques, épidémiologiques et expérimentaux

suggèrent que les tumeurs urothéliales de la vessie soient inductibles par des

carcinogènes endogènes et exogènes. Schématiquement, les carcinogènes

induisent des lésions de l’ADN (génétiques ou épigénétiques) selon un

processus multi-étape. Classiquement la carcinogenèse est décrite en trois étapes

(figure 17):

L’initiation dans laquelle les cellules souches sont atteintes dans leur

génome de façon irréversible mais insuffisante pour exprimer le

phénotype tumoral.

La promotion représentée par une série d’altérations directes ou

indirectes qui permettent la transformation maligne.

La progression qui permet l’invasion de la croissance incontrôlée et le

phénomène métastatique.

Nous envisageons dans ce qui suit, l’impact des facteurs génétiques, du tabac, de

l’environnement, des différents traitements et des facteurs professionnels

(Tableau 4).

3.1. Facteurs de susceptibilité génétique :

Les xénobiotiques subissent des biotransformations faisant intervenir

différents systèmes métaboliques et pouvant conduire à l’apparition des dérivés

électrophiles très réactifs en cas d’hyperactivité enzymatique et/ou

d’accumulation de carcinogènes lorsque les voies de détoxification sont

déficientes.


36

N-acétyltransférase :

Les amines aromatiques sont normalement transformées (par le

cytochrome P450 1A2 hépatique) en N-hydroxylarylamines pouvant former des

adduits par interaction avec l’hémoglobine et l’urothélium vésical. Leur

détoxification est néanmoins possible grâce aux N-acétyltransférases hépatiques

(NAT). Il a été rapporté que les acétylateurs lents ont un risque accru

d’apparition de tumeurs vésicales, du fait de la détoxification réduite des dérivés

N-hydroxylés des AAs par les NAT1 et NAT2. De plus, le tissu vésical

comporte des NATs pouvant intervenir dans une étape ultérieure d’activation

des N-hydroxylarylamines en esters N-acétoxy formant des adduits avec l’ADN

des cellules urothéliales [48]

(voir annexe 1). Les acétylateurs lents sont estimés à

55% de la population caucasienne et à 41% de la population afro-américaines

(Bell et al.) [49].

GSTM1 :

La Glutathione S-transférase type mu (GSTM) est associée à un risque

accru de tumeur de vessie en particulier chez les fumeurs. L’étude de Lafuente et

al. en Espagne (1993) montre que le risque est deux fois plus élevé chez les

fumeurs en particulier ceux ayant une altération du polymorphisme de cette

enzyme [50, 51]

.

3.2. Tabagisme :

De nombreuses études épidémiologiques ont montré une forte corrélation

entre le tabagisme et le développement de cancer de vessie, avec une relation

dose réponse depuis l’originale observation de Lillienfeld et al. en 1956 [52]

.


37

Le mécanisme précis de la carcinogenèse vésicale par le tabac reste à

déterminer. Il parait néanmoins lié à certains produits chimiques polycycliques,

amines aromatiques, aldéhydes insaturés et radicaux d’oxygènes libres (fig.18).

Ces produits toxiques sont mutagéniques et possiblement carcinogènes.

Parmi les événements génétiques les plus fréquents, l’altération du Chr. 9

chez les fumeurs et le risque attribuable dû au tabagisme est de 4,2 [53]

. De plus

des mutations du gène suppresseur de tumeurs p53 y été associées, puisque une

corrélation significative entre une surexpression de la p53 et le nombre de

cigarettes fumées par jour est mis en évidence (fig.19) [54]

. La désaccoutumance

du tabac contribue à la diminution du risque de tumeurs de vessie. Ce risque

accroit de 30 à 40% chaque année. Les fumeurs chroniques sont plus exposés au

risque de survenue du cancer de vessie que les non-fumeurs, même après 25 ans

d’abstinence au tabac (Tableau 5 et Tableau 6) [55, 56]

.

3.3. Altération génétique :

La pathogénie moléculaire mise en jeu lors de la genèse et la progression

des carcinomes urothéliaux de vessie semble être la prépondérance de délétions

et de pertes d’hétérozygotie. On peut citer quelques unes (figure 20) [57]

:

mutation de l’oncogène HRAS au niveau du codon 12 dans 40% des cas

de tumeurs de vessie,

surexpression du récepteur de l’EGF (Epidermal Growth Factor) associée

aux tumeurs invasives

amplification du gène codant le proto-oncogène c-erbB2 (ERBB2) dans

certains cas de tumeurs


38

mise en évidence de mutation et/ou de perte partielle du : Chr.9, de la

cyclin-dependent kinase inhibitors (cdk) p16INK4A

et de la p15 impliquée

dans la genèse des tumeurs de vessie,

surexpression nucléaire de la protéine p53, attribuée essentiellement à la

mutation de gène [58]

.


39

Figure 18 : Vue d’ensemble du mécanisme de la pathogénèse des arylamines

pouvant induire le cancer de vessie [59]

.

Arylamines

Sources : Tabac, Exposition professionnel,

Teintures capillaires, autres…

(CYP 1A2)

N-hydroxyarylamines

N-hydroxyarylamines Conjugués ou Libres

(NAT1)

N-acetoxyarylamine

Adduits ADN de la

muqueuse vésical

Mutations

(Proto-oncogènes/tumeur

Suppresseur de gènes)

Transformations

malignes

(NAT2)

N-arylacétamides

(GSTM1)

Excrétion

Activation hépatique Détoxification hépatique

Circulation

Vessie (activation local)


40

Figure 19 : Modèle génétique et moléculaire de progression du cancer de vessie.

Deux voix de tumorigénèse distinctes sont proposées pour les carcinomes de

vessie : la voie des tumeurs papillaires et la voie des dysplasies/carcinomes in situ [60-64]

.

Bas Grade Cis

Invasion de la Lamina Propria

Grade élevé

Invasion du Muscle

Métastase

FGFR3 Mut.1

Ta

P53+

Rb -

11p -

E-Cadhérine

9q-

9q- P53+

T1

T2

M+

Urothélium Normal


41

Figure 20 : Altérations génétiques associées au développement du cancer de vessie.

LOH = loss of heterozygosity, VEGF= vascular endothelial growth factor,

PDECGF= platelet derived endothelial cell growth factor [65]

.

Transformation des

cellules urothéliales

Carcinome des cellules

transitionnelles

récidivantes

Carcinome papillaire

TC « superficiel »

TCC invasive Carcinome in situ

« pré-invasive TCC »

Amplification du Cycline D1

Chr 9 LOH

Inactivation du gène p53

Inactivation des gènes p53, RB

expression PDECGF

Up-régulation du VEGF

activation de la cycline D


42

Tableau 5 : Tabagisme et tumeurs de vessie [24]

.

Tabagisme et tumeurs de vessie

Le tabac augmente le risque d’avoir une tumeur de vessie de 2 à 4 fois,

30 à 40% de toutes les tumeurs de vessie sont causées par la

consommation du tabac,

La période de latence est approximativement de 20-30ans,

L’accroissement de l’intensité et/ou de la durée accroit le risque,

Le sevrage du tabac diminue immédiatement le risque, en

régularisant l’état physiologique après 20-30 ans.

Le tabac noir augmente le risque de 3 fois versus le tabac blond.

Les cigarettes sans filtre augmentent le risque de 35 à 50% versus celles

avec filtre.

L’inhalation intense de la fumée augmente le risque de 30 – 40%.

Pipe/cigare risque élevé ?

Inspirer ou mâcher du tabac le risque n’est pas plus élevé.

3.4. Facteurs nutritionnels :

3.4.1. Additifs en industrie alimentaire

Les risques cancérigènes attribués aux édulcorants (saccharine, cyclamate,

aspartame, acesulfame k) ont donné lieu à des débats controversés depuis les

années 1970. En dépit d’un grand nombre d’études épidémiologiques,

l’association entre la consommation de saccharine (ou les cyclamates) et le

risque de cancer vésical n’a pas été retrouvée dans les limites des quantités

habituellement utilisées [67,68]

.

3.4.2. Caféine

La caféine est un mutagène dans certains systèmes in vitro. Elle peut

augmenter la transformation des cellules de rats traitées avec des substances

carcinogènes.


43

L’incrimination du café comme une cause probable pouvant induire une

tumeur de vessie était le souci majeur de plus de 40 études, prospectives de

cohorte ou de type cas-témoin qui ont pu examiner cette relation [69]

. En effet, la

caféine ne parait pas avoir d’effet promoteur dans la carcinogenèse animale,

mais il est possible que sa consommation importante soit liée aux niveaux du

CYP 1A2 hépatique. Cette enzyme activée par de grandes quantités de caféine

pourrait être témoin d’une oxydation plus rapide des AAs et d’une exposition

plus grande aux métabolites carcinogènes qui en dérivent [70]

.

3.5. Consommation d’eau contaminée :

3.5.1. Chloroforme/autres dérivés chlorés

La chloration a été depuis le début de 1900 la méthode de choix pour la

purification d’eau. La coexistence du chlore avec des contaminants organiques

dans l’eau conduit à la formation de produits organiques halogénés, tels que le

chloroforme et le bromodichlorométhane qui sont des dérivés carcinogènes. Des

études épidémiologiques ont montré une faible augmentation du risque de

cancer de vessie (risque élevé de 40% des catégories d’exposition haute) [71]

.

3.5.2. Arsenic inorganique

L’Arsenic est un élément naturel sous forme inorganique, connu depuis

longtemps pour son induction du cancer respiratoire (via l’inhalation) et

dermique (via l’ingestion) chez l’Homme. Plusieurs études ont mis en évidence

une relation entre l’exposition à l’arsenic dans l’eau potable et une incidence

élevée de tumeurs de la vessie, plus particulièrement dans une région surexposée

du Taiwan chez des patients souffrant d’endémie des pieds noirs (désordre des

vaisseaux périphériques résultante de l’exposition chronique à l’Arsenic). Dans

cette région, l’incidence était de 5 à 30 fois plus élevée que dans la population


44

générale du Taiwan avec une relation dose-réponse significative (Chiou et al.)

[72,73].

3.6. Facteurs iatrogènes :

3.6.1. Analgésiques

Les analgésiques à bases de phénacetine ont été pour très longtemps la

cause du cancer du bassinet, qui est formé de carcinomes à cellules

transitionnelles chez l’Homme. Des données expérimentales et

épidémiologiques ont pu montrer que ses dérivés sont carcinogèniques pour la

vessie [74]

. La phénacetine a été retirée du marché pharmaceutique dans la

plupart des pays occidentaux, vers la fin des années 70. Le paracétamol est le

substituant de la phénacetine après l’arrêt, mais il est par ailleurs son métabolite

majeur chez l’Homme. Le rôle du paracétamol dans la carcinogénèse urothéliale

n’est pas directement établi (compte tenu de l’absence d’études couplées de

toxicité-génotoxicité). Une étude récente d’intervention a montré une diminution

notable de l’incidence des cancers urothéliaux après changement des

comportements de la population (automédication aux analgésiques contenant du

paracétamol et l’effet protecteur des anti-inflammatoires non stéroïdiens

(AINS)) [75, 76]

.

3.6.2. Cyclophosphamide/Chlornaphazine

Le Cyclophosphamide et la Chlornaphazine sont des agents alkylants

utilisés dans le traitement de certaines maladies avec un degré de malignité élevé

(chimiothérapie anticancéreuse, polyglobulie de Vaquez). Ces deux agents

tumorigènes ont été responsables de plusieurs cas de cancer de vessie selon des

études cliniques de suivi des patients traités par ces médicaments [77, 78]

.


45

3.7. Facteurs infectieux :

3.7.1. Schistosoma heamatobium :

La schistosomiase est hyper-endémique en Egypte (région vallée du Nile)

et une partie du moyen orient où le cancer de vessie est parmi les cancers les

plus fréquemment diagnostiqués [79]

. La physiopathologie de cette infection

résulte du dépôt d’œufs de Schistosome dans la paroi vésicale. Deux facteurs

importants peuvent expliquer le mécanisme intime d’induction du

développement de tumeur de vessie par le schistosome : La régénération et

prolifération accrue de cet épithélium modifié, ce qui suggère l’accumulation

d’erreurs génétiques spontanées, et la coexistence chez ces patients d’infections

urinaires chroniques et d’une exposition élevée aux nitrosamines réputés

carcinogèniques chez l’animal [80]

. Le type histologique majeur dans 2/3 des cas

est un carcinome épidermoïde ou Squamous Cell Carcinomas (vs. 5% aux Etats-Unis)

[79].

3.7.2. Infections urinaires chroniques :

Les études épidémiologiques ont retrouvé une association entre les

infections urinaires récidivantes ou chroniques et le développement de cancer

vésical, en particulier chez la femme et les patients porteurs de lésions

médullaires (2 à 10%) [77]

.

3.7.3. Infections Virales :

L’incrimination de plusieurs virus (Rétrovirus, Adénovirus, Herpès virus,

et Papillomavirus) a été suggérée dans la carcinogenèse vésicale. Actuellement,

peu d’éléments permettent d’en apporter la preuve. Le lien le plus discuté a été

celui des papillomavirus HPV (Human Papillomavirus 16 et 18, à tropisme

anogénital) [81]

.


46

3.8. Facteurs professionnels :

La fréquence des tumeurs vésicales imputables aux expositions

professionnelles demeure incertaine, en raison en particulier de leur temps de

latence d’apparition par rapport à l’exposition. Différentes études ont cependant

estimé la proportion de cancer de vessie d’origine professionnelle entre 3% et

24%, en particulier dans les secteurs de l’industrie chimique, des colorants, du

plastique et du textile [82]

.

4. Prévention :

La prévention du cancer de la vessie concerne essentiellement le

tabagisme : le risque de cancer de la vessie est multiplié par deux avec une

consommation d'un paquet par jour et par trois avec deux paquets par jour.

L'arrêt du tabagisme est donc essentiel pour empêcher la survenue d'un cancer

de la vessie et le risque décroît régulièrement avec le temps : Il faut environ 10

ans d'abstinence pour retrouver un risque proche des non-fumeurs. Son bénéfice

s'observe quel que soit l'âge auquel on arrête de fumer. Limiter l’exposition aux

agents cancérogènes, et boire : C’est ce que suggère une équipe de chercheurs

espagnols qui montrent que ceux qui boivent suffisamment d’eau ont moins de

risque d’avoir un cancer de la vessie. Des chiffres qui donnent soif : ceux qui

consomment au moins 1,4 litre d’eau par jour ont un risque de cancer vésical

diminué de 53 % par rapport à ceux qui se contentent de boire moins de 0,4

litres d’eau quotidiennement [83]

. Un bon régime alimentaire constitue également

un facteur protecteur : végétaux, fruits et des apports de vitamine A et C peuvent

êtres bénéfiques (Fig. 21, Tableau 6).


47

Tableau 6 : Stratégies de la chimioprévention et les fruits de la médecine factuelle

(EBM) [66]

.

Force Désaccoutumance du Tabac

Préliminaire

Augmentation de la prise de boissons (eau) Régime pauvre en calories et en huiles saturés Alimentation riche en fruits et végétaux Thé vert riche en polyphénols Apport supplémentaire en multivitamines Vitamines C et E (non-fumeurs)

Inconnue ou n’est pas bien élucidée

Diminution de l’exposition à l’arsenic et aux nitrates Aliment avec du soja Vitamine A Sélénium Anti inflammatoire non stéroïdiens

Figure 21: Interactions Gènes-Environnement : le régime alimentaire peut

modifier les propriétés métaboliques des enzymes et le risque ultérieur de

développer un cancer de vessie [84].

Mutagène

ADN endommagé

Mutagène

Cancer

Détoxification

des substances

mutagènes

Excrétion

Pro-carcinogènes

Enzymes

P450

GSTs, MEH,

NQO1, UGTs

Protéines du Soja,

thé vert, vit A,

B6, C, D, E

Isoflavones,

Phytoestrogènes,

Catechines

Légende :

Promoteur

Inhibiteur


48

D. HISTOIRE NATURELLE ET ANATOMOPATHOLOGIE DES

TUMEURS DE LA VESSIE :

1. Histoire naturelle des tumeurs de la vessie :

Droller [85,86] a proposé un schéma théorique de l’évolution naturelle des

tumeurs vésicales (fig. 22), dont le siège préférentiel est le trigone. Leur aspect

peut être soit végétant, soit pédiculé, soit sessile. Elles peuvent aussi prendre

d’emblée un aspect infiltrant sur toute ou une partie de la paroi vésicale.

Il s’agit de tumeurs épithéliales à cellules transitionnelles dans plus de 90% des

TVs (encore appelées épithélioma paramalpighiens, ou carcinomes à cellules

transitionnelles lorsqu’il s’agit de tumeurs malignes). Les autres types

histologiques, comme les tumeurs secondaires, sont exceptionnels [87]

.

Les tumeurs de vessie se distinguent par une présentation initiale

bimodale liée probablement à deux principaux mécanismes pathogéniques

susceptibles de s’associer [88]

.

80% des tumeurs sont dites « superficielles » avec :

70% d’entre elles sont de bas grade d’architecture papillaire et n’infiltrant

habituellement pas le chorion (stade pTa). Malgré ce profil histologique très

rassurant, plus de 60% de ces lésions peuvent récidiver dans un délai variable

(de quelques mois à plusieurs années).

30% sont de haut grade. Elles comprennent les tumeurs papillaires de

grade élevé et des lésions planes de haut grade de type carcinome in situ.

20%, des tumeurs vésicales représentent des tumeurs « infiltrantes », il s’agit

dans la très grande majorité des cas de carcinomes de haut grade de

malignité souvent associés à des lésions de carcinome in situ. Le risque de


49

micro métastases occultes est de l’ordre de 50%, ce qui explique un taux de

curabilité limité, même après des interventions étendues [87]

.

Le pronostic est principalement lié à l’infiltration en profondeur et à l’extension

extravésicale locorégionale ou à distance (métastases) intéressant surtout le

poumon, l’os et le foie (Tableau 7) [89]

.

En l’absence d’extension extravésicale, les autres paramètres

anatomopathologiques retenus pour le pronostic sont la multifocalité, le degré de

différenciation des cellules et la présence de carcinome in situ associé.

Tableau 7 : Différents sites de l’extension tumorale du cancer de vessie à l’autopsie [89]

.

Site Incidence (%)

Nodules lymphatiques 78

Foie 38

Poumon 36

Os 27

Glandes surrénales 21

Intestin 13


50

Figure 22 : Evolution naturelle théorique des tumeurs urothéliales de la vessie

selon Droller [85]

.

