JM Urbain – Janson de Sailly

1

Problème

Corrigé

Partie 1 – Premières étapes de la synthèse du Vérapamil

1) Le (-) : molécule lévogyre (pouvoir rotatoire spécifique négatif) ; « racémique » : mélange

équimolaire de deux énantiomères.

2) Le stéréo-isomère le plus actif du vérapamil a un stéréodescripteur (S) (énoncé) :

H3CO

H3CO

CN

N

1

2

3

4

Note : l’angle de vue n’est pas évident : soit vous regardez depuis a gauche (comme dans une projection de

Newman), soit vous permutez mentalement les groupes 1 et 4 (on a alors un « R »…donc avant permutation

c’était bien un « S »)

3) Il s’agit d’une comparaison des quantités de matière introduites : (𝑛𝐶𝑂32−)0 = 2 × (𝑛𝐴)0

4) Il s’agit d’une réaction acide-base : les ions carbonate viennent arracher un proton à

chaque fonction phénol (contraction de phényl et alcool) de la molécule A.

5) Par substitution nucléophile (voir question suivante), on obtient la structure suivante

pour la molécule B :

H3CO

H3CO

B

Cl

6) L’atome de carbone électrophile est peu encombré (𝑆𝑁2 plausible) et l’éventuel

carbocation 𝐶𝐻3+ est très instable (𝑆𝑁1 non vraisemblable) ; on peut donc écrire le

mécanisme suivant (attention, à l’échelle moléculaire, il est peu vraisemblable que les

deux substitutions soient simultanées, cela supposerait une collision doublement efficace

de trois molécules ; on peut penser à un enchaînement de deux étapes) :

O

O

A'

Cl

H3CO

H3CO

B

Cl

CI

H

H

H

C I

H

H

H

O

O

ClH3C

- I

SN2 SN2

DEVOIR

SURVEILLE

5

JM Urbain – Janson de Sailly

2

7) Il faut remplacer l’atome de chlore par un groupe CN et donc pour cela il faut faire

réagir un équivalent d’ion cyanure 𝐶𝑁− sur le composé B. Le schéma de Lewis de cet ion

est (avec sa charge négative, c’est sans doute l’atome de carbone qui sera le site nucléophile au

cours de la réaction) :

C N 8) La soude contient des ions hydroxyde 𝐻𝑂− ; certes ces ions sont basiques et auraient pu

arracher quantitativement les protons des groupes phénol (𝐾 = 1014−9,9 𝑐𝑓. 𝑡𝑎𝑏𝑙𝑒) mais

ces ions sont aussi des nucléophiles (site nucléophile : le O) d’où un fort risque de

substituer le Cl aussi, de manière trop précoce.

Note : les ions carbonate sont de moins bons nucléophiles (charge délocalisée)

OC

O

O OC

O

O OC

O

O

9) A l’aide de la table des 𝑝𝐾𝑎 on a une réaction acide-base quantitative (on rappelle que

l’acide chlorhydrique est une solution aqueuse contenant des ions chlorure et des ions

oxonium) : 𝐾 = 1010−0

H3CO

H3CO

CN

N+ H3O+ =

H3CO

H3CO

CN

N

+ Cl

H

Cl

+ H2O

Partie 2- Synthèse de l’Aliskirène

Note importante : la molécule d’aliskirène cible est donnée dans l’énoncé, c’est une

information précieuse ; la comparaison de sa structure avec celle des « fragments » utilisés

pour sa synthèse peut vous aider à comprendre les réactions effectuées.

10) Idée : voyez-vous où se trouve le fragment « isovanilline » dans la molécule d’aliskirène ? On

peut proposer :

O CHO

H3CO

Br Br

J

CH3O

K

isovanilline

HC

O

OO O CHO

H3COréaction acide-base

SN2 (carbone peu encombré,carbocation peu stable)

O CHO

H3CO

Br

SN2 (carbone peu encombré,carbocation peu stable)

O CHO

H3CO

O

Vérifiez que K ressemble plus à l’aliskirène que l’isovanilline de départ…

JM Urbain – Janson de Sailly

3

11) On peut faire les attributions suivantes :

JO C

H3CO

Br

2,30 ppm (multiplet, 2 H)

HH

HH H

HH

H

H

9,85 ppm (singulet, 1 H)

7,60 ppm (doublet, 1H) ; 7,21 ppm (doublet, 1 H)Difficile avec les infos à disposition de savoir qui est qui...

7,44 ppm (singulet, 1 H)

H

O

4,15 ppm (triplet, 2 H)

3,70 ppm (triplet, 2 H)

3,90 ppm (singulet, 3 H)

12) Ce solvant est polaire (cf. schéma ci-dessous) mais n’est pas donneur de liaison

hydrogène (pas de H lié à un atome très électronégatif).