Hyperplasie

Tumeur non

infiltrante de

bas grade

Tumeur non

infiltrante de

haut grade

Carcinome in Situ

Tumeur infiltrante

Générale :

métastases

Régionale :

Lymphatique

(Adénopathies)

UROTHELIUM VESICAL NORMAL

Dissémination


51

2. Détermination du stade clinique et pathologique :

2.1. Stade clinique :

Le volume et l’infiltration de la tumeur sont très variables : d’une tumeur

d’une tête d’épingle à la tumeur bloquant le pelvis. Le stade clinique s’apprécie

par le toucher rectal associé à la palpation hypogastrique, mais aussi par la

cystoscopie et par les examens d’imagerie ultrasonographiques ou

radiologiques.

2.2. Classification TNM et anatomopathologie :

Le stade pathologique est déterminé conjointement au type histologique et

au grade cytopathologique sur des prélèvements biopsiques et des pièces de

cystectomie.

2.2.1. Historique et principe :

Le système TNM, développé dans les années 1940 par un chirurgien

français, Pierre Denoix [90]

, a évolué à travers des éditions consécutives. La

généralisation de son utilisation date des années 1980 [91]

. Depuis 1992, les

classifications TNM publiées sous l’égide de l’Union Internationale Contre le Cancer

(UICC) et de l’Américan Joint Committe on Cancer (AJCC) sont, en théorie,

strictement identiques et harmonisées avec la classification de la Fédération

Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique (FIGO), résultat d’un remarquable

effort international d’unification. La classification actuelle, publiée en 2002, est

applicable depuis janvier 2003 [92,93]

.

Au niveau du système TNM, l’extension anatomique du cancer de vessie

est décrite en séparant l’extension tumorale (T), le statut ganglionnaire (N) et le

statut métastatique (M).


52

Des indices numériques croissants expriment l’extension de la tumeur au

niveau de chacun de ces sites : T est habituellement divisé en 4 catégories (0 et 1

qui indiquent l’absence ou la présence de tumeur). Certains sites peuvent

comporter des sous-catégories (pT1a et pT1b).

Pour stratifier les patients, les catégories T, N, et M sont condensées en

groupes ou stades TNM. Chaque stade doit être relativement homogène quant à

la survie. Celle-ci doit être différente pour chaque stade. Pour éviter toute

ambiguïté, il faut citer l’année de publication de la TNM utilisée [94]

. Des

préfixes et suffixes viennent préciser la classification TNM :

cTNM (ou TNM) : TNM clinique ou pré-thérapeutique ;

pTNM : TNM anatomo-pathologique, le plus souvent post-chirurgicale ;

G : grade histologique.


53

2.2.2. Classification TNM des tumeurs de vessie :

Tableau 8 : Classification TNM 2002 des carcinomes urothéliaux de la vessie [88]

.

TNM Classification (2002) for urothelial carcinomas of the bladder.

T: Tumeur primitive

Tx, tumeur primitive ne pouvant être classée

T0, pas de tumeur primitive détectée

Ta, tumeur papillaire non invasive

Tis, carcinome in situ « tumeur plane »

T1, tumeur envahissant le chorion

T1a, chorion superficiel

T1b, chorion profond

T2, tumeur envahissant la musculeuse

T2a, tumeur envahissant le muscle superficiel (moitié interne)

T2b, tumeur envahissant le muscle profond (moitié externe)

T3, tumeur envahissant le tissu périvésical

T3a, envahissement microscopique

T3b, envahissement macroscopique (masse extravésicale)

T4, envahissement d’un organe périvésical ou de la paroi

T4a, prostate, utérus ou vagin

T4b, paroi pelvienne ou abdominale

N : adénopathies régionales

Nx, ganglions non évaluables

N0, pas de métastase ganglionnaire

N1, un seul ganglion atteint inférieur ou égal à 2 cm

N2, un seul ganglion atteint de 2 à 5 cm ou plusieurs ganglions inférieurs à 5 cm

N3, un ganglion atteint supérieur à 5 cm

M : métastases à distance

Mx, métastase à distance non évaluable

M0, pas de métastase

M1, métastase à distance


54

Figure 23 : Classification TNM (révision de celle de 1997), des carcinomes urothéliaux de la vessie. (d’après Bostwick DG et Lopez- Beltran A (1999) Bladder Biopsy Interpretation. United

Pathologists Press: New York) [95]

.


55

2.2.3. Stade de l’extension tumorale

Les deux classifications qui regroupent l'extension tumorale par stade sont

celles de Marshall et Jewett et celle de l'UICC.

Jewett et Strong en 1946, puis Marshall en 1952 déterminent une

classification en cinq stades tenant compte de l'infiltration pariétale de la tumeur

et de son extension à distance. La classification de l'UICC regroupe les données

analytiques de la classification TNM en six stades.

Tableau 9 : Stade de groupement des tumeurs de vessie selon l’UICC [93,96]

.

Tumeurs de vessie : stade de groupement

Stade 0a : Ta N0 M0

Stade 0is : Tis N0 M0

Stade I : T1 N0 M0

Stade II : T2a, b N0 M0

Stade III : T3a, b

T4a

N0

N0

M0

M0

Stade IV : T4b

Tous T

Tous T

N0

N1, N2, N3

Tous N

M0

M0

M1

3. Détermination du type histologique (OMS) et du grade

histopathologique (UICC) :

3.1. Etude macroscopique :

La cystoscopie donnera la meilleure description macroscopique des

lésions endovésicales. Le nombre et la localisation des lésions peuvent être

synthétisés sur un schéma pour réaliser une cartographie vésicale.


56

3.2. Aspect microscopique :

Les tumeurs épithéliales peuvent être divisées en deux catégories

principales, les lésions bénignes ou papillomes et les lésions malignes ou

carcinomes.

3.3. Grade histopathologique :

Pour le grade, il y a eu beaucoup de discussions, sources de controverses

et de confusion. La définition initiale des trois grades G1, G2, G3 des

carcinomes urothéliaux par l’OMS en 1973 s’applique à toutes les tumeurs

vésicales, tout stade confondu ; elle a été utilisée par les pathologistes et les

urologues du monde entier pendant 30 ans (tableau 10, voir annexe 2).

La classification OMS 1973 paraissait trop subjective et imprécise. Epstein

et al. [97] ont proposé en 1998 une nouvelle classification qui a ensuite été

adoptée par l’OMS en 2004 [87]

. Les recommandations actuelles des

pathologistes européens sont d’utiliser les deux classifications dans le compte

rendu (OMS 2004, puis OMS 1973) car les urologues ne sont pas tous

familiarisés avec la classification de 2004 et les protocoles thérapeutiques

mentionnent encore, pour certains, les trois grades de l’OMS 1973 (fig. 24).

La classification OMS 2004 a permis de redéfinir plus précisément les

critères histologiques des lésions planes, des tumeurs urothéliales papillaires non

infiltrantes pTa et des tumeurs infiltrantes supérieures à pTa [98,99]

.

Les carcinomes sont répartis en deux grades : bas grade (CBG) et haut

grade (CHG).

Pour les tumeurs papillaires pTa, une classe supplémentaire de meilleur

pronostic a été introduite : la tumeur papillaire de faible potentiel de malignité

(TFPM) (voir annexe 3).


57

Tableau 10 : Classification de l’Organisation Mondiale de la Santé des grades des

tumeurs urothéliales en 1973 et 2004 [38]

.

OMS 1973

Papillome

Grade 1 : Tumeur avec le minimum de degré d’anaplasie compatible avec le diagnostic de tumeur maligne

Grade 3 : Tumeur avec un degré sévère d’anaplasie

Grade 2 : Entre les deux

OMS 2004

Papillome

Tumeur urothéliale papillaire de faible potentiel de malignité (PUNLMP)

Carcinome urothélial papillaire de bas-grade

Carcinome urothélial papillaire de haut-grade PUNLMP = papillary urothelial neoplasms of low malignant potential

Figure 24 : Correspondances entre classification OMS 1973 et 2004 [38,100]

.


58

E. CLINIQUE ET PARACLINIQUE :

1. La Clinique :

Au moment de son diagnostic, la tumeur de vessie a une probabilité de 82%

d’être strictement localisée à la paroi vésicale, 9% d’avoir une extension

locorégionale et 6% de présenter des métastases.

1.1. Les circonstances de découverte et diagnostic précoce:

1.1.1. L’hématurie macro- ou microscopique :

Le symptôme le plus fréquent des tumeurs de vessie reste l’hématurie

isolée. Celle-ci est présente chez environ 85% des patients. Elle est typiquement

terminale et indolore ou à renforcement terminal (c'est-à-dire apparaissant en fin

de miction). En fait, toute hématurie doit faire suspecter une tumeur de vessie,

qu’elle soit à caractère spontané, intermittent ou permanent. Mais souvent

l’hématurie est totale, avec des caillots pouvant entrainer une rétention vésicale

complète (caillotage vésical) [101-104]

. En réalité, si une quantité suffisante d’urine

est testée précocement chez tous les patients ayant une tumeur de vessie

cystoscopiquement détectable, ils auront au moins une micro-hématurie [105]

.

Entre l’âge de 40 et 49 ans, 16% des hommes présentant une hématurie

macroscopique ont une tumeur urothéliale contre 20% entre 50 et 59 ans [106]

.

L’incidence des tumeurs de vessie est plus basse chez les patients avec une

hématurie microscopique, bien qu’elle augmente chez les patients âgés de plus

de 50 ans [24]

.

La présence d’une hématurie sous traitement anticoagulant a la même

valeur. Dans une étude rétrospective portant sur 24 patients recevant de la

warfarine, les auteurs ont évalué séparément les patients ayant un INR

suprathérapeutique (>3,0) au moment de la découverte de l’hématurie


59

macroscopique. L’évaluation était le plus souvent normale chez les personnes

dont l’INR était élevé (55% contre 23% de celles dont l’INR était normal), mais

un cancer des voies urinaires a néanmoins été trouvé chez 18% d’entre elles [107-

110]. L’évaluation de l’hématurie est donc justifiée, même chez le patient prenant

de la warfarine et dont l’INR est suprathérapeutique.

1.1.2. Autres symptômes [111]:

D’autres symptômes peuvent s’associer à l’hématurie ou être isolés :

Des signes d’irritations vésicales, en particulier les brûlures

mictionnelles, les mictions impérieuses (observées dans 20% des cas), la

pollakiurie, plus rarement la dysurie. Lorsqu’ils sont isolés, il s’agit alors

plus fréquemment d’une tumeur invasive et surtout d’un carcinome in situ

isolé ou associé à la tumeur exophytique.

Des cystites hématuriques avec ou sans bactériurie qui sont souvent

récidivantes et résistantes aux traitements antibiotiques.

Des signes d’obstruction cervicale en rapport avec la localisation de la

tumeur. Ils peuvent conduire à une rétention vésicale complète ou

incomplète.

L’envahissement locorégional peut être responsable de douleurs

lombaires unilatérales, voire d’authentiques crises de colique néphrétique

lorsque la tumeur de vessie envahit et sténose un orifice urétéral. Il peut

s’agir également de douleurs pelviennes ou d’œdèmes dus à un

envahissement ganglionnaire comprimant l’axe vasculaire.

Une symptomatologie en rapport avec des métastases révélatrices ou de

tumeur avancée. Il peut s’agir de douleurs osseuses ou des signes non

spécifiques tels qu’une anémie ou une perte de poids.


60

Une insuffisance rénale progressive en présence d’un retentissement sur le

haut appareil ou une anurie lorsque le trigone et les deux orifices

urétéraux sont envahis.

1.1.3. Autres circonstances :

Enfin, d’autres circonstances peuvent permettre de déceler une tumeur vésicale

totalement asymptomatique :

La découverte fortuite à l’occasion d’une hématurie microscopique lors

d’un bilan de santé.

Voire même à l’occasion d’une cystoscopie, d’une échographie vésicale

ou abdominale ou une urographie intraveineuse (UIV) pratiquées pour

une autre cause ou lors de la pratique d’une cytologie urinaire

systématique.

Parfois le dépistage systématique d’une tumeur vésicale chez des patients

à haut risque manipulant des colorants.

1.2. Interrogatoire :

L’interrogatoire initial recherche des facteurs de risque :

o Tabagisme

o Expositions professionnelles à des carcinogènes industriels

o Antécédents de bilharziose urinaire

o Maladie urothéliale préexistante

Il précise l’ancienneté des troubles et recherche des signes fonctionnels

mictionnels associés.


61

1.3. Place des marqueurs tumoraux :

1.3.1. Les marqueurs sériques :

De nombreux marqueurs sériques ont été étudiés. La plupart ont une

sensibilité très faible, comprise entre 15 et 40%. Deux marqueurs sériques

semblent cependant intéressants (TATI et dérivés de cytokératines) :

1.1.3.1. Le Tumor-Associated Trypsin Inhibitor ou TATI :

Codé par un gène de 4 exons situé sur le Chr. 5, c’est un polypeptide (50

acides aminés) de faible masse relative (6 kDa) dépourvu de résidus glucidiques.

Il a été isolé initialement dans les urines des patientes atteintes d’un cancer

ovarien, essentiellement exploré auparavant dans les cancers rénaux à cellules

claires. Ce marqueur possède la propriété d’inhiber la trypsine. Sa demi-vie est

de 6 minutes et il est rapidement éliminé par le rein.

La valeur seuil généralement admise est inférieure à 15 g/l dans le sérum.

Dans le cancer de vessie le taux est augmenté dans 45% des cas et serait de

mauvais pronostic. Pour Pectasides et al, sa sensibilité est de 78% pour les

tumeurs infiltrantes de vessie localisées et de 85% pour l’ensemble des patients

considérés, y compris les patients qui ont des métastases. De plus une

corrélation existe entre la normalisation du taux du TATI et l’obtention d’une

réponse objective au traitement [112]

.

1.1.3.2. Dérivés des cytokératines :

Les études portent sur trois marqueurs, à savoir :

Le CYFRA 21-1 (cytokératine 19)

Le TPA (tissue polypeptid antigen, cytokératines 8, 18 et 19)


62

Le TPS (tissue polypeptid specific antigen, épitope M3 du TPA).

Il existe une étroite relation entre leur taux sérique et l’extension tumorale d’une

part, et entre leur taux sérique et l’évolution tumorale d’autre part, un taux élevé

étant péjoratif. Une étude prospective menée en 1997, montre une corrélation

entre le taux de TPA sérique avant tout traitement et la survie globale et sans

maladie, le TPA constituant un facteur indépendant dans l’analyse

multifactorielle. De même, dans l’étude de Yao et al, un taux élevé de TPS

urinaire s’avérait significativement péjoratif en survie. Les taux de CYFRA21-1

et TPA sériques ont été comparés par Stieber, qui met en évidence une supériorité

de CYFRA 21-1 en termes de sensibilité et de spécificité [113]

.

1.1.3.3. Marqueurs tumoraux de notre étude :

1.1.3.3.1. ACE ou Antigène Carcino-Embryonnaire :

L’antigène carcino-embryonnaire ou ACE est une molécule d’adhésion du

type CAM (cellular adhesion molecules) appartenant à la superfamille des

immunoglobulines. Les molécules de la famille de l’ACE comprennent 29 gènes

apparentés et l’ACE existe uniquement chez l’homme et les primates [114, 115]

.

Son nom selon la terminologie actuelle est CEACAM 5. Le poids moléculaire

de l’ACE est d’environ 180 kDa, il comprend 702 aminoacides (AA) et il est

60% glycosylé. Contrairement à d’autres membres de la famille des CAMs,

l’ACE ne comprend pas de partie intracyoplasmique, son ancrage membranaire

se faisant par le glycophosphatidyl-inositol. Il possède deux épitopes

immunodominants et répétés (AA 177-189 et 355-367) dans la molécule d’ACE.

L’ACE donne lieu à une adhésion intercellulaire par ses domaines N-


63

terminaux, soit homotypique entre deux cellules exprimant l’ACE, soit

hétérotypique avec des molécules de la même famille (ACE/ACE, ACE/BGP ou

NCA).

Sa localisation est uniquement apicale dans les cellules différenciées du

tube digestif de l’adulte et le sérum du fœtus. Sa demi-vie est de 9 jours. Son

rôle physiologique est encore incomplètement connu, on sait qu’il s’agit comme

protecteur vis-à-vis des Neisseria et d’Escherichia coli. On peut en détecter de

faibles quantités dans les tissus intestinaux, pancréatiques et hépatiques de

l’adulte sain. La synthèse de l’ACE est réprimée après la naissance ; dans le

sérum d’adultes sains l’ACE est de ce fait à peine détectable.

L’ACE est lié par la galectine 3 et le CD44. L’ACE soluble présent dans

les espaces extracellulaires rompt les liaisons homotypiques entre cellules (effet

anti-adhésion) [116, 117,118]

.

1.1.3.3.2. CA 19-9 ou Antigène Carbohydrate 19-9 :

L’épitope CA 19-9 est un dérivé sialylé du pentasaccharide du groupe

sanguin Lewis a : le lacto-N-fucopentanose II sialylé NeuNAc α2-3 Gal-β1-3

GlcNAc-β1-3-Gal-4│Fuc α1-.

Son expression est codée par les gènes MUC-1 qui code la polymorphic

epithelial mucin. Le gène de la mucine MUC-1 est situé sur le chromosome 1 en

q21-24. MUC-1 est exprimé dans différents tissus épithéliaux glandulaire (sein,

ovaire, pancréas). L’apomucine MUC-1 est identique dans tous ces tissus, mais

les glycoformes différent d’un tissu à l’autre. La mucine MUC-1 n’est présente

qu’au pôle apical des cellules normales [119, 120,121]

.


64

L’épitope CA 19-9, répété dans la mucine sérique, est également retrouvé

dans les gangliosides de la membrane cellulaire et la cytokératine CK8 dans le

poumon. Dans le sérum, le CA 19-9 circule essentiellement sous forme de

mucine [122]

. La biosynthèse des antigènes H, Lewis a et b et sialyl-Le(a) (CA

19-9) utilise trois gènes : α2-3 sialyl transférase, gène sécréteur (FUT2), et gène

Lewis (FUT3) [123]

.

Les structures sialyl Lewis a et x sont des ligands de la : E-sélectine. Ils

participent à la dissémination de métastases par voie hématogène, les cellules

tumorales qui expriment l’épitope sialyl-Le(a) métastasent préférentiellement

dans les tissus exprimant fortement la E-sélectine. Les souris knock-out pour le

gène de la E-sélectine ne font jamais de métastases [124, 125,126]

. Les mécanismes en

cause impliquant l’adhésion des cellules tumorales circulantes à l’endothélium

vasculaire et l’activation d’intégrines favorisant l’extravasation des cellules

tumorales. Une immunosuppression locale par inhibition de l’adhésion des

leucocytes à l’endothélium péritumoral se crée, le protégeant contre une réaction

inflammatoire. Les antigènes sialyl-Le(a) et sialyl-Le(x) sont également

reconnus par les L- et P-sélectines des leucocytes et des plaquettes et forment

ainsi des complexes multicellulaires [127, 128,125]

.

3 à 7% de la population est de groupe sanguin Lewis (a- b-) et ne peut pas

exprimer la mucine avec le déterminant antigénique CA 19-9, d’où il convient

de tenir compte de ce point au moment d’interpréter les résultats [129]

.

Le CA 19-9 est déterminé par l’utilisation de l’anticorps monoclonal

1116-NS-19-9. Celui-ci se fixe sur les déterminants antigéniques du glycolipide

de poids moléculaire de 10 kDa [130,131]

.


65

L’élévation du CA19-9 est principalement causée par les cancers bilio-

pancréatiques et du tube digestif. Plus rarement, d’autres tumeurs ou des

affections bénignes (cholestase notamment) peuvent expliquer une élévation de

ce marqueur [132]

.

1.1.3.3.3. CA 125 ou Cancer Antigen 125 :

Le CA125, produit du gène MUC-16, appartient à la famille des mucines.

Il n’est pas exprimé par l’ovaire normal [133]

. Il est exprimé dans les tissus qui

dérivent des épithéliums cœlomiques (péricarde, plèvre, péritoine, épithélium

mullérien). C’est un épitope conformationnel fragile, subissant une

autoprotéolyse dépendante du calcium, ce qui explique les difficultés extrêmes

rencontrées pour étudier sa structure, qui n’a été élucidée que très récemment.

Dans sa portion extracellulaire, le CA125 possède la structure classique

d’une mucine avec environ 60 séquences répétées de 40 kDa suivies d’un

domaine aminoterminal fortement glycosylé. Cette molécule, de très grande

taille, comporte majoritairement des O-glycosylations avec des structures core 1

et 2 et des N-glycosylations particulières avec du mannose, caractéristiques de

l’immunité cellulaire. Un site potentiel de protéolyse a été individualisé prés de

la membrane plasmique, qui serait responsable de la libération du CA125

membranaire dans la circulation. Dans sa partie intracytoplasmique C-terminale,

le CA125 possède des sites de phosphorylation [134, 135,136]

.

L’antigène a été défini à partir de l’anticorps monoclonal (MAb) OC 125.

Ce dernier à été obtenu à partir des lymphocytes d’une souris immunisée avec

des cellules d’un adénocarcinome de l’ovaire (OVCA 433= Ovarian Carcinoma

Cell Line) [137, 138]

.


66

La libération du CA125 est stimulée par les interférons IFN-α, IFN-γ et

par l’EGF (epidemal growth factor), elle est inhibée par les glucocorticoïdes et

le TGF-β [139]

. Sa biosynthèse commence sous forme d’un précurseur de 400

kDa qui donne naissance au produit mature sécrété de 2,5 106 Da, complexé

avec des protéines de liaisons. La demi-vie du CA125 en cultures cellulaires est

très courte, un renouvellement complet du pool de CA125 est effectué en moins

de 24 heures. La sécrétion du CA125 est induite par l’interaction de l’EGF avec

son récepteur provoquant sa phosphorylation, suivie d’une déphosphorylation et

d’un « Shedding » dans la circulation. Cette étape de shedding est liée au cycle

cellulaire et ne s’observe que dans les cellules en phases G0 et G1. L’on ne

connaît pas encore en détail les mécanismes d’action du CA125 dans le

comportement tumoral, mais on lui connaît une activité immunosuppressive :

une réponse anti-CA125 augmente la survie des patientes.

1.3.2. Les marqueurs urinaires :

De nombreux tests urinaires à visée diagnostique sont aujourd’hui décrits dans

la littérature. Il convient de différencier les tests commercialisés (BTA Track,

NMP 22, Accu-Dx, uCyt +, UroVysion), des marqueurs urinaires qui restent du

domaine de la recherche (Télomérase, CYFRA 21, acide hyaluronique, analyse

de microsatellites, Quanticyt, HA-Haase) (voir annexe 4 et 5).

BTA test (Bladder Test Antigen) :

Le test BTA original (Bard Diagnostics Sciences, Redmond, Washington) est

développé depuis la fin de l’année 1994. La croissance des cellules tumorales

peut conduire entre autre à la rétraction des cellules urothéliales saines et à

l’exposition de la membrane basale [140]

. Les cellules tumorales peuvent se lier à

des récepteurs spécifiques de cette membrane basale et la détruire, démarrant


67

ainsi le processus invasif. Les carcinomes urothéliaux produisent donc des

enzymes protéolytiques qui détruisent la membrane basale. Ses différents

composants apparaissent donc dans les urines sous la forme de complexes ayant

une capacité antigénique. La concentration en antigènes tumoraux est corrélée

au stade et au grade de la tumeur.

Le BTA correspond au hCFHrp (human complement facture H-related protein). Il

joue un rôle d’inhibition dans la voie accessoire du complément participant à la

lyse des cellules reconnues étrangères à l’hôte, autorisant ainsi l’échappement

des cellules tumorales au système immunitaire. Il existe actuellement deux

dosages du BTA :

BTA STAT : dosage qualitatif ne fonctionne qu’en une seule étape et sur

le principe d’un test immuno-chromatographique détectant la protéine

hCFHrp. Le hCFH joue un rôle inhibiteur clé dans le contrôle du

complément humain, peut provoquer la lyse des cellules reconnues

comme étrangères à l’hôte. Par interaction avec le facteur du Complément

C3b, hCFH sert à inhiber la formation de complexe d’attaque

membranaire et empêche ainsi la lyse cellulaire. Comme hCFH,

l’antigène associé aux tumeurs vésicales hCFHrp, interrompt la cascade

du Complément et confère ainsi un avantage sélectif de croissance aux

cellules tumorales in vivo, en permettant aux cellules d’échapper au

système immunologique de l’hôte.

BTA Trak : représente la dernière évolution de cette technique, repose sur

une mesure quantitative immuno-enzymatique (ELISA) de l’antigène

associé aux tumeurs vésicales, utilisant deux anticorps monoclonaux

différents, spécifiques du hCFHrp.


68

La sensibilité globale du BTA test varie de 37 à 83% pour le BTA Stat, et

de 56 à 74% pour le BTA Trak avec une valeur seuil de 14UI/ml [109, 141,142]

.

Cette sensibilité est d’autant plus grande que le stade et le grade sont élevés :

variant de 51 à 85% pour les stades pTa et pT1, et de 23 à 92,8% pour les

tumeurs de bas et de haut grade. La spécificité, varie de 56 à 86% pour le BTA

Stat et de 51 à 95% pour le BTA Trak.

Ces différentes évolutions du test BTA, du fait de leur simplicité, de leur

rapidité, de leur moindre coût ont été proposées comme alternatives à l’emploi

du cytodiagnostic urinaire. Pour être éligible, il faut évidemment que la

sensibilité et la spécificité de ces tests soient au moins équivalentes à celles du

cytodiagnostic. Aucune étude n’a retrouvé de relation entre le dosage du BTA

Trak et le taux de récidive ou de progression tumorale.

NMP 22 test (Nuclear Matrix Protein):

Les protéines de la matrice nucléaire et en particulier la NMP-22 possède

un rôle important dans la réplication et la transcription de l’ADN en ARN [143]

.

L’accumulation anormale des chromatides durant la mitose (cas des TVs)

entraine une concentration de la matrice nucléaire 10 à 25 fois plus élevée que

celle d’un urothélium normal [144]

.

La valeur seuil qui permettrait de définir un résultat normal ou

pathologique n’est pas encore établie, Stampfer a proposé la valeur seuil de

6,4U/ml après interprétation de la courbe ROC dans son étude [145]

.

La sensibilité de NMP-22 (Matritech, Inverness Medical Innovations, North

America) dépend du volume tumoral, du stade et du grade, allant de 24,4% pour

les tumeurs <2cm à 98,8% pour les tumeurs >2cm ; de 34% pour les carcinomes

http://www.invernessmedical.com/


69

de haut grade et de 52% pour les tumeurs pTa à 90% pour les tumeurs > pT1 [146,

147,148]. Elle reste cependant meilleure que celle de la cytologie urinaire pour la

détection des tumeurs de vessie.

La spécificité de la NMP-22, comme la plupart des autres marqueurs,

reste en revanche inférieure à celle de la cytologie urinaire, 25% de faux positifs

(Cystites, lithiases vésicales, carcinome rénal à cellules claires) [147, 148,142]

.

Le NMP-22 semble donc plus adapté au suivi des patients chez qui un

cancer de vessie a déjà été diagnostiqué et traité. Les études uni et multi-variées

ont montré que le NMP-22 était un facteur indépendant de récidive et de

progression des tumeurs pTa et pT1, ceci est très bien élucidé par l’étude de

Shariat, publiée en Mai 2005 avec une série regroupant 2542 patients sur 10

centres. Il a construit des nomogrammes incluant la NMP-22 comme facteur

pronostique de récidive ou de progression des tumeurs superficielles [149]

.

Ce test est maintenant commercialisé au Maroc à partir de Mai 2009.

Accu-Dx (fibrin-fibrinogen degradation product):

La production d’un facteur de l’angiogénèse connu sous le nom de

« Facteur de Croissance de l’Endothélium Vasculaire » par les tumeurs de vessie,

augmente la perméabilité de la paroi des micro-vaisseaux tumoraux, ce qui

entraine une fuite de protéines plasmatiques et sanguines comme le

plasminogène, le fibrinogène et des facteurs de coagulation dans l’espace

extracellulaire. La conversion du fibrinogène en fibrine entraine des résidus de

lysine qui se lient au plasminogène, ce dernier est converti en plasmine qui

permet la dégradation de la fibrine et du fibrinogène en produits de dégradation

du fibrinogène (FDP). Le FDP passe dans la circulation et l’urine des patients

présentant une tumeur de vessie [150]

.


70

L’Accu-Dx est un test qui permet grâce à un anticorps monoclonal, de

détecter qualitativement le FDP urinaire [151,152]

. Les études utilisant l’Accu-Dx

ont retrouvé une sensibilité de 68% et une spécificité de 86,2% [153]

.

ImmunoCyt™ et uCyt+™:

Les tests ImmunoCyt™ et uCyt+™ (Diagnocure Inc., Quebec City, Quebec,

Canada) utilisent une technique d’immunocytofluorescence reposant sur la

combinaison de 2 anticorps (M344 et LDQ10) marqués à la fluorescéine et d’un

anticorps (19A211) marqué au Texas red reconnaissant des antigènes

préférentiellement exprimés par les cellules tumorales vésicales (Muc 1 et 6,

ACE) [154, 155,156]

.

Les études multicentriques récentes ont montré une sensibilité de 86% et

une spécificité de 79,4%, l’utilisation du test uCyt+ couplé à la cytologie

urinaire permettrait de pouvoir sélectionner des patients présentant un risque

accru de récidive et donc de permettre d’espacer les cystoscopies en cas de test

uCyt+ négatif [154,156]

.

Le test ImmunoCyt™ nécessite des techniciens expérimentés et un

Laboratoire performant. Le Food and Drug Administration (FDA) l’a approuvé

comme un test complémentaire pour la détection des tumeurs de vessie.

UroVysion:

Les études cytogénétiques sur les tumeurs de vessie ont permis d’identifier des

anomalies génétiques les plus fréquemment observées, telles que [157, 158, 121,159]

:

La perte du locus 9p21 du Chromosome 9 (locus codant pour un anti-

oncogène : p14, p16 régulateurs du cycle cellulaire)


71

Des anomalies en nombre des chromosomes 3, 7 et 17, avec perte de la

diploïdie chromosomique normale (2 copies de chaque chromosome

soit 46 Chr. /cellule).

Le test Vysis UroVysion (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) utilise les

techniques de FISH par hybridation de 2 brins d’ADN complémentaires avec

des sondes spécifiques d’oligonucléotides marqués à la fluorescéine, permettant

d’identifier ces anomalies chromosomiques.

A l’utilisation de ce test, Halling et al. [160] réalise une bonne sensibilité

(81%) et spécificité (96%) dans le diagnostic des tumeurs de vessie, mais la

sensibilité des tumeurs de bas grade était similaire à la cytologie.

Les patients avec un test UroVysion positif après une thérapie

intravésicale, présentaient un grand risque (4 fois) de développer une tumeur

récidivante [161]

.

Une surveillance des tumeurs vésicales par la technique de FISH

pourraient améliorer la précocité du diagnostic des récidives. Des résultats

négatifs persistants devraient permettre d’espacer les cystoscopies et d’en

réduire donc le nombre. Actuellement, ce test est approuvé par le FDA comme

une technique complémentaire aux méthodes existantes, aussi bien pour le

diagnostic de l’hématurie que pour la surveillance des patients avec une tumeur

de vessie.

Télomérase:

La télomérase est constituée de 2 sous-unités : hTR (composante ARN

servant de matrice à l’élongation des télomères) et d’une sous-unité catalytique

protéique hTERT. La présence d’une activité télomérasique par la mise en


72

évidence de hTR ou de hTERT peut alors être identifiée dans le tissu tumoral

vésical et dans les urines, par une technique colorimétrique non-

radioactive développée par Kim en 1994 [160]

: méthode TRAP (telomeric repeat

amplification protocol) [162].

Pour le diagnostic des tumeurs de vessie, la méthode TRAP a une

sensibilité de 70-86% et une spécificité de 60-90% [126,163-166]

.

La limite de ce test serait la présence non négligeable de faux négatifs, par

la contamination des échantillons par des inhibiteurs de PCR et notamment la

« Taq polymérase » [167]

, et/ou par la présence de faux positifs en cas de

maladies inflammatoires chroniques ou sévères. Ceux-ci peuvent être dus à une

augmentation de l’activité télomérasique dans les cellules prolifératives, telle

qu’une activation des lymphocytes [168,169]

.

Pour améliorer les performances diagnostiques de la télomérase, plusieurs

auteurs (Kavaler et. al) ont proposé le dosage quantitatif de l’ARNm de la sous-

unité protéique (hTERT) par RT-PCR. La Sensibilité est améliorée (81% vs 73%

pour la méthode TRAP), de même que la Spécificité (96% vs 90%). La

limitation de ce test en est la technique qui est lourde et difficile à mettre en

routine et coûteuse pour l’appliquer dans un cadre clinique [164, 170, 171,172]

.

Cyfra 21-1 ou CYtokératines FRAgments:

Le dosage du CYFRA 21-1, fait appel à 2 anticorps monoclonaux

spécifiques (KS 19.1 et BM 19.21) [173]

.

Les études publiées portant sur le suivi des tumeurs de vessie par le

dosage urinaire et/ou sanguin du CYFRA 21-1 montrent une sensibilité allant de

44 à 84%, et une spécificité de 75 à 89%, restant toutefois inférieure à celle de la

cytologie urinaire [173]

.


73

Nisman et al. [174] mesurent la concentration urinaire du CYFRA 21-1 par

technique radio-immuno-métrique (IRMA), en fixant le seuil optimal pour la

détection d’une tumeur primaire de vessie à 4,9 g/l donnant comme résultat

une sensibilité de 79,3% et une spécificité de 88,6% [175]

.

Les faux positifs sont principalement liés à l’existence de lésions

inflammatoires, infectieuses ou lithiasiques du bas appareil urinaire. De même,

plusieurs études retrouvent des taux élevés de CYFRA 21-1 dans les urines des

patients ayant bénéficié d’une BCG-thérapie [175,176]

.

Acide hyaluronique et hyaluronidase ou HA-Haase:

L’acide hyaluronique (HA) est un glycoaminoglycane non sulfaté,

constitué d’une unité de disaccharide en répétition : acide D-glucuronique et le

N-acétyle-D-glucosamine, présent dans les tissus et fluides humains normaux

(membrane basale et matrice extracellulaire) [177]

. L’HA stimule la

néoangiogénèse péri-tumorale et facilite la dissémination métastatique par

l’augmentation de l’hydratation pour ouvrir l’espace à la migration des cellules

tumorales et par l’adhésion à des récepteurs cellulaires tels que le CD44 [178-183]

.

Les cellules tumorales de vessie peuvent induire la production de l’HA via les

fibroblastes [179]

.

La hyaluronidase (HAase) est une enzyme qui dégrade l’acide

hyaluronique en petits fragments qui peuvent être détectés dans l’urine de

patients présentant une tumeur de vessie [178,184]

. Pham et al. trouvent une

élévation de 5 à 8 fois de l’HAase dans l’urine des patients avec une tumeur de

vessie de grade 2 ou 3 au contraire du grade 1, d’où une sensibilité de 100% et

une spécificité de 89% dans les TVs de Grade 2 et 3 ont été trouvées [178]

.


74

Le test urinaire HA présente une sensibilité de 83% et une spécificité de

90% dans le diagnostic des tumeurs vésicales. Le Haase test a une sensibilité de

81,5% et une spécificité de 83,8%. Par combinaison des 2 tests (HA-HAase

test), la sensibilité atteint 91% avec une spécificité à 84% [184, 178, 185,186]

.

Analyse de microsatellite :

La recherche d’altération des microsatellites, séquences courtes (1 à 4

nucléotides) répétées 10 à 60 fois, distribuées de façon aléatoire sur l’ensemble

du génome (environ 100000 séquences), par la technique de PCR, peut être

utilisée comme un marqueur de développement clonal de cellules tumorales

[187,188]. Les deux types de réarrangement observés sont : la perte d’hétérozygotie

(perte de matériel génétique englobant un microsatellite et responsable alors de

fragments alléliques de taille identique) et l’instabilité micro satellitaire (perte de la

stabilité des microsatellites). Bien que le nombre de microsatellites étudiés varie

d’une étude à l’autre, la sensibilité varie de 49 à 95% et la spécificité de 89 à

100%.

Quanticyt™et cytométrie de flux :

Quanticyt™ (Gentian Scientific Software, Niawier, Netherlands), système basé

sur l’analyse caryométrique de l’image de lumière microscopique d’un

échantillon d’urine issu d’un lavage vésical, utilisant les formes nucléaires de la

cellule et le contenu en ADN, pour classer les cellules en grades [189]

. Les images

du noyau seront importées dans un système via le microscope et analysées par

un software, déterminant les formes nucléaires et le contenu d’ADN.

Quanticyt™ test a une sensibilité de 59 à 69% et une spécificité de 72,5 à

93% [189]

. Le système d’analyse des images rend la technique spécialisée et


75

coûteuse à mettre en routine [190]

. Ce test n’est pas encore valide

commercialement.

Badalement et al. [191] ont introduit la cytométrie en flux (CMF) de l’urine

issue du lavage vésical, comme l’outil encore plus sensible pour le diagnostic

des tumeurs de vessie, comparé à la cytologie urinaire.