C C N

H

H

H

+ -

13) Les données au sujet de ce solvant sont respectivement :

𝑇𝑓𝑢𝑠𝑖𝑜𝑛 = −44°𝐶 (𝑡𝑒𝑚𝑝é𝑟𝑎𝑡𝑢𝑟𝑒 𝑑𝑒 𝑓𝑢𝑠𝑖𝑜𝑛 à 𝑃 𝑎𝑚𝑏𝑖𝑎𝑛𝑡𝑒) ;

𝑇é𝑏 = 82°𝐶 (𝑡𝑒𝑚𝑝é𝑟𝑎𝑡𝑢𝑟𝑒 𝑑′é𝑏𝑢𝑙𝑙𝑖𝑡𝑖𝑜𝑛 à 𝑃 𝑎𝑚𝑏𝑖𝑎𝑛𝑡𝑒) ; 𝑐𝑜𝑛𝑠𝑡𝑎𝑛𝑡𝑒 𝑑𝑖é𝑙𝑒𝑐𝑡𝑟𝑖𝑞𝑢𝑒 ∶ 𝜀𝑟 = 37,5 ; 𝐼𝑛𝑑𝑖𝑐𝑒 𝑑𝑒 𝑟é𝑓𝑟𝑎𝑐𝑡𝑖𝑜𝑛 ∶ 𝑛 = 1,3441 ; 𝑑𝑒𝑛𝑠𝑖𝑡é ∶ 𝑑 = 0,782

Le choix de solvant parait ici judicieux : son domaine liquide est étendu (on peut

chauffer ou à l’inverse travailler à basse température et sa permittivité est élevée : les

solides ioniques y sont solubles (solvant dispersant) et les anions nucléophiles, non

entravés par un cation et peu solvatés (pas de liaison hydrogène) y sont très

aggressifs…cela tombe bien…

14) Le composé M est un organomagnésien ; l’équation de sa synthèse est :

R-X(dans l’éther) + Mg(s) = R-Mg-X(dans l’éther)

On peut proposer l’éther comme solvant : il est peu coûteux et stabilise

l’organomagnésien former par des interactions acide-base de Lewis (cf. cours et TP)

15) Il faut travailler en milieu rigoureusement anhydre ; l’eau détruit les organomagnésiens

très rapidement par une réaction acide-base.

16) Ces deux molécules 𝑵𝟏 et 𝑵𝟐 sont des diastéréo-isomères (1 seul configuration de C*

change sur les 4…)

17) On peut proposer le mécanisme :

O MgBrBn

L

O

O

O

N

O

Boc

O

O

O

N

O

Boc OBn4

M

N

H H

BrMg-

+

-

+

On place les charges partielles à partir des valeurs des électronégativités

N

E

.

L’aldéhyde attaqué par l’organomagnésien est localement plan (application de la théorie

VSEPR) ; donc statistiquement, l’organomagnésien a autant de chances de venir se fixer

JM Urbain – Janson de Sailly

4

de part et d’autre de ce plan : ces deux attaques ne sont sans doute pas aussi facile l’une

que l’autre (présence d’un « gros » groupe NHBoc à côté) donc on n’obtient pas forcément

50-50 (La solution n’est pas évidente - le problème est ici d’une difficulté « modérée » : nécessité

d’utiliser un modèle quantique plus élaboré pour trouver d’une part la conformation et d’autre

part l’approche les plus favorables).

18)

a) Le site nucléophile (O) est sans doute très encombré par la chaîne carbonée

volumineuse à proximité.

b) Comme on a pris de choisir un réactif peu nucléophile, on souhaite sans doute éviter

la 𝑆𝑁 : Il s’agit d’une réaction d’élimination E2.

c) Il faut respecter la règle anti pour déterminer le(s) produit(s) :

O

O

O

O

CO2Et

OAc

O(base)

chauffage

H

H

Un seul H arrachable sur l'atome de carbone ici il est bien placé en anti ;au cours de l'élimination, les deux groupes en orangereviennent dans le plan de la feuille (aplanissement)

O

O

O

CO2Et

H

OH

d) Dans le mélange racémique on a aussi l’énantiomère (image dans un miroir) de la

molécule O…mais par élimination cet énantiomère donne naissance au même

produit !

19) On peut proposer le mécanisme vraisemblable suivant :

Q

O

O

O

O

O

Br

R

O

O

O

O

O

O

O

H

SN2 : attaque dorsaleet inversion de configuration Q

O

O

O

O

O

OH

SN2 : attaque dorsale intramoléculaireet inversion de configuration

R

O

O

O

O

O

OH

OH

réaction acide-base

JM Urbain – Janson de Sailly

5

20) Les ions hydroxyde sont introduits en très large excès, on peut considérer leur

concentration comme constante au cours du temps. En conséquence, avec les hypothèses

de l’énoncé :

−𝑑[𝑒𝑠𝑡𝑒𝑟]

𝑑𝑡= 𝑘[𝑒𝑠𝑡𝑒𝑟]𝑎[𝐻𝑂−]𝑏 = 𝑘𝑎𝑝𝑝[𝑒𝑠𝑡𝑒𝑟]𝑎

Avec : 𝑘𝑎𝑝𝑝 = 𝑘[𝐻𝑂−]0𝑏

Si l’on suppose 𝑎 = 1 (hypothèse « raisonnable ») la résolution de l’équation

différentielle conduit à : 𝑙𝑛 ([𝑒𝑠𝑡𝑒𝑟]

[𝑒𝑠𝑡𝑒𝑟]0) = −𝑘𝑎𝑝𝑝𝑡.