Une équipe Marocaine (Bellaoui et al.) a comparé les données de la CMF

(ploïdie et phases SG2M) aux données cytologiques et anatomopathologiques

dans les tumeurs de la vessie. Les auteurs ont montré que la spécificité

diagnostique (94%) de la CMF est supérieure à celle de la cytologie

conventionnelle (75%). En revanche, sa sensibilité (68%) s’est révélée inférieure

à celle de la cytologie (91%). En plus, si les deux techniques sont utilisées

conjointement, la sensibilité atteindra 100% [192]

.

Blood group antigens (LewisX) :

La perte de l’expression cellulaire des groupes sanguins ABH a été

proposée comme marqueur des tumeurs urothéliales [193]

. Cette perte a été

corrélée avec une incidence de progression et de métastase chez les patients avec

tumeurs de vessie [194]

. Cependant, selon des études cliniques, cette corrélation

n’est pas encore justifiée [193]

. L’association des antigènes du groupe sanguin

Lewis présente uniquement dans les groupements de cellules a été étudiée

comme marqueur tumoral des tumeurs de vessie. L’antigène Lewis X (LeX) est

exprimé dans les TCC, sans prendre en compte le statut sécrétoire de l’individu

ainsi que le Stade/Grade de la tumeur. En utilisant l’anticorps monoclonal P-12,

Pode et al. ont examiné le statut de l’Ag Lewis X, arrivant à une sensibilité de

79,8% et une spécificité de 86,4%, comparé à la cytologie urinaire avec une

sensibilité et une spécificité de 47,6% et 97,7%, respectivement [195]

.


76

BLCA-4 :

Le BLCA-4 est une protéine structurale du noyau qui n’est exprimée que

par le tissu tumoral et le tissu morphologiquement sain des patients atteints de

cancer de la vessie [196, 197]

. A l’aide d’un immuno-essai de type Sandwich,

BLCA-4 a été détecté dans l’urine chez 53 de 55 individu avec 54 patients

possédant une tumeur de vessie histopathologiqement prouvée [197]

.

Dans une récente étude (Van le TS et al.) concluent que la bonne sensibilité

(89%) et la haute spécificité (95%) de l’immuno-essai pour la détection du

BLCA-4 pourraient se traduire par une détection plus précoce du cancer de la

vessie et une amélioration du traitement de ce cancer. Ceci rend ce marqueur

spécifique et possédant un potentiel lui offrant la possibilité d’être candidat au

screening clinique [198]

.

Survivine (inhibiteur de l’apoptose) :

La survivine est un membre proéminent de la famille des IAP (inhibitor of

apoptosis proteins), dont l’action consiste à inhiber l’activation des effecteurs de

l’apoptose que sont les caspases (caspases 3, 7 et 9 notamment). Son action

s’effectue principalement durant les phases G2 et M du cycle cellulaire, par

liaison au fuseau mitotique. Sa présence est évocatrice d’une tumeur agressive et

de mauvais pronostic, donc elle peut être utilisée comme test diagnostique mais

aussi pronostique.

La survivine est présente dans l’urine, et les techniques de dosage sont

essentiellement des dosages par immunohistochimie ou Western-Blot [199]

.

Récemment, une technique immuno-enzymatique (EIA) a été développée avec

des résultats encourageants [200,201]

. De même, plusieurs séries ont proposé de ne


77

plus doser la fraction protéique de la survivine urinaire mais l’expression du

gène (ARNm) codant pour la protéine par technique RT-PCR.

Les études publiées (Weikert et al., Wang et al., Shariat et al., et Smith et al.)

rapportent des taux de sensibilité variant de 64 à 100% et une excellente

spécificité de 93 à 100% avec quelque faux positifs (3 à 7%) correspondant le

plus souvent à des états inflammatoire ou à des cancer de prostate sécrétant la

survivine [202,203,204]

.

1.4. Diagnostic : examen physique

Il est le plus souvent normal, mais il doit néanmoins rechercher une

infiltration de la paroi vésicale par les touchers pelviens combinés au palper

hypogastrique, voire des signes d’envahissement locorégional en cas de tumeur

infiltrant en profondeur. La recherche d’adénopathies sus-claviculaires ou de

métastases cliniquement palpables est habituellement négative.

L’état général peut être altéré en présence d’une maladie déjà évoluée ou

d’une anémie sévère.

Il recherche l’existence d’autres pathologies liées au tabac :

cardiovasculaires ou pulmonaires.

2. La Paraclinique :

2.1. Diagnostic différentiel :

2.1.1. Cystoscopie (cystoscopie rigide ou urétrocystoscopie souple)

La cystoscopie diagnostique est réalisée habituellement par fibroscopie

sous anesthésie locale par gel intra-uréthral de lidocaïne chez l’homme et sans

anesthésie chez la femme après avoir vérifié la stérilité des urines par ECBU

[104]. Elle permet non seulement d’identifier la tumeur mais aussi de la biopsier.


78

L’exploration de l’urèthre et de toutes les faces de la vessie est

systématique, puisque la grande majorité des tumeurs siègent sur la partie fixe

de la vessie : trigone, col, faces latérales. La fibroscopie précise le nombre, la

taille, la topographie, l’aspect de la tumeur et de la muqueuse vésicale.

2.1.2. Résection endoscopique de la tumeur de vessie

Cette intervention chirurgicale, à mener de façon rigoureuse, constitue le

premier temps du traitement de la tumeur.

Elle est menée sous anesthésie générale ou locorégionale après vérification de la

stérilité des urines et contrôle de l’hémostase.

L’objectif de l’intervention est la résection de la ou des tumeurs dans leur

totalité, surtout si l’aspect est celui d’une tumeur à priori superficielle. Si

l’aspect est celui d’une tumeur manifestement infiltrante, la résection doit être

également la plus complète possible si une cystectomie n’est pas envisagée.

Des biopsies randomisées de la muqueuse ne sont pas à réaliser en

routine. Elles sont indiquées sur les zones anormales et endoscopiquement

saines en raison de la fréquence des anomalies muqueuses microscopiquement

associées. Elles peuvent être réalisées à l’anse de résection ou mieux à la pince

froide avec coagulation d’un éventuel saignement [104]

.

2.1.3. Echographie

L’échographie vésicale sus-pubienne séduit par sa simplicité et son

caractère non invasif [205]

. Néanmoins, sa sensibilité varie de 61% à 84% pour

les tumeurs de type polyploïde ≥ à 5mm. Par contre, la présence de faux positifs

est d’environ 5%, et une échographie négative ne permet pas d’éviter la

cystoscopie. Le diagnostic différentiel se pose parfois avec des caillots.


79

2.1.4. Urographie intraveineuse (UIV)

L’UIV peut faire la preuve de l’origine d’une hématurie. L’image typique

est la lacune vésicale ainsi que la rigidité pariétale surtout lors des clichés de

remplissage. L’UIV a des limites, en particulier pour les petites tumeurs de

vessie qui sont parfois invisibles [104]

. L’UIV peut également préjuger d’une

infiltration musculaire lorsqu’il existe une obstruction urétérale avec dilatation

unilatérale du haut appareil. Ce signe témoignerait de l’infiltration musculaire

dans 80 à 90% des cas selon les séries.

2.1.5. Cytologie exfoliatrice

La cytologie urinaire est à l’heure actuelle un examen simple, non invasif,

rapide et peu coûteux, qui permet la détection de cellules tumorales desquamant

dans les urines provenant d’une tumeur des voies excrétrices urinaires, que

celle-ci soit connue ou suspectée et qui reste un complément à la cystoscopie et

à l’histologie. Classiquement, la cytologie tumorale montre des cellules

irrégulières avec un noyau agrandi et une chromatine anarchique. Les limites de

cet examen sont principalement l’infection urinaire avec des faux positifs

pouvant aller jusqu’à 15%, mais également les tumeurs différenciées dont la

cytologie pouvant s’apparenter à une cytologie de desquamation. Le

cytodiagnostic urinaire, bien qu’il contribue au diagnostic initial des tumeurs

urothéliales, prend tout son intérêt pour la surveillance des malades traités [206]

.

2.1.6. Examen tomodensitométrique (TDM) ou Scanner

La TDM hélicoïdale multibarrettes avec une technique particulière pour

les voies urinaires comprenant plusieurs phases d’acquisition et de


80

reconstruction volumique multiplanaire permet d’étudier la vessie et le haut

appareil urinaire. Elle a des résultats comparables à ceux de l’UIV pour

l’analyse de la voie excrétrice et supérieurs pour l’étude du parenchyme rénal et

de la vessie chez les patients présentant une hématurie [104]

.

2.2. Bilan d’extension des tumeurs malignes :

Le bilan d’extension tumorale est important car il détermine le traitement

qui va être proposé au patient porteur d’une tumeur de vessie. Malgré les

progrès de l’imagerie, il y a encore des erreurs entre le stade clinique et le stade

pathologique. Il y a souvent un sous-staging des patients avec les tumeurs de

haut grade ou de stade intermédiaire (environ 30% des cas).

2.2.1. Bilan locorégional

Il est pratiqué en cas de tumeur infiltrante et peut faire appel à la

lymphographie, au scanner, à l’imagerie par résonnance magnétique et enfin au

curage ganglionnaire chirurgical ou cœlioscopique.

2.2.1.1. Lymphographie bipédieuse

Elle permet de rechercher les ganglions métastatiques en particulier ilio-

obturateurs. Ces ganglions pathologiques sont volontiers augmentés de volumes,

lacunaires et associés parfois à un blocage lymphatique.

2.2.1.2. Scanner

En dehors de la visualisation d’une éventuelle extension pariétale ou des

vésicules séminales, le scanner est surtout indiqué dans la recherche de

ganglions métastatiques ilio-obturateurs ou lomboaortiques. Il faut savoir qu’il


81

s’agit d’un examen souvent pratiqué après la résection et qu’une réaction

inflammatoire peut fausser les images aussi bien sur le plan local que sur le plan

ganglionnaire. Les différentes études montrent que sa sensibilité varie de 10 à

90% et que sa spécificité varie de 83 à 95%. Ces taux extrêmement variables

montrent qu’il ne s’agit pas d’un examen parfaitement fiable pour apprécier

l’extension locorégionale des tumeurs de vessie. Combiné à quelques clichés

d’UIV, on obtient un uroscanner [207]

.

2.2.1.3. Imagerie par Résonance Magnétique (IRM)

Les performances de l’IRM sont supérieures à celles de la TDM pour

préciser les stades > T3 et l’exploration de la cavité pelvienne, grâce à l’analyse

multidirectionnelle et à son excellente résolution en contraste. En IRM en

séquences pondérées en T2, le seul critère fiable d’envahissement du muscle est

l’existence d’un hypersignal anormal, identique à la tumeur vésicale.

Quant aux adénopathies, la recherche s’effectue en séquences pondérées

en T1 dans le plan axial et frontal [208]

.

2.2.2. Bilan général

Ce bilan recherche les métastases dont le siège principal, outre les

ganglions, est les os, les poumons et le foie.

La radiographie pulmonaire préopératoire permettra de visualiser

d’éventuelles métastases pulmonaires. L’échographie hépatique recherche des

métastases hépatiques. La scintigraphie osseuse est réalisée en présence de

signes cliniques d’appel ou d’autres localisations secondaires.


82

F. EVOLUTION Et PRONOSTIC :

Les tumeurs urothéliales papillaires (pTa ou pT1) de la vessie sont le mode de

présentation le plus fréquent des tumeurs vésicales, elles représentent 75 % des

tumeurs au moment du diagnostic. Elles sont également appelées par les

urologues « tumeurs superficielles » car elles n’infiltrent pas la musculeuse

vésicale. Mais elles constituent un ensemble hétérogène de tumeurs de la vessie

et la dénomination de « tumeurs n’envahissant pas le muscle » tend à remplacer

celle de « tumeurs superficielles » qui laisse croire qu’il s’agit d’une entité

homogène. Sur le plan clinique, elles diffèrent entre elles par leur potentiel

évolutif et, de ce fait, par leur surveillance et leurs traitements. L’Association

Française d’Urologie (AFU) a défini trois catégories de tumeurs par rapport aux

risques de récidive et de progression : faible, élevé et intermédiaire. Ces

catégories reposent sur des paramètres histopathologiques (stade, grade,

présence de Cis) associés à des paramètres cliniques (taille de la lésion,

caractère unique ou multiple, caractère récidivant ou non) [209]

. Ces paramètres

sont indispensables dans l’arbre décisionnel de la prise en charge des patients

pour évaluer la gravité de la maladie et proposer le traitement adéquat

(chimiothérapie intravésicale, immunothérapie intravésicale par BCG) (voir

annexe 6). Il faut d’ailleurs souligner que la détermination du grade dans les

tumeurs de la vessie n’a d’enjeu que pour les tumeurs n’envahissant pas le

muscle (Ta et T1). Au niveau européen, la European Organisation for Research and

Treatment of Cancer (EORTC) a développé un système à usage clinique, bâti sur

un score et des tables de probabilité, permettant de calculer séparément le risque

de récidive et le risque de progression, à court terme (un an) ou à moyen terme


83

(cinq ans) [210,211]

. Ces tables sont disponibles sur le site :

http://www.eortc.be/tools/bladdercalculator/.

G. TRAITEMENT :

Les cancers de la vessie se traitent le plus souvent par la chirurgie

transurétrale ou la cystectomie et plus rarement par radiothérapie accompagnée

de chimiothérapie. Les résultats très variables et le besoin d’améliorer le

traitement expliquent l’intérêt porté vers des thérapies telles l’immunothérapie.

1. Chirurgie :

La résection endoscopique reste le traitement opératoire de référence des

tumeurs superficielles de la vessie (hors Tis). Elle se pratique par les voies

naturelles et consiste à retirer la tumeur par électrocoagulation à l’aide d’une

anse diathermique. Les fragments tumoraux ainsi prélevés sont envoyés pour

examen histopathologique afin de déterminer la présence d’atypie nucléaire des

cellules tumorales, le stade de la tumeur ainsi que le degré d’envahissement. Les

complications sont très rares mais le taux de récidive est important ce qui pourra

amener l’utilisation de traitements intraveineux complémentaires de

chimiothérapie ou d’immunothérapie (en effet, 70% des patients traités par

résection transurétrale subiront une récidive dans les cinq ans suivant

l’opération) [212]

. Les tumeurs montrant un risque important de récidive ou de

progression (type T1G3, multiples ou accompagnées de Tis) ainsi que les

tumeurs infiltrantes nécessitent une approche thérapeutique plus agressive

comme la cystectomie partielle ou radicale, qui consiste en l’ablation partielle

ou totale de la vessie, combinée parfois à une chimiothérapie systémique. Cette

http://www.eortc.be/tools/bladdercalculator/


84

opération est traumatisante pour le patient, ce qui explique qu’elle n’est pas

pratiquée sans avoir considéré les autres formes de traitements moins radicaux.

2. Thérapie intravésicale :

Ce mode de traitement consiste en l’administration par les voies naturelles

d’un composé actif chimiothérapeutique ou immunogénique à l’intérieur de la

vessie (il ne s’agit donc pas d’un traitement systémique). L’objectif de

l’utilisation de la thérapie intravésicale est d’éradiquer une maladie existante,

comme le Tis non traitable par résection (thérapie), ainsi que d’empêcher la

récidive et la progression des tumeurs superficielles qui ont été réséquées

(prophylaxie) [213]

.

Plus la concentration de l’agent chimiothérapeutique est élevée, plus on

observe des destructions des cellules tumorales. Comme la chimiothérapie est

non spécifique, elle s’attaque à toutes les cellules en prolifération et

l’augmentation de la dose s’accompagne de l’augmentation des effets

secondaires et toxiques. Ainsi, la finesse consiste à administrer la dose

maximale qui ne dépassera pas les limites de la toxicité tolérée par le patient

[214]. L’administration d’une chimiothérapie systémique entraine des effets

secondaires bien plus importants (perte de cheveux, altération de cellules saines

pouvant amener d’autres tumeurs plus tard…) mais elle n’est appliquée que pour

les cancers infiltrants ou métastasés.

Enfin, même si la chimiothérapie intravésicale réduit à court terme la

récidive de 15-18%, l’incidence à cinq ans est identique à celle observée chez

les patients traités par RTU seulement [215,216]

.


85

3. Immunothérapie par BCG :

Actuellement, l’immunothérapie la plus utilisée se pratique par instillation

intra vésicale d’une solution contenant du bacille de Calmette Guérin (BCG ou

Mycobacterium bovis) par les voies naturelles sur des patients atteints d’une tumeur

superficielle de la vessie de plus haut grade ou rapidement récidivante. Ce

traitement entraine une réduction significative de la récidive et de la progression

[217,218]. En 1975, deKernion a rapporté le premier traitement d’une tumeur

vésicale métastatique, un mélanome malin, par BCG-thérapie locale. Cet

engouement pour les immunothérapies des années 70 a amené les Dr Morales

puis Martinez-Pineiro en 1976 à tester l’effet prophylactique du BCG sur les

tumeurs superficielles de la vessie [219,220]

. La première étude contrôlée

confirmant l’efficacité du BCG a été rapportée par Lamm et al. en 1980 [221]

.

Depuis lors, le traitement par instillation intra vésicale de BCG s’est avéré être

l’agent thérapeutique le plus efficace pour traiter les tumeurs superficielles de la

vessie, surtout pour les carcinomes in situ (Tis) [222]

. Cette efficacité lui a valu

d’être approuvé par l’organisme US Food and Drug Administration en 1990.

Arbitrairement, il a été décidé de pratiquer ce traitement par 6 instillations

intravésicales hebdomadaires. Le mode d’administration du traitement est

depuis en perpétuelle optimisation, le mode idéal n’étant pas encore déterminé.

L’immunothérapie au BCG a particulièrement amélioré le temps de survie sans

récidive et a aussi réduit la progression, mais il reste toujours un sous-groupe de

patients réfractaires pour qui le traitement au BCG n’amène qu’une perte de

temps, n’ayant aucun effet sur la récidive ou la progression. Six études

indépendantes, comprenant 585 patients au total, ont montré que la récidive était

moins fréquente parmi les gens qui ont eu une résection et un traitement au BCG


86

par rapport à ceux qui n’ont eu qu’une résection (taux de récidive de 29% au

lieu de 67%) [223]

.

L’infection par le BCG entraîne la desquamation des cellules

superficielles de la vessie, tant normales que tumorales. Il est convenu

dorénavant que l’activité antitumorale du BCG est dirigée par la réaction

immunitaire locale non spécifique des cellules immunocompétentes [224]

.