Les résultats expérimentaux (courbe 2) sont parfaitement en accord avec ce modèle.

On en déduit : 𝒂 = 𝟏.

21) La constante d’équilibre 𝐾 de la réaction est très élevée (𝐾 > 103).

22) La réaction est supposée d’ordre partiel 1 par rapport à chacun des réactifs. On a donc :

−𝑑[𝑒𝑠𝑡𝑒𝑟]

𝑑𝑡= 𝑘[𝑒𝑠𝑡𝑒𝑟]1[𝐻𝑂−]1

Or les deux réactants sont introduits en proportions stœchiométriques donc à chaque

instant [𝑒𝑠𝑡𝑒𝑟] = [𝐻𝑂−]. L’équation différentielle s’écrit donc :

−𝑑[𝑒𝑠𝑡𝑒𝑟]

𝑑𝑡= 𝑘[𝑒𝑠𝑡𝑒𝑟]2

Et sa résolution conduit à : 𝟏

[𝒆𝒔𝒕𝒆𝒓]=

𝟏

[𝒆𝒔𝒕𝒆𝒓]𝟎+ 𝒌𝒕

23) Attention la solution contient trois types d’ions : les ions carboxylate, les ions

hydroxyde…et les ions sodium. En conséquence, grâce au tableau d’avancement :

𝛾0 = ∑(𝜆°𝑁𝑎+𝐶0 + 𝜆°𝐻𝑂−𝐶0)

𝛾𝑡 = ∑(𝜆°𝑁𝑎+𝐶0 + 𝜆°𝐻𝑂−(𝐶0 − 𝑥) + 𝜆°𝐶𝐻3𝐶𝑂𝑂−(𝑥))

𝛾𝐸𝐹 = ∑(𝜆°𝑁𝑎+𝐶0 + 𝜆°𝐶𝐻3𝐶𝑂𝑂−𝐶0)

Avec ces expressions on trouve bien :

𝑪𝟎 (𝜸𝒕 − 𝜸𝟎

𝜸𝑬𝑭 − 𝜸𝟎) = 𝒙

24) Le temps de demi-réaction : temps pour lequel la moitié des réactants (pas de réactant en

défaut ici) ont réagi soit =𝐶𝑂

2 . Avec l’expression des conductivités, on voit que 𝑡1/2 est

atteint quand la conductivité est égale à la moyenne de 𝛾0 et 𝛾𝐸𝐹 (et surtout pas la moitié

de 𝛾0…) donc d’après les données : 5 𝑚𝑖𝑛 < 𝑡1/2 <15 min.

25) A l’aide des résultats expérimentaux et des résultats des questions précédentes :

𝑡/𝑚𝑖𝑛 0 5,00 15,0 30,0 60,0 90,0 EF

𝛾/(𝑚𝑆. 𝑚−1) 249 196 154 131 114 107 91,0

𝑥/𝑚𝑜𝑙. 𝐿−1 0 3,35. 10−3 6,01. 10−3 7,47. 10−3 8,54. 10−3 8,99. 10−3 1,00. 10−2 1

𝐶0−𝑥 / 𝐿. 𝑚𝑜𝑙−1 100 150 251 395 687 988 nd

JM Urbain – Janson de Sailly

6

On a donc :

L’hypothèse sur les ordres partiels est donc valable.

26) On en déduit la constante de vitesse 𝑘 = 9,83 𝐿. 𝑚𝑜𝑙−1. 𝑚𝑖𝑛−1 et le temps de demi-

réaction ? 1

[𝑒𝑠𝑡𝑒𝑟]=

1

[𝑒𝑠𝑡𝑒𝑟]0+ 𝑘𝑡

2

[𝑒𝑠𝑡𝑒𝑟]0=

1

[𝑒𝑠𝑡𝑒𝑟]0+ 𝑘𝑡1/2 𝑡1/2 =

1

𝑘𝐶0

AN : 𝑡1/2 =1

𝑘𝐶0= 𝟏𝟎, 𝟐 𝒎𝒊𝒏 . (cohérent avec la réponse 24)

27) La molécule possède trois atomes de carbone asymétriques et aucune symétrie évidente.

On peut donc penser qu’il y a au total 23 = 8 stéréo-isomères de configuration donc 7

autres.

A priori les autres stéréo-isomères ne sont pas de bons inhibiteurs de l’enzyme car le site

actif de l’enzyme est chiral ; l’interaction de deux stéréo-isomères avec un site chiral

n’est pas de même « qualité ».

28) Les stéréodescripteurs de chaque atome de carbone « asymétrique » de la molécule

d’énalaprilat sont :

HO

OHN

O

N

O OH

H

H

H

12

3 4

1 2

3 4

1

2

3

4

S S S

y = 9,8274x + 100,88

0

200

400

600

800

1000

1200

0 20 40 60 80 100

(1/(𝐶0−𝑥)) / 𝐿.𝑚𝑜𝑙−1

t/min