Plusieurs aspects immunogéniques ont été étudiés après les instillations de BCG,

comme l’infiltration de la paroi cellulaire par les cellules effectrices [225]

,

l’implication des lymphocytes cytotoxiques [226]

, du complexe majeur

d’histocompatibilité ou de l’expression des molécules d’adhésion sur les cellules

urothéliales [227]

ainsi que la sécrétion de cytokines. Aucun n’a pu être

clairement impliqué dans l’activité antitumorale du BCG.

H. SURVEILLANCE (voir annexe 6) [228]

:

1. Tumeurs à faible risque :

Cystoscopie à trois, six et douze mois puis une fois par an pendant cinq

ans après la première résection.

2. Tumeurs à risque intermédiaire :

Cystoscopie et cytologie à trois, six et douze mois puis une fois par an

pendant quinze ans.

UIV en cas de récidive.

3. Tumeurs à haut risque :

Cystoscopie et cytologie tous les trois mois la première année, puis tous

les six mois la deuxième année, puis une fois par an pendant quinze ans.

UIV systématique tous les deux ans.


87

PPaarrttiiee pprraattiiqquuee :: NNoottrree ééttuuddee


88

IInnttrroodduuccttiioonn :: OObbjjeeccttiiffss dduu TTrraavvaaiill


89

Les tumeurs de vessie représentent un groupe hétérogène de tumeurs

quant à la cancérogenèse, au pronostic et au traitement. Dans le traitement des

lésions superficielles envahissant le chorion, la résection endoscopique est

souvent incomplète malgré l’impression macroscopique de l’urologue : six

semaines après le geste, des reliquats tumoraux sont observés dans 40% des cas

[229]. Ainsi, la résection endoscopique est insuffisante à traiter une tumeur

infiltrante : la cystectomie radicale est le traitement de référence de ces lésions,

intervention dont les conséquences fonctionnelles sont importantes tant sur le

plan de la sexualité, de la continence que de l’intégrité du schéma corporel.

C’est un enjeu très important que de prendre la décision de la cystectomie au

bon moment dans l’histoire naturelle d’une tumeur de vessie pour éviter au

patient les très mauvaise qualités de survie que représentent une tumeur

localement avancée inextirpable ou la survenue de métastases très

symptomatiques comme les métastases osseuses.

Des algorithmes décisionnels sont maintenant de plus en plus admis dès le

stade de tumeur superficielle. Mais des marqueurs d’agressivité au moment du

diagnostic ou de l’opération demeurent nécessaires et font l’objet de recherches

afin d’identifier très tôt les groupes de malades à risque de récidives, de

progressions et de décès par cancer. C’est dans cette voie que notre étude essaie

d’évaluer l’utilité en préopératoire d’un panel de marqueurs tumoraux sériques

dans les tumeurs infiltrantes de la vessie.

Selon la littérature, l’intérêt des marqueurs tumoraux reste limité. Leur

rôle est de confirmer un diagnostic clinique puis, après avoir sélectionné le

traceur le plus spécifique de la lésion, de réaliser le suivi thérapeutique pour

lequel il représente un facteur pronostique important. En outre, les marqueurs


90

tumoraux constituent fréquemment la première manifestation d’une récidive

pouvant même, dans certains cas, précéder les symptômes cliniques, permettant

ainsi une action thérapeutique plus rapide, mais ce dernier point demande encore

une évaluation réelle de son intérêt clinique :

Sur le plan diagnostique, un marqueur n’a d’intérêt que s’il est positif, en

sachant qu’un résultat négatif ne permet en aucun cas d’exclure

l’existence d’une tumeur ;

Sur le plan thérapeutique, il convient de choisir le marqueur ayant la

meilleure sensibilité ainsi que la meilleure spécificité.

Sur le plan clinique, les valeurs de référence ou concentrations-seuils d’un

marqueur doivent être définies avec précision. Les valeurs seuil

optimisées sont déterminées à partir des courbes ROC

(sensibilité/spécificité) pour chaque marqueur par l’étude de populations

représentatives et en faisant varier les seuils décisionnels.

Notre travail vis deux objectifs :

1. Un objectif principal : chercher à déterminer une valeur seuil pour les

trois marqueurs tumoraux étudiés (ACE, CA19-9 et CA125) permettant

de différencier entre les cancers infiltrants et les cancers superficiels de la

vessie.

2. Et un objectif secondaire : étudier les facteurs prédictifs d’un cancer

infiltrant de la vessie.


91

PPaattiieennttss eett mméétthhooddeess


92

1. Patients :

De Janvier 2008 à Février 2009, nous avons mené une étude prospective

chez une cohorte de patients pris en charge par le service d’urologie de

l’HMIMV pour tumeurs de vessie. Les patients étaient soit en première

consultation ou venus pour une éventuelle récidive. Les données anamnestiques,

cliniques et paracliniques étaient reportées sur une fiche d’inclusion établie en

collaboration avec le service d’Urologie (page ci-après).

Cette étude est classée selon l’American College of Chest Physicians au niveau

de preuve 3 (annexe 7).

2. Méthodes :

2.1. ElecSys 2010 et Technologie ECL :

Le Laboratoire de Biochimie et Toxicologie de l’HMIMV dose les

marqueurs tumoraux sur l’autoanalyseur ElecSys® 2010 Roche Hitachi version

Rotor (figure 25 et 26). Ce dernier présente des caractéristiques préservant sa

performance décrites au tableau 11 : L’ElecSys® 2010 présente un outil

informatique nécessaire à l’organisation des analyses et à la gestion des

informations analytiques, de la traçabilité et du contrôle qualité. Cela est atteint

par simple positionnement des réactifs, calibrateurs et contrôles et les

informations sont chargées automatiquement sans erreurs possibles. Toute

information nécessaire à la réalisation des tests est intégrée par les codes à

barres y compris les applications et les courbes de calibration. Après l’analyse

d’un paramètre biochimique, l’automate conserve le résultat dans la disquette

d’information.


93

Tableau 11: Caractéristiques instrumentales de l’ElecSys®2010.

Cadence : 80 tests/heure en temps réel.

Volume échantillon par test : 10 à 50 l.

Capacité échantillons : 30 positions pour patients, contrôles et calibrateurs.

Dimensions :

Largeur 120 cm,

Hauteur 56 cm,

Profondeur 73 cm,

Poids environ 170 kg.

Système de mesure :

Mesure intégrale d'un signal produit par ElectroChimiLuminescence

(ECL).

Environnement :

Température : 18 à 32°C,

Ecart de température : Max. + ou - 2°C,

Humidité : 20 à 80%.

Réactifs-capacité :

15 paramètres en ligne,

18 emplacements réactifs.


94

Figure 25 : ElecSys ®2010 fermé (Photo du Laboratoire de Biochimie et de

Toxicologie de L’HMIMV).


95

Figure 26 : ElecSys ®2010 ouvert (Photo du Laboratoire de Biochimie et de

Toxicologie de L’HMIMV).

4

9

8 3

2

5

6

7

1


96

Légende de la Figure 26 : Les principaux compartiments de l’ElecSys®2010.

1 : Diluants Pro-cell.

2 : Rotor de 30 positions, des tubes primaires ou secondaires, de tailles différentes,

peuvent être utilisés sans adaptateurs. Il assure une adaptabilité de l’appareil.

3 : Positions permettant une gestion des urgences : ces positions donnent un accès

immédiat pour les urgences qui sont traitées en priorité.

4 : Programmation par codes à barres : toutes les données sont intégrées dans le

logiciel par les codes à barres mono- et bi-dimensionnels. Le système est

programmé tout simplement par le positionnement sur l’automate des réactifs,

contrôles et calibrateurs.

5 : Carrousel réactifs : comporte 18 positions thermostatées. Ceci comprend 15

réactifs ainsi que le diluant, les réactifs de prétraitement ou les réactifs annexes.

L’ouverture et la fermeture des flacons de réactifs se fait automatiquement selon

un mécanisme mécanique, évitant ainsi les évaporations et augmente la stabilité.

6 : Précision, la sélection du niveau de liquide et la vérification de la qualité de

l’échantillon assurant une précision de prélèvement et une intégrité d’échantillon.

L’homogénéisation des microparticules est automatique.

7 : Embouts de pipette à usage unique pour parer aux contaminations.

8 : Chargement des échantillons en continue : les résultats sont obtenus en 9 à 18

minutes.

9 : Ecran tactile couleur et le clavier de commande sont intuitifs et facilitent

l’utilisation et la connaissance du statut de l’automate.


97

La technologie ECL ou ElectroChimiLuminescence est la méthode de

mesure standardisée sur les automates d’immunologie de Roche Diagnostics

ElecSys, gardant encore une longueur d’avance sur les techniques classiques de

chimiluminescence.

L’ECL ou ECLIA pour ElectroChimiLuminescent Immuno-assay, est une

forme de chimiluminescence, mais qui permet une plus grande amplification du

signal. La réaction de chimiluminescence qui entraine l’émission de lumière est

précédée par une réaction électrochimique [230]

.

Les acteurs de la réaction sont multiples. La figure 27 représente le

principe d’ECL :

Figure 27 : Acteurs et déroulement de la réaction d’ECLIA [230]

.


98

Commentaire de la Figure 27 [230]

:

1. L’Ag de l’échantillon forme un complexe sandwich avec l’Ac biotinylé et l’Ac

couplé au sel de ruthénium.

2. Les microparticules tapissées de Streptavidine sont rajoutées au mélange

réactionnel de la cellule et l’immuno-complexe se lie à la phase solide par

l’interaction biotine-streptavidine.

3. Par aimantation, les microparticules tapissées d’immuno-complexes se

déposent sur l’électrode. Les éléments non liés sont évacués de la cellule de

mesure par le passage d’un tampon.

4. Par l’application d’une différence de potentiel, le cycle réactionnel peut

s’enclencher : oxydation du sel de ruthénium et de la tripropylamine (TPA),

présente en excès dans le tampon (radical cationique TPA++). En libérant un

proton, le TPA instable cède son e- conférant au Ruthénium son état excité.

En revenant à son état de base, le ruthénium émet un photon à la longueur

d’onde de 620 nm. Il est ainsi disponible pour un nouveau cycle de

génération de lumière.

5. Reconditionnement de la cellule qui est ainsi prête pour une autre mesure.


99

2.2. Principe de chaque test immunologique [231, 232,233]

:

On peut résumer le principe de mesure de chacun des trois marqueurs

tumoraux : ACE, CA19-9 et CA125 dans le tableau ci-dessous :

Tableau 12 : Principe de mesure pour chaque marqueur tumoral.

Test

Phase du Cycle

ACE

CA 19-9

CA 125

Méthode, Durée

totale du cycle

analytique

Sandwich, 18 minutes

1ère

incubation

Une prise d’essai de :

10 l

10 l

20 l

est mise en présence d’un anticorps monoclonal anti-MT

spécifique biotinylé et d’un anticorps polyclonal anti-ACE,

monoclonal anti-CA 19-9 ou anti-CA 125 spécifique, marqué au

ruthénium(a). Il se forme un « sandwich ».

2ème

incubation

Les microparticules tapissées de streptavidine sont ajoutées

dans la cuvette réactionnelle. Le complexe immunologique est

fixé à la phase solide par une liaison streptavidine-biotine.

Mélange

réactionnel

Est transféré dans la cellule de mesure, les microparticules sont

maintenues au niveau de l’électrode par un aimant.

L’élimination de la fraction libre est effectuée par le passage de

ProCell. Une différence de potentiel appliquée à l’électrode

déclenche la production de luminescence qui est mesurée par

un photomultiplicateur.

Résultats

Les résultats sont obtenus à l’aide d’une courbe de calibration.

Celle-ci est générée, pour l’analyseur utilisé, par une calibration

en 2 points et une courbe de référence mémorisée dans le code-

barres du réactif.

(a) Ru ((bpy) 3)2+ : Tris (2,2’-bipyridyl) ruthénium (II).


100

MT : l’un des trois marqueurs tumoraux, ACE, CA 19-9 ou CA 125.

2.3. Etape Pré- et Post-analytique :

2.3.1. Prélèvement :

Le sang veineux (prise de sang au niveau du pli du coude), doit être

recueilli sans anticoagulant, mais selon la technique de dosage ces types

d’échantillons peuvent éventuellement être utilisés :

Sérum recueilli sur tubes standards « tubes secs à bouchon rouge », qui

contiennent un activateur de coagulation (billes en matériaux synthétiques)

et nécessitants un délai de coagulation de 15-30 min avant de pouvoir les

centrifuger, ou contenant un gel séparateur « tubes à bouchon rouge avec

base jaune ». La vitesse minimale de centrifugation des tubes est de 1500

tours/min, pendant 10 min.

Plasma recueilli sur héparinate de lithium ou sodium « tubes à bouchon

vert », ou EDTA tripotassique « tubes à bouchon violet ». en cas

d’utilisation de plasma recueilli sur héparinate de sodium, les résultats

obtenus doivent être corrigés de + 10% pour l’ACE. La vitesse de

centrifugation des tubes est de 2000 à 3000 tours/min, pendant 15min.

Pour le dosage des trois marqueurs objets de notre étude, la

programmation et la périodicité du prélèvement sont fonction de la décision

médico-chirurgicale, d’où le prélèvement doit être effectué avant chaque

intervention chirurgicale que ce soit une RTUV, une cystectomie, une cysto-

prostatectomie (partielle ou radicale) ou une pelvectomie. Les variations

nycthémérales ne sont pas décrites, et le jeûne ne semble pas indispensable.


101

La quantité de sang à prélever doit être suffisante pour effectuer l’analyse

et conserver une quantité aliquote dans la sérothèque conçue pour cette étude

permettant une comparaison ou une vérification ultérieure.

Pour la conservation et le transport, les températures suivantes sont

recommandées : +2 à +8°C pendant 24H après le prélèvement, puis à – 20°C.

2.3.2. Calibration :

Elle est réalisée à l’aide des calibrateurs Elecsys CEA CalSet, Elecsys

CA19-9 CalSet et Elecsys CA125 II CalSet. La courbe de référence est adaptée

à l’analyseur pour chaque test via le code-barres de chacun des trois réactifs

respectivement, Elecsys CEA, Elecsys CA19-9 et Elecsys CA125.

La méthode a été standardisée par rapport :

A la première préparation internationale : 1st IRP WHO référence

73/601 pour l’Elecsys CEA ;

Au test Enzymun-Test CA19-9 pour l’Elecsys CA19-9 ;

Au test Enzymun-Test CA 125 II, lui-même standardisé par rapport

au test CA 125 II (RIA) de Fujirebio Diagnostics.

On doit effectuer une calibration systématique par lot en utilisant du

réactif frais (ayant été enregistré depuis au maximum 24 heures sur

l’analyseur). Une nouvelle calibration est recommandée après :

1 mois (28 jours) pour un même lot de réactif,

7 jours pour un même flacon de réactif resté sur l’analyseur.

Dans certaines situations par exemple, si les résultats du contrôle de

qualité se situent en dehors des limites de confiance, la calibration devient une

nécessité immédiate.


102

2.3.3. Contrôle de Qualité :

Sont utilisés pour le contrôle de qualité, l’Elecsys PreciControl Tumor Marker 1

et 2 pour les trois réactifs. Il est recommandé de doser les sérums de contrôle en

simple au moins une fois toutes les 24 heures pendant une routine, pour chaque

nouveau coffret et lors d’une calibration.

2.3.4. Conservation et Stabilité des réactifs :

Les coffrets Elecsys CEA, CA19-9 et CA125 doivent être rangés en

position verticale, de manière à ce que toutes les microparticules soient

rassemblées lors de l’homogénéisation qui précède l’analyse. Conservés entre 2

et 8°C, ils sont stables jusqu’à la date de péremption indiquée avant ouverture.

Après ouverture, les coffrets peuvent être utilisés pendant 12 semaines

mais conservés après utilisation entre 2 et 8°C.

A bord de l’analyseur Elecsys 2010®, ils sont stables pendant 6 semaines

pour les coffrets Elecsys CEA et Elecsys CA125 II, et 8 semaines pour le

coffret Elecsys CA19-9.

2.3.5. Réalisation du test :

L’analyseur effectue automatiquement l’homogénéisation des

microparticules. Avant le chargement des coffrets, il faut amener les réactifs

réfrigérés à environ 20°C et les placer dans le plateau des réactifs de l’Elecsys

2010® thermostaté à 20°C en évitant la formation de mousse. L’automate gère

le contrôle de la température, l’ouverture et la fermeture des flacons. Les

coffrets de réactifs doivent être refermés puis replacés au réfrigérateur après la

série de dosage. L’analyseur calcule automatiquement la concentration en

analyte de chaque échantillon et les résultats sont exprimés aux choix en :


103

o ng/ml ou en g/l pour l’ACE, avec 1ng/ml d’ACE correspond à

16,9 mUI/ml ;

o U/ml ou en kU/l pour le CA 19-9 ;

o U/ml, en U/l ou en kU/l.

2.3.6. Limites d’utilisation et Interférences [231, 232,233]

:

Test

Interférences

ACE

CA 19-9

CA 125

Test non influencé par

Ictère (bilirubine < 1129 mol/l ou < 66 mg/dl)

Hémolyse (Hb< 1,4 ou < 2,2g/dl) Hb< 2,0 ou <3,2g/dl

Lipémie (intralipid<1500 mg/dl) Intralipid

<2000mg/dl

Biotine (<491 nmol/l

ou <120 ng/ml)

<100ng/ml <143 nmol/l ou

<35 ng/ml

Facteur rhumatoïde jusqu’à 1500UI/ml jusqu’à 1200UI/ml

Effet crochet n’est

pas observé jusqu’à

200 000 ng

d’ACE/ml

500 000 U/ml 50 000 U de

CA125/ml

Critère

d’acceptabilité :

recouvrement

± 10% de la valeur

initiale

± 15% de la

valeur initiale

± 10% de la

valeur initiale

Médicaments

fréquemment

administrés :

in vitro

Sur 27

médicaments

aucune influence

n’a été observée

Sur 26

médicaments

aucune influence


Sur 27

médicaments

aucune influence



104

Il est recommandé d’effectuer le prélèvement de l’échantillon au moins 8heures

après la dernière administration, chez les patients traités par des dose de biotine

(> 5mg/jour). Pour minimiser tout ces effets, le test comporte des additifs.

2.3.7. Domaine de mesure et dilution des échantillons :

Test

ACE

CA 19-9

CA 125

Domaine de

mesure

0,200-1000 ng/ml

0,600-1000 U/ml

0,600-5000 U/ml

Ou jusqu’à 50 000 ng/ml pour

les échantillons

dilués (au 1/50)

10 000 ng/ml

pour les

échantillons

dilués (au 1/10e)

25 000 ng/ml pour

les échantillons

dilués (au 1/5e)

La dilution des échantillons est faite avec le diluant Elecsys Diluent Universal,

pour les échantillons présentant une concentration au-dessus du domaine de

mesure.


105

2.3.8. Valeurs de référence, Sensibilité analytique et Spécificité

analytique :

Test

V. réf, Se et Sp

ACE

CA 19-9

CA 125

Valeur de

référence

3,40 ng/ml

39,00 U/ml

35,00 U/ml

Sensibilité

analytique

0,20 ng/ml

< 0,60 U/ml

0,60 U/ml

Spécificité

analytique

Ac monoclonaux

utilisés présentent

les réactions

croisées suivantes :

NCA1< 0,7%,

NCA2 72%. Et

réactions non

observées ni avec

α1-glycoprotéine

acide ni avec l’AFP

Méthode utilise

l’Ac monoclonal

1116-NS-19-9

disponible

uniquement

auprès de

Fujirebio

Diagnostics

Ac

monoclonaux

utilisés M11 et

OC 125,

disponible

uniquement

auprès de

Fujirebio

Diagnostics

3. Echantillons d’anatomopathologie :

Après l’intervention chirurgicale, le laboratoire d’anatomie-pathologie de

l’HMIMV reçoit l’échantillon du patient opéré. Ainsi sont définis le type

histologique, le stade, le grade et dans certains cas une étude


106

immunohistochimique de la surexpression de certains molécules (p53, HER2, et

Ki67) est réalisée.

4. Analyse statistique :

L’analyse statistique a été effectuée, dans un premier temps, par le logiciel

Epidata analysis V2. Elle a comporté une analyse descriptive avec calcul des

fréquences et des intervalles de confiance à 95%, pour chacune des modalités

des variables qualitatives et des moyennes et écarts types pour les variables

quantitatives.

Nous avons ensuite cherché à déterminer une valeur seuil pour les trois

marqueurs tumoraux étudiés (ACE, CA19-9 et CA125) permettant de

différencier entre les cancers infiltrants et les cancers superficiels de la vessie.

Pour cela, nous avons calculé pour chaque test :

La sensibilité (Se) : c’est le pourcentage de cas positifs des cancers

infiltrants que le test peut identifier

La spécificité (Sp) : c’est-à-dire le pourcentage des cas négatifs du

même cancer que les tests peuvent identifier

La valeur prédictive positive (VPP) : c’est-à-dire le pourcentage des

tests positifs qui le sont réellement en cas de cancer infiltrant

Et la valeur prédictive négative (VPN) c’est-à-dire le pourcentage

de tests négatifs qui le sont réellement en cas de cancer infiltrant

A partir de toutes les valeurs possibles des sensibilités et des spécificités

des différents tests, des courbes ROC (Receiver Operator Characteristics) ont été

construites à l’aide du logiciel Medcalc version 9.2. Ces courbes ROC évaluent la


107

sensibilité d’un marqueur en fonction de sa spécificité (en fait 1-spécificité) à

différents points et l’aire sous la courbe (ASC) qui permettrait d’évaluer la

capacité de chaque marqueur à distinguer entre les deux types des cancers de la

vessie. Dans cette approche, l’aire sous la courbe ROC (ASC) est formée par la

réunion des points de toutes les paires de faux et de vrais positifs. Elle doit être

supérieure à 0,5 pour rejeter l’hypothèse nulle d’un pouvoir discriminant lié au

hasard. Un pouvoir discriminant compris entre 0,5 et 0,7 inclus est considéré

généralement comme faible. Un pouvoir discriminant compris entre 0,7 et 0,9

inclus est considéré généralement comme satisfaisant. Enfin, une aire sous la

courbe supérieure à 0,9 est considérée comme indicatrice d’une excellente

discrimination, donc plus l’aire sous la courbe est grande (≥0,7), plus le

marqueur est performant dans sa capacité à faire la différence entre les cancers

infiltrants et les cancers superficiels de la vessie. Nous avons ensuite comparé

les aires sous la courbe 2 à 2 avec les tests CAGE et MAST selon les méthodes

de Hanley et Mac Neil. Le but de ces comparaisons est de trouver le marqueur le

plus approprié − sensibilité et spécificité, VPP et VPN − permettant de

distinguer les deux types de cancers. Une aire sous la courbe plus grande signifie

que le marqueur en question est supérieur à l’autre dans sa capacité à faire la

différence [234, 235]

.

D’autre part, afin d’établir les facteurs prédictifs d’un cancer infiltrant de

la vessie, une analyse bivariée (tests de Khi2, comparaison de moyennes par le

test de rang de Mann-Whitney) a été effectuée; ainsi qu’une régression

logistique descendante pas à pas prenant en compte toutes les variables

significatives au seuil p ≤ 0,2 afin de diminuer la dispersion engendrée par le


108

nombre élevé de profils cliniques identifiés et ainsi exclure les facteurs

pronostiques de puissance statistique moindre.

Une fois que les étapes du choix des covariables et de leurs formes

fonctionnelles sont effectuées, on a pu déterminer la qualité de l’ajustement du

modèle aux données ou, en anglais, le Goodness of fit par le test de Hosmer et

Lemeshow (HL).

La variable dépendante est le cancer de la vessie répartie en deux

modalités: cancer infiltrant et cancer superficiel. Le logiciel utilisé pour cette

analyse multivariée est le SPSS version 17.


109

RRééssuullttaatts


110

A. Description de la population :

Dans notre étude, nous avons colligé 43 patients présentant une tumeur

de vessie.

1. Caractéristiques démographiques et cliniques :

Les Caractéristiques démographiques et cliniques de ces patients sont

représentées dans les Tableau 12 et Tableau 13 :

1.1. Sexe

Les patients se répartissent en 39 hommes (90,7%), (95%CI : 78,4-96,3)

et 04 femme (9,3%), (95%CI : 3,7-21,6) ; le sexe ratio est de 9,75/1

(Graphique 1).

Graphique 1 : Répartition des tumeurs de vessie selon le sexe (N=43).

hommes 91%

femmes 9%


111

1.2. Age

L’âge moyen de nos patients est de 58,98 ± 12,20 ans, avec un (min et un

max) : 30 et 80 ans (95% IC : 55,22-62,73).

La tranche d’âge de 50-59 ans est la plus représentée : 37,21% soit 16

cas. Elle est suivie de la tranche : ≥ 70 ans avec 25,58% (11 cas). Ensuite se

situe la tranche ≤ 49 ans avec 20,93% (9 cas). La tranche d’âge 60-69 ans

représente, quant à elle, 16,28% (7 cas) (Graphique 2).

Graphique 2 : Répartition des patients par tranche d’âge (N=43).

0

5

10

15

20

25

30

35

40

≤ 49 50-59 60-69 ≥ 70

20,93% (9)

37,21% (16)

16,28% (7)

25,58% (11)

Eff

ecti

f en

Po

urc

enta

ge

%

Tranche d'âge


112

Durant la période d’étude, 43 patients atteints de tumeurs de vessie ont été

pris en charge dont 24 (55,8%) étaient des tumeurs superficielle de vessie et 19

(44,2%) étaient des tumeurs infiltrantes de vessie (Graphique 3).

Graphique 3 : Distribution des tumeurs de vessie selon le caractère d’infiltration

(N=43). Kc : cancer

La distribution des patients par tranche d’âge et selon que la tumeur est

superficielle ou infiltrante montre que chez les patients d’âge ≤ 49 ans, on note

une prédominance de tumeurs infiltrantes (55,6%). Les patients d’âge compris

entre 60 et 69ans et ceux d’âge ≥ 70 ans ont une proportion majeure de tumeurs

superficielles respectivement 57,1% et 72,7%. La tranche d’âge de 50-59ans

connait des proportions égales (50%) (Graphique 4).

Kc Superficiel

56%

Kc Infiltrant

44%


113

Graphique 4 : Distribution des patients par tranche d’âge et selon la de degré de

progression de la tumeure de vessie : superficielle ou infiltrante (N=43).

1.3. Facteurs étiologiques :

Le tabagisme chronique est retrouvé chez 67,4% patients (29cas). 4,7%

des patients (2 cas) rapportent un tabagisme passif. L’antécédent de bilharziose a

été identifié chez un seul cas (2,3%). L’étiologie de Cystite ou d’infection

urinaire à répétition a été suspectée chez une femme (2,3%). Il n’a pas été trouvé

d’étiologie de tumeur de vessie chez 10 patients soit 23,3% des cas

(Graphique 5).

44,4%

50%

57,1%

72,7%

55,6%

50%

42,9%

27,3%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

≤ 49 50-59 60-69 ≥ 70

Effectif en %

superficielle infiltrante


114

Graphique 5 : Répartition des facteurs étiologiques des tumeurs de vessie (N=43).

1.4. Caractères des tumeurs de vessie : Primaire ou Récidivant :

Dans notre série d’étude, les patients se répartissent en 2 catégories

concernant la survenue de la tumeur de vessie :

Elle est primaire chez 26 cas (60,5%), avec 13 cas (50%) qui ont une

tumeur vésicale superficielle, et l’autre moitié une tumeur vésicale infiltrante ;

Et récidivante chez 17 cas (39,5%), avec 11 cas (64,7%) ont une tumeur

superficielle, et 6 cas (35,3%) ont une tumeur infiltrante de vessie (Graphique6).

Inconnu

23%

Tabagisme

Chronique

68%

Tabagisme

Passif

5%

Bilharziose

2%

Cystite ou

Infection

Chronique

2%


115

Graphique 6: Répartition des tumeurs de vessie selon le caractère Primaire ou

Récidivant (N=43).

1.5. Antécédents Personnels :

Chez la totalité de nos patients (N=43 cas), nous avons recensé des

antécédents personnels, qu’on peut représenter comme suit :

1.5.1. Antécédents Médicaux :

Nous avons recensé les antécédents médicaux suivants :

Hypertension artérielle sous thérapie, chez 6 patients (14%, IC 95% : 6,6-

27,3),

50%

64,7%

50%

35,3%

0

10

20

30

40

50

60

70

Primaire Récidivant

Effectifs des patients en %

kc superficiel kc infiltrant


116

Diabète chez 9 patients (20,9%, IC 95% : 11,4-35,2), avec 2 patients sous

insuline et le reste est sous antidiabétiques oraux.

Asthme chez 4 patients (9,3%, IC 95% : 3,7-21,6).

Hyperlipidémie chez 2 cas (4,7%, IC 95% : 1,3-15,5), adoptant un régime

diététique.

Goutte chez un patient (2,3%, IC 95% : 0,4-12,1), sous ZYLORIC®

allopurinol.

1.5.2. Antécédents Chirurgicaux :

Les antécédents chirurgicaux trouvés dans notre série se présentent comme suit :

RTUV chez 8 cas (20%, 10,5-34,8),

Hémorroidectomie chez 3 patients (7,5%, IC 95% : 2,6-19,9),

Opération pour fracture chez 2 patients (5%, IC 95% : 1,4-16,5),

Un seul cas (2,5%, IC 95% :0,4-12,9) pour chacun des antécédents

suivants : une appendicectomie, cholécystectomie, ligature de trompe, et

un acte ophtalmologique.

1.6. Signes Fonctionnels :

L’hématurie est le signe clinique révélateur chez 37 patients (86%), avec

une durée moyenne des symptômes jusqu’au moment de la consultation de 22

Semaines (min=2 semaines et max=48 semaines) et un IC 95% de 14,7-29,5

semaines. Les signes d’un syndrome obstructif sont notés chez 11 patients

(25,6%). Le caillotage sanguin est retrouvé chez 10 patients (23,3%). Les

douleurs pelviennes ou lombalgies, sont rapportées par 9 patients (20,9%).

Enfin, l’hydronéphrose est révélée chez 7 patients (16,3%) (Graphique 7).


117

Graphique 7: Répartition des patients selon les signes cliniques fonctionnels

(N=43).

Tableau 12 : Caractéristiques descriptives des variables quantitatives chez les

patients de notre série (N=43).

Caractéristiques Moyenne ± SD Min. Max. IC 95%

Age (ans) 58,98 ± 12,20 30,00 80,00 55,22-62,73

CA 19-9 (U/ml) 16,41 ± 14,05 0,84 66,20 12,08- 20,73

CA 125 (U/ml) 9,89 ± 7,03 1,93 44,58 7,72-12,05

ACE (ng/ml) 3,20 ± 1,68 0,50 8,41 2,68-3,72

Durée des symptômes au Δc (S*) 22 ± 16,24 2 48 14,7-29,5

*S : semaines.

16,3%

20,9%

23,3%

25,6%

86%

0 20 40 60 80 100

Hydronéphrose

Douleurs

Caillot Sanguin

Syndrome Obstructif

Hématurie

Proportion en %


118

1.7. Examen Physique :

Dans notre série, 14 patients (32,6%) ont un toucher rectal suspect avec

une augmentation du volume de plus de 50g et une induration à la base.

1.8. Extension locorégionale et métastatique :

Parmi les 43 patients étudiés, 8 cas ont des adénopathies (18,6%), 11 cas

ont une localisation extravésicale (25,6%) et 6 cas ont des métastases osseuses

ou pulmonaires (14%) (Tableau 13).


119

Tableau 13 : Caractéristiques descriptives des variables qualitatives chez les patients

de notre série (N=43).

Caractéristiques Nombre Proportion% IC 95%

Sexe :

homme 39 90,7 78,4-96,3

femme 4 9,3 3,7-21,6

Tumeurs de vessie :

Superficielle 24 55,8 41,1-69,6

Infiltrante 19 44,2 30,4-58,9

Etiologie :

Tabac Chronique 29 67,4 52,5-79,5

Tabac Passif 2 4,7 1,3-15,5

Bilharziose 1 2,3 0,4-12,1

Cystite ou infection

chronique

1 2,3 0,4-12,1

Inconnue 10 23,3 13,2-37,7

Sevrage tabagique

Oui 15 51,7 40,4-68,6

Non 14 48,3 38,9-66,2

Signes révélateurs :

Hématurie 37 86 72,7-93,4

Syndrome Obstructif 11 25,6 14,9-40,2

Caillot sanguin 10 23,3 13,2-37,7

Douleurs 9 20,9 11,4-35,2

Hydronéphrose 7 16,3 8,1-30,0

Adénopathies 8 18,6 9,7-32,6

Extension extravésicale 11 25,6 14,9-40,2

Métastases 6 14 6,6-27,3


120

2. Caractéristiques anatomo-pathologiques :

2.1. Stade et grade des tumeurs de vessie selon l’anatomopathologie

(Graphique 8, 9 et Tableau 14) :

Les patients sont classés en stade pTNM comme suit :

Le stade pTis/Ta est trouvé chez 12 patients (27,9%, IC95% : 16,7-42,7)

(Figure 32),

Le stade pT1 est trouvé chez 12 patients (27,9%, IC95% : 16,7-42,7)

(Figure 30, Figure 33),

Le stade pT2 est trouvé chez 16 patients (37,2%, IC95% : 24,4-52,1)

(Figure 28),

Le stade pT3 est trouvé chez 2 cas (4,7%, IC95% : 1,3-15,5). A partir de

ce stade la tumeur devient extravésicale (Figure 29),

Le stade pT4 est trouvé chez un seul cas (2,3%, IC95% : 0,4-12,1).


121

Graphique 8: Répartition des patients selon le Stade de la tumeur (N=43).

27,9% 27,9%

37,2%

4,7%2,3%

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Tis/Ta T1 T2 T3 T4

Effectif des

cas en %


122

Le grade de différenciation des cellules se présente en (Graphique 9):

G1 pour 9 patients (20,9%, IC95% : 11,4-35,2),

G2 pour 15 patients (22,4%, IC95% : 22,4-49,8),

G3 pour 19 patients (44,2%, IC95% : 30,4-58,9).

Graphique 9: répartition des cas selon le grade de la tumeur, OMS 1973 (N=43).

20,9%

34,9%

44,2%

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

G1 G2 G3

Effectif des Cas en

%


123

Nous avons observé suite aux histogrammes, que le grade 1 n’est trouvé que

chez les patients ayant un cancer superficiel de vessie, par contre le cancer

infiltrant représente 73,7% des cas du grade 3 (Graphique 10).

Graphique 10: Répartition du grade des tumeurs de vessie selon le type de cancer

de la vessie (N=43). Kc : cancer

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

G1 G2 G3

100%

66,67%

26,3%

0%

33,33%

73,7%

Effectifs des patients en %

Kc Superficiel Kc Infiltrant


124

2.2. Type histologique :

La tumeur a un aspect papillaire dans 95% des cas, papillaire et

épidermoïde dans 2% des cas et uniquement épidermoïde chez 3% des cas

(Graphique 11).

Graphique 11: Distribution du type histologique chez les patients de notre étude

(N=43).

Papillaire

95%

Epidermoide

3%

Papillaire

+

Epidermoide

2%


125

Figure 28: Image histologique montrant la prolifération tumorale urothéliale

infiltrant le muscle vésical (Fort grossissement, coloration : hématéine & éosine)

(pT2b, G3) (Pr ALBOUZIDI. A, Laboratoire d’anatomie-pathologie de

l’HMIMV).

Cellules tumorales

Muscle vésical


126

Figure 29: Image histologique montrant un carcinome urothéliale de grade3,

l’infiltration atteint le muscle profond. Les atypies cytonucléaires sont focalement

marquées (fort grossissement, coloration HE) (pT3a, G3) (Pr ALBOUZIDI. A,

Laboratoire d’anatomie-pathologie de l’HMIMV).

Prolifération urothéliale carcinomateuse

Chorion infiltrant


127

Figure 30: Image histologique montrant un carcinome papillaire urothélial de

grade2, avec plusieurs couches de cellules polyédriques à différenciation urothéliale,

à cytoplasme légèrement acidophile et à noyau ovoïde hyperchromatique, les

atypies cytonucléaires sont modérées. On note une micro-invasion du chorion (fort

grossissement, coloration HE) (Pr ALBOUZIDI. A, Laboratoire d’anatomie-

pathologie de l’HMIMV).

Prolifération urothéliale carcinomateuse

Micro-invasion du chorion

Vaisseaux congestifs


128

Figure 31: Image histologique montrant une cystite interstitielle subaigüe

polypoïde, l’urothélium est régulier avec présence de quelques nids de von Brünn,

le chorion est œdémato-congestif avec présence d’un discret infiltrat inflammatoire

essentiellement en surface fait surtout de lympho-plasmocytes (fort grossissement,

coloration HE) (Pr ALBOUZIDI. A, Laboratoire d’anatomie-pathologie de

l’HMIMV).

Chorion œdémato-congestif

Urothélium d’aspect poypoïde


129

Figure 32 : Image histologique montrant un carcinome urothélial papillaire de

grade1, et stade pTa ; la tumeur faite de franges papillaires plus ou moins épaisses

(6 à 10 couches), bordées de cellules urothéliales aux noyaux le plus souvent

réguliers, montrant quelques figures de mitose (fort grossissement, coloration HE)

(Pr ALBOUZIDI. A, Laboratoire d’anatomie-pathologie de l’HMIMV).

Prolifération tumorale urothéliale

Chorion congestif


130

Figure 33 : Image histologique montrant un carcinome urothélial papillaire de

grade2, les cellules tumorales sont d’allure urothéliale pourvues d’atypies

cytonucléaires modérées, la prolifération tumorale infiltre le chorion (fort

grossissement, coloration HE) (Pr ALBOUZIDI. A, Laboratoire d’anatomie-

pathologie de l’HMIMV).

Infiltration du chorion

Prolifération tumorale urothéliale


131

2.3. Multifocalité :

La tumeur est unique chez 19 cas (44,2%) et multiple chez 24 cas (55,8%).

2.4. Localisation du processus tumoral :

Le siège majeur du processus tumoral est au niveau des faces latérales

chez 27 cas (62,8%), le reste des sièges constitue une proportion moins du tiers

et est représenté comme suit (Graphique 12) :

Au niveau du dôme et trigone vésical : 30,2%,

La partie gauche de la vessie : 25,6%,

La partie postérieure de la vessie : 20,9%,

La zone droite de la vessie : 20,9%,

Il est antérieur dans 4,7% des cas.

La tumeur est polypoïde dans 7% des cas (Figure 31).


132

Graphique 12 : Répartition des différents sites du processus tumoral au niveau de la

vessie (N=43).

4,7%

7%

20,9%

20,9%

25,6%

30,2%

62,8%

0 10 20 30 40 50 60 70

ANTERIEUR

POLYPOIDE

DROIT

POSTERIEUR

GAUCHE

DÔME et TRIGONE

LATERAL


133

Tableau 14 : Caractéristiques anatomopathologiques (N=43).

Caractéristiques Nombre Proportion (%) IC 95%

Stade :

Tis/Ta 12 27,9 16,7-42,7

T1 12 27,9 16,7-42,7

T2 16 37,2 24,4-52,1

T3 2 4,7 1,3-15,5

T4 1 2,3 0,4-12,1

Carcinome in Situ associé 2 4,7 1,3-15,5

Grade :

G1 9 20,9 11,4-35,2

G2 15 34,9 22,4-49,8

G3 19 44,2 30,4-58,9

Multifocale 24 55,8 41,1-69,6

Caractère :

Primaire 26 60,5 45,6-73,6

Récidivant 17 39,5 26,4-54,4

3. Traitements réalisés :

Le traitement initial a consisté en une résection transurétrale avec ou sans

électrocoagulation chez 34 patients (79,1%).

Les instillations endovésicales comprennent : la chimiothérapie

endovésicale et le traitement par BCG. La chimiothérapie endovésicale a

concerné 6 cas (14%), et celle par BCG n’a été faite que pour 2 cas (4,7%).

La cystectomie totale a concerné 12 patients (28%) et le rétablissement

urinaire de la continuité urinaire a été fait pour 7 cas (16,3%).


134

La chimiothérapie systémique n’a concerné qu’un seul patient (2,3%)

souffrant d’une tumeur de vessie avec des métastases osseuses révélées par

TDM (Tableau 15).

La surveillance était clinique, échographique et par cystoscopie.

Tableau 15 : répartition des différents traitements réalisés au cours de l’étude (N=43).

Thérapies réalisées Nombre Proportion (%) IC 95%

Résection transurétrale 34 79,1 64,8-88,6

Dérivation urinaire 7 16,3 8,1-30,0

Cystectomie 6 14 6,6-27,3

Cystoprostatectomie 6 14 6,6-27,3

IPOP 6 14 6,6-27,3

BCG endovésicale 2 4,7 1,3-15,5

Chimiothérapie systémique 1 2,3 0,4-12,1

B. Analyse Bivariée

L’étude de la relation entre le type tumoral de la vessie (Superficielle ou

Infiltrante) et les paramètres anamnestiques, clinico-pathologiques et

biologiques (marqueurs tumoraux sériques), est évaluée par une analyse

bivariée :

La comparaison des moyennes nous a permis de trouver une différence

statistiquement significative entre les valeurs moyennes de l’ACE et du CA19-9,

quant à l’âge et le CA125 nous n’avons pas trouvé une différence

statistiquement significative (Tableau 16) :


135

Tableau 16 : Comparaison des valeurs moyennes des caractères quantitatifs selon le

type de cancer de la vessie (N=43).

Variables Kc superficiel

(moyenne ± SD)

Kc Infiltrant

(moyenne ± SD)

Valeur

p

Age (ans) 60,63±12,19 56,89±12,22 0,485

CA 19-9 (U/ml) 11,2±7,5 22,9±17,5 0,012*

CA 125 (U/ml) 8,9±4,4 11,1±9,3 0,642

ACE (ng/ml) 2,5±1,2 4,0±1,8 0,008*

*p<0,05

Pour les variables qualitatives, l’analyse statistique a montré que

l’hématurie macroscopique est plus fréquente chez les patients ayant une tumeur

de vessie superficielle (TVS) que chez les patients ayant une tumeur de vessie

infiltrante (TVI)

Les TVS se manifestent par des tumeurs de siège latéral deux fois plus

que les TVI (p=0,06).

La présence de métastases est trouvée chez les patients ayant une TVI

avancée avec des extensions régionales (Tableau 17).


136

Tableau 17 : Comparaison des caractères qualitatifs selon le type de cancer de la

vessie (N=43).

Variables Kc superficiel

n(%)

Kc Infiltrant

n(%)

Valeur

p

Signes fonctionnels

Hématurie macro. 23 (62,2) 14 (37,8) 0,04*

Syndrome Obstructif 5 (45,5) 6 (54,5) 0,428

Caillot Sanguin 5 (50) 5 (50) 0,676

Douleurs 4 (44,4) 5 (55,6) 0,445

Hydronéphrose 2 (28,6) 5 (71,4) 0,117

Multifocale 12 (50) 12 (50) 0,394

Localisation (Latérale) 18 (66,7) 9 (33,3) 0,066

Adénopathie 4 (50) 4 (50) 0,717

Métastase 0 (0) 6 (100) 0,003*

Thérapie

RTUV

Cystoprostatectomie

Dérivation urinaire

IPOP

23 (67,6)

1 (16,7)

1 (14,3)

6 (100)

11 (32,4)

5 (83,3)

6 (85,7)

0 (0)

0,003*

0,04*

0,017*

0,020*

Récidive 11(68,8) 5 (31,3) 0,194

*p<0,05.

C. Courbe ROC, ou Receiver Operating Characteristic :

1. CA 19-9 et Tumeurs de vessie infiltrantes :

La courbe ROC pour le test CA19-9 dans le diagnostic des cancers

infiltrant la vessie, se caractérise par une aire sous la courbe de 0,724 (> 0,7) et

donc possédant un pouvoir de discrimination satisfaisant, avec une erreur


137

standard de 0,080 et un IC95% : 0,566-0,849. Ce test est statistiquement

significatif (p= 0,005) (Graphique 13).

Graphique 13 : Courbe ROC du test du CA 19-9 dans le diagnostic des tumeurs

infiltrant le muscle vésical. Le point noir représenté sur le graphique est le point le

plus éloigné et nous donne la valeur seuil optimale.

Les caractéristiques diagnostiques du test CA19-9 : Se, Sp, VPP et VPN

sont présentées au tableau 18, on obtient une sensibilité de 84,2%, une

spécificité de 54,2%, à une valeur seuil de 9,91 U/ml.

CA199

0 20 40 60 80 100

100

80

60

40

20

0

100-Specificity

Sensitiv

ity


138

Tableau 18: les caractéristiques de performance du test CA 19-9 comportant la

Valeur seuil, Se, Sp, VPP, et VPN.

Valeur Seuil

(U/ml)

Sensibilité

(%)

Spécificité

(%)

VPP

(%)

VPN

(%)

>1,17 94,74 8,33 45,0 66,7

>1,45 94,74 12,50 46,2 75,0

>1,62 89,47 12,50 44,7 60,0

>2,37 89,47 16,67 45,9 66,7

>6,07 89,47 25,00 48,6 75,0

>6,56 89,47 29,17 50,0 77,8

>7,26 84,21 33,33 50,0 72,7

>8,01 84,21 41,67 53,3 76,9

>9,83 84,21 50,00 57,1 80,0

>9,91 * 84,21 54,17 59,3 81,2

>9,97 78,95 58,33 60,0 77,8

>10,44 73,68 58,33 58,3 73,7

>11,56 73,68 62,50 60,9 75,0

>12,82 68,42 66,67 61,9 72,7

>14,15 63,16 66,67 60,0 69,6

>14,64 63,16 70,83 63,2 70,8

>14,82 63,16 75,00 66,7 72,0

>16 57,89 79,17 68,7 70,4

>16,03 52,63 79,17 66,7 67,9

>16,07 47,37 79,17 64,3 65,5

>16,69 42,11 79,17 61,5 63,3

>17,9 36,84 83,33 63,6 62,5

>19,32 36,84 87,50 70,0 63,6

>23,84 36,84 95,83 87,5 65,7

>26,51 31,58 95,83 85,7 63,9

* valeur-seuil optimale pour une bonne Se et une bonne Sp.


139

En traçant la courbe (Sensibilité-Spécificité), on obtient :

Graphique 14: Spécificité et sensibilité du test en fonction des valeurs seuil du

CA19.9.

Le seuil de discrimination est de 12,5 U/ml (graphique 14) propre aux

données correspondant au point où la sensibilité est égale à la spécificité. A ce

seuil, la classification fournie par le test est bonne soit 65,1%.

Sensitivity (%)

Specificity (%)

0 10 20 30 40 50 60 70

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

CA19.9


140

2. CA 125 et Tumeurs de vessie infiltrantes:

La courbe ROC pour le test CA125 dans le diagnostic des cancers

infiltrant la vessie, se caractérise par une aire sous la courbe de 0,542 (< 0,7) et

donc possède un pouvoir de discrimination faible, avec une erreur standard de

0,090 et un IC95% : 0,383-0,694. Ce test n’est pas significatif (p= 0,641)

(Graphique 15).

Graphique 15 : Courbe ROC du test CA 125 dans le diagnostic des tumeurs

infiltrant le muscle vésical.

Les caractéristiques diagnostiques du CA 125 : Se, Sp, VPP et VPN sont

présentées au tableau 19, on obtient une sensibilité de 63,16%, une spécificité de

58,33%, à une valeur seuil de 8,84 U/ml.

CA125

0 20 40 60 80 100

100

80

60

40

20

0

100-Specificity

Sensitiv

ity


141

Tableau 19: les caractéristiques de performance du test CA 125 comportant la

Valeur seuil, Se, Sp, VPP, et VPN.

Valeur Seuil (U/ml) Sensibilité Spécificité VPP VPN

>5,4 84,21 16,67 44,4 57,1

>5,44 84,21 20,83 45,7 62,5

>5,91 78,95 20,83 44,1 55,6

>6,24 73,68 29,17 45,2 58,3

>6,43 68,42 29,17 43,3 53,8

>6,92 68,42 41,67 48,1 62,5

>7 68,42 50,00 52,0 66,7

>7,21 63,16 50,00 50,0 63,2

>8,73 63,16 54,17 52,2 65,0

>8,84 * 63,16 58,33 54,5 66,7

>8,87 57,89 58,33 52,4 63,6

>8,98 52,63 58,33 50,0 60,9

>9,59 47,37 62,50 50,0 60,0

>9,63 42,11 62,50 47,1 57,7

>9,84 36,84 62,50 43,8 55,6

>10,18 31,58 62,50 40,0 53,6

>10,55 31,58 66,67 42,9 55,2

>10,56 31,58 70,83 46,2 56,7

>10,59 26,32 70,83 41,7 54,8

>11,06 21,05 70,83 36,4 53,1

>11,39 21,05 75,00 40,0 54,5

>11,98 21,05 87,50 57,1 58,3

>13,6 15,79 91,67 60,0 57,9

>14,21 15,79 95,83 75,0 59,0

>15,53 10,53 95,83 66,7 57,5



142


Graphique 16: Spécificité et sensibilité du test en fonction des valeurs seuil du

CA125.

Le seuil de discrimination est de 10 U/ml (graphique 16) propre aux


seuil, la classification fournie par le test est assez bonne soit 55 %.

Sensitivity (%)

Specificity (%)

0 10 20 30 40 50

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

CA125


143

3. ACE et Tumeurs de vessie infiltrantes :

La courbe ROC pour le test ACE dans le diagnostic des cancers infiltrant

la vessie, se caractérise par une aire sous la courbe de 0,737 (> 0,7) possédant un

pouvoir de discrimination satisfaisant avec une erreur standard de 0,079 et un

IC95% : 0,580-0,859. Ce test est statistiquement significatif (p= 0,002)

(Graphique 17).

Graphique 17: Courbe ROC du test de l’ACE dans le diagnostic des tumeurs

infiltrant le muscle vésical.

Les caractéristiques du test diagnostiques ACE : Se, Sp, VPP et VPN se

présentent au tableau 20, on obtient une sensibilité de 45,1%, une spécificité de

95,8%, à une valeur seuil de 4,1 µg/ml.

ACE

0 20 40 60 80 100

100

80

60

40

20

0

100-Specificity

Sensitiv

ity


144

Tableau 20 : Caractéristiques de performance du test ACE comportant la Valeur

seuil, Se, Sp, VPP, et VPN.

Valeur Seuil (ng/ml) Sensibilité Spécificité VPP VPN

>1,68 94,74 33,33 52,9 88,9

>1,71 89,47 33,33 51,5 80,0

>1,73 84,21 33,33 50,0 72,7

>1,85 84,21 41,67 53,3 76,9

>1,97 78,95 45,83 53,6 73,3

>2,05 78,95 50,00 55,6 75,0

>2,48 73,68 54,17 56,0 72,2

>2,6 73,68 58,33 58,3 73,7

>2,7 68,42 58,33 56,5 70,0

>3,01 63,16 58,33 54,5 66,7

>3,12 63,16 62,50 57,1 68,2

>3,14 57,89 62,50 55,0 65,2

>3,32 57,89 66,67 57,9 66,7

>3,43 52,63 70,83 58,8 65,4

>3,5 52,63 79,17 66,7 67,9

>3,59 52,63 83,33 71,4 69,0

>3,7 47,37 83,33 69,2 66,7

>3,77 47,37 87,50 75,0 67,7

>3,92 47,37 91,67 81,8 68,7

>4,02 * 47,37 95,83 90,0 69,7

>4,25 42,11 95,83 88,9 67,6

>4,43 36,84 95,83 87,5 65,7

>4,73 31,58 95,83 85,7 63,9

>5,35 26,32 95,83 83,3 62,2



145


Graphique 18: Spécificité et sensibilité du test en fonction des valeurs seuil de

l’ACE.

Le seuil de discrimination est de 3,2 U/ml (graphique 18) propre aux


seuil, la classification fournie par le test est bonne soit 62 %.

Sensitivity (%)

Specificity (%)

0 2 4 6 8 10

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

ACE


146

4. Comparaison des courbe ROC de l’ACE et du CA 19-9 :

La comparaison binaire des courbes ROC de l’ACE et du CA19-9, n’a pas

mis en évidence de différence statistiquement significative correspondant à une

performance égale dans la discrimination du cancer infiltrant du cancer

superficiel (Tableau 21et Graphique 19).

Tableau 21: Comparaison binaire des courbes ROC de l’ACE et du CA19-9.

ACE ~ CA19-9

Différence entre ASC 0,013

Standard error 0,106

IC 95% -0,194 à 0,220

p p = 0,901*

*p>0,05.


147

Graphique 19: Courbe ROC de comparaison binaire de l’ACE et du CA19-9.

5. Marqueurs tumoraux sériques et Adénopathies :

L’analyse bivariée entre la présence ou l’absence d’adénopathie avec la

moyenne des valeurs des trois tests a permis de trouver une différence

statistiquement significative pour le CA125 (p=0,036). Cette différence disparait

avec le CA19-9 (p=0,472) et l’ACE (p=0,900) (Tableau 22).


148

Tableau 22: Comparaison du statut ganglionnaire selon le marqueur tumoral

sérique.

Variables Absence Adénopathies

(moyenne ± SD)

Présence Adénopathies

(moyenne ± SD)

Valeur

p

CA 19-9 (U/ml) 17,6±15,1 11,0±5,6 0,4729

CA 125 (U/ml) 8,5±4,1 15,8±12,8 0,0365*

ACE (ng/ml) 3,2±1,7 3,0±1,1 0,9007

*p<0,05.

6. Marqueurs tumoraux sériques et Métastases :

L’analyse bivariée entre la présence ou l’absence de métastase avec la

moyenne des valeurs des trois marqueurs a objectivé une différence

statistiquement significative avec le CA125 (p=0,038). Cette différence n’est pas

trouvée avec les deux autres marqueurs CA19-9 (p=0,160) et ACE (p=0,752)

(Tableau 23).

Tableau 23: Comparaison entre l’absence ou la présence de métastase selon le

marqueur tumoral sérique.

Variables Absence Métastase

(moyenne ± SD) Présence Métastase

(moyenne ± SD) Valeur

p

CA 19-9 (U/ml) 15,7±14,2 20,6±13,0 0,1609

CA 125 (U/ml) 8,6±4,1 17,8±14,3 0,0386*

ACE (ng/ml) 3,2±1,7 3,2±1,5 0,7524

*p<0,05.


149

D. Analyse multivariée :

Après la réalisation de la procédure de régression logistique, on distingue

que seul le modèle 8 correspond à un modèle statistiquement significatif avec un

p de 0,057 et R2 de 74% (Tableau 24).

Ce modèle comporte 3 facteurs pronostiques significativement prédictifs

des tumeurs infiltrantes de la vessie de manière indépendante, qui sont par ordre

de force décroissante : le Grade (OR : 20,36 ; IC 95% : [2,57-160,90] ; p=

0,004), l’ACE (OR : 3,27 ; IC 95% : [1,06-10,04] ; p= 0,038), et l’hématurie

macroscopique (OR : 0,01 ; IC 95% : [0,00-0,38] ; p= 0,012) (Tableau 25). Ce

modèle possède un bon ajustement statistique déterminé par le test de Hosmer et

Lemeshow (HL) (p de HL=0,568).

Tableau 24: Récapitulatif des modèles de la régression logistique par la méthode

descendante pas à pas.

Modèle -2log-

Vraisemblance

R-deux de

Nagelkerke

Khi-Chi-

deux

ddl p

1 16,01 0,84 43,018 11 0,000

2 16,38 0,84 42,646 10 0,542

3 16,40 0,84 42,621 9 0,873

4 16,41 0,84 42,611 8 0,919

5 16,91 0,83 42,110 7 0,479

6 17,71 0,82 41,309 6 0,371

7 20,62 0,79 38,400 5 0,088

8 24,24 0,74 34,788 4 0,057


150

Tableau 25: Facteurs prédictifs indépendants des tumeurs infiltrantes.

Variable Coefficient β Erreur

standard

Odds Ratio IC 95% p

ACE 1,18 0,57 3,27 1,06-10,04 0,0380

Hématurie -4,49 1,79 0,01 0,00-0,38 0,0125

Grade 3,01 1,05 20,36 2,57-160,90 0,0043

Constante -3,99

Ce modèle permet une prévision globale de 83,7% de la population

étudiée ce qui est satisfaisant (Tableau 26).

Tableau 26: Classement des fréquences observées et prédites par le modèle 8.

Observations

Prévisions

TVS vs. TVI

TVS TVI % correct

Modèle 8 TVS vs. TVI TVS 21 3 87,5

TVI 4 15 78,9

Pourcentage global 83,7


151

E. Transformation logit :

Une transformation centrale dans l’analyse de régression logistique est la

transformation « logit ». En effet, cette transformation permet d’établir une

relation entre la probabilité de l’outcome et les prédicteurs multiples

β0+β1a+β2b+ β3c, et permet l’élaboration de l’équation Logit suivante :

Logit (P (Y=1)) = –3,99 + 1,18 [ACE] –4,49[HEMATURIE] + 3,01[GRADE]

Remarque :

ACE: prend la valeur de son dosage en ng/ml, avec β1 coefficient de l’ACE;

Hématurie : Si présente=1, Absente=0, avec β2 coefficient de l’hématurie;

Grade : avec G1=0, G2=1, G3=2, avec β3 coefficient du grade.

Y : prend la valeur de 1 pour les TVI.

Le facteur AGE a été exclu de l’équation puisque son Odds Ratio est égal à 1.

La transformation « logit » ou plus simplement le « logit » permet

d’interpréter les résultats d’une estimation sur l’échelle « logit ».

L’intérêt de raisonner sur l’échelle «logit» réside avant tout dans la

possibilité d’évaluer approximativement d’un coup d’œil la probabilité associée

à une combinaison des covariables, ainsi que l’importance relative de celles-ci.


152

Le « logit » peut prendre des valeurs entre -inf. et +inf., mais la zone

d’intérêt se situe entre –3,429 et 0, car au delà de ces limites la probabilité est

soit 0 soit 1 ; cela est facilement déduit par simple représentation graphique de la

probabilité en fonction du logit P (Graphique 20) :

Graphique 20: Représentation graphique de la transformation logit avec un aspect

hyperbolique.


153

F. Courbe ROC des probabilités :

La courbe ROC des probabilités se caractérise par un ASC de 0,923

témoignant d’une excellente discrimination entre les TVS versus TVI, avec une

erreur standard de 0,046 et un IC95% : [0,800-0,981], et une différence

statistiquement significative (p=0,0001) (Graphique 21).

Graphique 21: Courbe ROC des probabilités de discrimination entre les TVS et

TVI avec ASC=0,923 et p=0,0001.

probabilite

0 20 40 60 80 100

100

80

60

40

20

0

100-Specificity

Sensitiv

ity


154

DDiissccuussssiioonn


155

1. Caractéristiques de la population étudiée :

1.1. âge

L’âge moyen de survenue des tumeurs de vessie est de 59 ans dans notre

série. Par rapport aux données de la littérature figurant sur le tableau 30, le

cancer de vessie survient à un âge plus précoce chez nos patients (Tableau 27).

Tableau 27 : Age moyen de survenue du cancer de vessie.

Etudes B. Cornio [236]

C. Coulange [237] A. Benchekroun et al. [238]

Notre Série

Age moyen (ans) 67,9 69 65 59

1.2. Sexe

Les hommes sont touchés dans 91% des cas, soit 9,75 fois plus que les

femmes. Cette prédominance masculine a été observée dans les différentes

séries de la littérature (Tableau 28).

Tableau 28 : Répartition des tumeurs de vessie selon le sexe.

Etudes B. Cornio [236]

D. Margel [239]

A. Benchekroun et al. [238]

Notre Série

Sexe Ratio 4/1 5,5/1 7/1 9,75/1


156

1.3. Etiologie :

Dans notre série, l’intoxication tabagique est le principal facteur de risque,

en effet plus de la moitié des patients ayant un cancer de vessie sont des fumeurs

ou des anciens fumeurs (67,4%).

Dans la littérature, on retrouve cette prédominance du tabagisme comme

facteur de risque mais avec des fréquences différentes (Tableau 29).

Tableau 29 : Fréquence des patients tabagiques atteints de tumeurs de vessie.

Nombre de patients Tabagique chronique Proportion %

Dimenza et al [240]

701 560 80

Fournier et al [240]

60 28 46,6

Benchekroun et al [238]

24 12 50

Notre série 43 29 67,4

1.4. Signes fonctionnels :

Le signe d’appel le plus fréquemment mentionné dans la littérature est

l’hématurie. Dans notre étude, ce symptôme est retrouvé chez 86% des patients.

Des valeurs proches ont été rapportées par certaines études comme celle de Diao

et al [241] et Benchekroun et al [238]

(Tableau 30).

Tableau 30 : Fréquence de l’hématurie dans la découverte d’une tumeur de vessie.

Etudes Diao et al [241]

Yagoda et al [240]

A. Benchekroun et al. [238]

Notre Série

Hématurie % 88 75 91,6 86


157

L’hématurie macroscopique est souvent banalisée par les populations.

Dans notre étude, la durée moyenne des symptômes au moment de la

consultation est de 22 ± 16,24 semaines alors qu’elle devrait permettre de faire

un diagnostic précoce de ces cancers de vessie. En effet, la recherche répétée,

grâce à des bandelettes urinaires spécifiques, d’une hématurie microscopique est

un élément de dépistage des tumeurs vésicales chez les sujets soumis à des

facteurs de risque. Selon Messing et al. [105], ce dépistage permet de déceler

jusqu’à 8,1 % de tumeurs vésicales asymptomatiques.

Concernant les douleurs lombaires comme signes fonctionnels, Diao et al

[241] rapporte dans une série de 428 patients porteurs de tumeurs de vessie,

l’existence de douleurs lombaires chez 19,3% des cas. Nous avons trouvé un

pourcentage comparable : 20,3%.

Par ailleurs, dans une série incluant 91 patients, Erik J. Kouba et al [242]

rapporte une fréquence d’urétéro-hydronéphrose chez 26% des cas. Dans notre

étude, l’hydronéphrose ne représente que 16,3% des cas. Cette discordance de

résultats est probablement liée au stade avancé des tumeurs de vessie dans la

série d’Erik J. Kouba et al.

D’autre part, l’obstruction d’un orifice urétéral par la tumeur avec

dilatation d’amont évoque dans 92% des cas une tumeur infiltrant le muscle

vésical mais les tumeurs superficielles de gros volume peuvent également être

obstructives en raison de leur poids qui comprime sans envahir l’orifice urétéral

[243]. Dans notre série on a trouvé un syndrome obstructif chez 25,6% des cas,

répartis en 20,8% et 31,6%, respectivement dans les TVS et TVI. Benchekroun et

al [238], dans leur série de 24 cas ne regroupant que les TVS de Stade T1 et de


158

Grade 3, ont retrouvé un retentissement sur le haut appareil chez 33,3% des

patients.

2. Corrélation des marqueurs tumoraux sériques étudiés avec le cancer vésical

infiltrant :

Plusieurs études récentes ont pu examiner l’intérêt des marqueurs

tumoraux sériques dans le diagnostic, le pronostic ou la surveillance des tumeurs

de vessie possédant un haut risque de progression ou de récidive. L’ACE est un

marqueur de dédifférenciation cellulaire. Par des technique

immunohistochimiques, Jautzke et al ont démontré la présence d’ACE dans les

cellules de carcinomes urothéliaux transitionnels avec une haute prévalence,

dans des stades et grades élevés [244]

. Dexeus et al ont également trouvé une

augmentation sérique de l’ACE chez 23% des patients de leur série, sachant

qu’elle comprend 10 patients (10%) avec adénocarcinome de vessie. 9 cas de

ces 10 ont des valeurs d’ACE élevés, même si ce type de cancer n’est pas très

fréquent par rapport aux carcinomes papillaires urothéliaux [245]

.

Cook et al ont examiné, quant à eux, l’utilité d’un panel de marqueurs

tumoraux sériques à savoir : le β-HCG, ACE, CA 19-9 et CA125 au cours de la

chimiothérapie des formes avancées du cancer de la vessie [246]

. Des 74 patients

testés, 70% ont eu au moins un marqueur élevé avant traitement. Cette étude a

également montré que la réponse clinique à la chimiothérapie a été

automatiquement corrélée à la réponse des marqueurs tumoraux chez 35 des 74

patients recrutés.


159

D’autre part, pour évaluer l’efficacité pronostique des trois marqueurs

ACE, CA19-9 et CA125, Margel. D et al [239] ont étudié une série de 91 patients

avec une tumeur urothéliale cliniquement localisée à la vessie. Ils ont ainsi

trouvé chez 27 patients (66%) avec extension extravésicale, au moins un

marqueur tumoral sérique augmenté, contre seulement 8 patients (16%) avec

une tumeur pathologiquement localisée à la vessie. La comparaison binaire de

ces marqueurs a démontré que l’association de l’ACE et le CA125 constitue un

facteur prédicteur indépendant pour l’existence d’une extension extravésicale.

Une autre association a été trouvé dans notre étude plutôt par l’analyse des

courbe ROC et concernant l’ACE et le CA19-9, que par régression logistique

comme c’était le cas dans l’étude de Margel. D et al [239].

L’analyse de la régression logistique se basant sur le test de Hosmer-

Lemeshow nous a permis d’obtenir un modèle parfaitement ajusté, avec trois

covariables qui sont : l’ACE, l’hématurie et le grade. En utilisant l’équation de

la transformation logit, on peut déterminer la probabilité d’avoir une tumeur de

vessie envahissant le muscle vésical chez un patient après une résection

endoscopique, par exemple :

Un patient de notre série qui a une valeur préopératoire d’ACE de 5,35

ng/ml, présentant une hématurie macroscopique et au stade pT1 et grade 3

(OMS 1973), a une probabilité de 98% d’avoir une TVI même si le résultat

d’anatomopathologie n’a pas trouvé de muscle sur les copeaux de résection.

Un autre patient qui a une valeur préopératoire d’ACE de 2,6 ng/ml,

présentant une hématurie macroscopique, au stade pT1 et grade 2, a une

probabilité d’avoir une TVI de 8%.


160

Cette équation peut être appliquée, surtout si on prend en considération les

recommandations les plus récentes qui préconisent de n’utiliser le préfixe pT

que pour les pièces de cystectomie, qui seules permettent l’appréciation réelle du

stade. Tandis que sur le matériel de résection transurétrale, il convient de

n’utiliser que le préfixe T.

On a démontré par la présente étude que l’ACE est un bon marqueur de

l’invasion du muscle vésical. Quant à l’élévation du CA19-9 dans les cancers

urothéliaux, elle a déjà été rapportée dans plusieurs travaux, le plus souvent

japonais. Elévation qui peut être liée à une distension du tractus urinaire haut en

amont d’un obstacle bénin ou malin, ou une sécrétion par un carcinome

urothélial [247-253]

. Dans une série portant sur 43 malades ayant une tumeur

urothéliale et 13 témoins, Kurokawa et al. [247] rapportent que 14 % des patients

ayant un cancer vésical et 57 % de ceux ayant un cancer du haut appareil

urinaire avaient un taux CA19-9 sérique supérieur à la normale. De plus, la

réascension du marqueur après exérèse chirurgicale était corrélée dans tous les

cas à une récidive tumorale, locale ou métastatique.

Une autre étude cas/témoin a signalé la possibilité de survenue d’une

élévation significative du taux sérique de CA19-9 dans les hydronéphroses

bénignes [253]

. D’autres observations ont confirmé la possibilité d’une telle

élévation au cours d’un obstacle urinaire d’origine bénigne, telle qu’une lithiase

[254,255].

Comme l’épithélium biliaire, l’urothélium normal exprime le CA 19-9 en

faible quantité à l’état basal. L’élévation sérique du marqueur semble liée à la

mise en tension des voies urinaires. Il semble s’agir du même phénomène à

l’origine de l’élévation, parfois très importante, du CA19-9 en cas de distension


161

des voies biliaires en rapport avec un obstacle bénin. Le second mécanisme

d’élévation du CA19-9 est la sécrétion tumorale directe de ce marqueur par un

cancer urothélial. Une lignée de cellules carcinomateuses urothéliales d’origine

humaine sécrétant du CA19-9 a été isolée [256,257]

.

3. Corrélation des marqueurs tumoraux sériques étudiés avec la survenue des

adénopathies ou des métastases :

Dans notre étude nous avons démontré par l’analyse des moyennes, que le

test CA125 apparait significatif avec un p=0,0365 pour la présence

d’adénopathies et p=0,0386 pour la présence de métastases avec des valeurs

moyennes respectivement de 15,8±12,8 U/ml et 17,8±14,3 U/ml. Ces taux

sériques sont pourtant compris dans l’intervalle des valeurs de référence

recommandées par la société des réactifs Roche Diagnostics. La corrélation

apparait en revanche très claire à travers l’étude d’Izes et al. [258] portant sur 68

patients ayant des extensions lymphatique ou métastatique. Les auteurs ont

trouvé que 70,1% des patients avait un taux de CA125 augmenté dans certains

périodes du traitement.

D’autres auteurs, Aaron Lentz et al ont démontré, à l’occasion d’une étude

réalisée entre 2005 et septembre 2007 et portant sur 92 patients programmés

pour une cystectomie radicale et dérivation urinaire, que le taux de CA125

n’était normal chez aucun des 31 patients avec une tumeur superficielle de

vessie (≤ pT1N0), et un seul patient (1/70=1,4%) avec un stade ≤ pT3N0 avait

une valeur supérieure à 35,0 U/ml. Inversement, 35% des patients avec une

extension régionale avancée (pT4 ou N+) avaient des concentrations sériques

élevées de CA125 avec une moyenne de 23,1U/ml [259]

.


162

Récemment, Chang et al ont évalué le CA125 en préopératoire chez 287

patients programmés pour cystectomie radicale. Les valeurs du CA125 étaient

élevées chez 11% des patients avec extension extravésicale (sans inclure

l’extension lymphatique) et chez 21,6% des malades avec des extensions

lymphatiques positives déterminées par curage ganglionnaire.

Des valeurs anormales de CA125 était associées avec des probabilités de

survie moindre, par contre l’absence de récurrences à la survie n’a pas été

associée aux valeurs anormales du CA125 [260]

.

4. Les limites de l’étude :

Nombre relativement faible de la population étudiée (43 patients).

On n’a pas pu évaluer une éventuelle récidive des tumeurs pour la totalité de

la population, du fait du temps moyen relativement court de l’étude : 14

mois.

On n’a pas évalué l’effet d’incidence du cancer de la prostate, puisque des

études ont remarqué l’absence de l’expression du CA125 dans les cancers de

prostate [261]

.

Le CA125 peut être augmenté dans certaines conditions bénignes non liées

aux carcinomes urothéliaux, plus particulièrement gynécologiques comme les

endométrioses, la grossesse, les maladies inflammatoires du pelvis et les

tumeurs gynécologiques. Cependant, l’échantillon féminin est très faible dans

notre étude (4 femmes).

Le taux élevés des fumeurs (67,4% des patients) pourrait avoir un effet sur

l’élévation de l’ACE [262]

. Cependant, on n’a trouvé aucune corrélation entre

les taux sanguins des marqueurs tumoraux et le tabagisme, en plus 51,7% des

cas ont arrêté de fumer.


163

Certaines conditions, néanmoins absentes dans notre étude, pourront avoir un

effet sur l’élévation de certains marqueurs comme le CA19-9 (pancréatite,

tuberculose péritonéale, lithiase biliaire) et l’ACE peut être affecté par une

atteinte rénale [263]

.


164

CCoonncclluussiioonn


165

Le cancer de vessie est le deuxième cancer urologique après celui de la

prostate. Le diagnostic est réalisé le plus souvent par endoscopie et confirmé par

l’analyse anatomopathologique des copeaux de résection endoscopique des

lésions suspectes. Les autres moyens diagnostiques sont l’échographie vésicale

ou la tomodensitométrie pelvienne. En cas de tumeur infiltrante, le bilan

d’extension locorégionale et générale recommandé est fait par une

tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne (TAP). L’échographie vésicale

n’a pas sa place pour l’évaluation de l’extension locale d’une tumeur de vessie.

Le traitement de référence des tumeurs infiltrantes est la cystectomie

radicale, intervention dont les conséquences fonctionnelles sont importantes sur

le plan de la sexualité, de l’incontinence et de l’intégrité du schéma corporel.

Dans ce travail, nous avons entrepris d’évaluer en préopératoire trois

marqueurs tumoraux sériques : ACE, CA19-9 et CA-125, pour distinguer les

tumeurs urothéliales vésicales infiltrantes (≥pT2) des tumeurs superficielles,

ainsi que pour déterminer des facteurs indépendants dont le pronostic est le plus

péjoratif. Nous avons pu conclure que l’ACE est un bon marqueur de l’invasion

du muscle vésical et que le CA-125 pourrait être un facteur pronostique de

l’extension locorégionale et générale.

La place des marqueurs tumoraux dans le diagnostic, la surveillance et le

traitement des cancers à été fortement remise en cause ces dernières années à la

suite de références médicales publiées aux Etats-Unis d’abord puis en France,

suivant la méthodologie de la médecine basée sur les évidences. L’intégration de ces

marqueurs dans la prise en charge des patients exige qu’ils soient moins chers

par rapport à d’autres moyens invasifs d’investigation et qu’ils possèdent une

amélioration de la survie des malades.


166

Néanmoins, le nombre relativement faible des patients pris en charge dans

notre étude et le nombre bas des tumeurs extravésicales n’ont pas permis une

bonne interprétation des courbes ROC (sensibilité, spécificité, et valeurs seuil).

Toutefois, des études doivent faire poursuivre les investigations afin de

confirmer les résultats obtenus, et dans le but d’évaluer l’utilité clinique de ces

marqueurs dans la réponse au traitement à travers l’étude de la cinétique.

Documents

Evaluation préopératoire des marqueurs tumoraux sériques