Neutropénie fébrile

Dr Marie-Anne COUTURIERHématologie clinique

Hôpital Morvan, CHRU Brest

Journées Médicales Xavier Grall24/11/2018

Conflits d’intérêt : aucun

IntroductionPrincipaux facteurs d’infection bactérienne en onco-hématologie

- Chimiothérapie- Radiothérapie- Corticoïdes- Biothérapies (MoAb)- Greffes

IMMUNODEPRESSION

- Altérations muqueuses- Altérations cutanées

- Co-infectionsEx : CMV, …

- Corps étrangers Ex : KT, sondes, …

- Expositions

Exogène Endogène

- Malnutrition

INFECTION

dont… la neutropénie !

Définition NF (neutropénie fébrile)

• 1966, Bodey : Risque important de choc septique en l’absence de traitement

• 1972 Schimpff : notion d’urgence thérapeutique et de traitement empirique

• Définition actuelle de la neutropénie fébrile :

– Neutropénie < 500 / mm3 (ou attendue comme telle dans les 24h)

– Fièvre : T°>38,3° ou ≥ 38° x 2 à 8h d’intervalle

• 1,5 G/L

• 1 G/L

• 0,5 G/L

• 0,2 G/L

• 0 G/L

Minimevoire nul

Modéré

Majeur

Extrêmerisque vital

Risque bactérien +++Risque fongique

Plus tard (durée), moins fréquent

Déficit fonctionnel(SMD)

CinétiqueAggravation prévisible

DéfinitionLe risque infectieux dépend de la profondeur et de la durée

de la neutropénie

Définition / Etiologie

Le risque infectieux dépend de la profondeur et de la duréede la neutropénie

Neutropénies de courte durée

< 7 jours

• Neutropénies chimio-induites

– K solides

– Lymphomes peu agressifs

– Myélome

• Agranulocytoses médicamenteuses

Neutropénies longues

≥ 7 jours

• Neutropénies chimio-induites

– Leucémies aiguës : induction /

consolidation

– Chimio de lymphome agressifs

(Burkitt, …)

– Greffes de cellules-souches

hématopoïétiques

• SMD

Facteurs de risque individuels de NF

• Age > 60 ans

• État général / Performans status (OMS) défavorable

• Maladie sous-jacente évoluée/progressive

• Co-morbidités associées (I.cardiaque / I.respi / Db non-équilibré / …)

• Mucite

• Épisodes antérieurs de NF

• Absence de prophylaxie par G-CSF (selon type de chimios)

• Prophylaxie ATB : discutée…

• Type de chimiothérapie (intensité)…

Haut risque

Faible risque

Les recommandations savantes : EORTCPrévisibilité du risque de NF selon les protocoles de chimiothérapie

Risque < 10 %

RIEN

Risque > 20 %

G-CSF

Risque 10-20%

Facteurs individuels de NF

§ état nutritionnel

§ infections actives

§ CT antérieure

§ antécédents de NF

§ sexe féminin

§ âge > 65 ans

§ état général

§ maladie avancée

§ co-morbidités

§ cytopénie

Facteurs de risque individuels de NF

La NF chimio-induite : une perte de chance !

Etude des facteurs de risque individuels de NF = indications au G-CSF ???

• Risque sur la survie globale• Incidence des complications infectieuses graves• Risque sur la prise en charge de la pathologie sous-jacente

- Espacement des cycles- Réduction de posologies

Spécificités de l’infection chez le neutropénique

• Symptomatologie pauvre +++ – T° seule => examen clinique minu?eux +++– Rendant difficile la dis?nc?on entre les fièvres d’origine infec?euse et

non infec?euse

• Peu/pas de signes radiologiques à la phase aiguë

• Risque de bactériémie / évolu?on vers le choc sep?que

Spécificités de l’infection chez le neutropénique

NEUTROPENIE FEBRILE =

URGENCE THERAPEUTIQUE

Le dogme historique reste vrai

Urgence diagnostique

Porte d’entrée ?

Germe?

Traitement ?

Urgence diagnos-que

Aplasie fébrile

Aplasie fébrilePorte

d’entrée ?Germe

?

Traitement ?

Urgence diagnostique

Urgence diagnos-queQuelle porte d’entrée ?

Urgence diagnostiqueQuelle porte d’entrée ?

Urgence diagnostiqueQuelle porte d’entrée ?

Urgence diagnostiqueQuelle porte d’entrée ?

Porte d’entrée ?

Germe?

Traitement ?

Aplasie fébrile

Urgence diagnostique

Diagnos(c % de patients

Fièvre d’origine inconnue (FUO) Foyer = 0Germe = 0

59%

Fièvre cliniquement documentée Foyer = +Germe = 0

8%

Fièvre microbiologiquement documentée Foyer = + ou 0Germe = +

33%

Pas de diagnostic microbiologique dans 70% des cas

Cordonnier et al, Haematologica 2005(90):1102-9

Aplasie fébrile : quel germe ? Argument temporel

Hématologie Réanimation médicale

1978 1982 1996 EPIC study 1992

Gram - 68% 64% 52%

E. coli 45 30 79

Pseudomonas aeruginosa

18 18 36 29%

Entérobactéries* 26 6 13 34%

Gram + 28% 32% 40%

Staphylococcus aureus (SARM)

28 10 41 30%

Staphylococcus epidermidis / coag neg

5 9 15 19%

Streptococcus spp 4 6 8

Levures/champignons 7 6 10 17%

*Entérobactéries : Klebsiella spp, Proteus spp, Acinetobacter spp, Enterobacter spp

Urgence diagnostique

Aplasie fébrile : quel germe ? Argument géographique

Urgence diagnostique

D’après Montassier E et al, EJCMID 2013

• Prélèvements microbiologiques multiples– hémocs VVP+KTC / ECBU / RP / antigénémie aspergillaire– selon point d�appel : ECBC / coprocultures / biopsies cutanées …

Traitement ATB précoce +++ et empirique

– ATB probabiliste, IV, bactéricide, à spectre large– Sans attendre les résultats microbiologiques

Porte d’entrée ?

Germe?

Traitement ?

Aplasie fébrile

Urgence diagnostique

Urgence thérapeutique

L’immunodépression, un terrain fragile…mortalité (sepsis) et retard à l�antibiothérapie

Kumar A et al, CCM 2006

Facteur pronostique +++

PRECOCITE de l’ANTIBIOTHERAPIE

Traitement probabiliste

PO / IV?

Durée du traitement

ATB ?

Urgence thérapeutique

Hospitalisation ou ambulatoire

?

Aplasie fébrile

Urgence thérapeutiqueHospitalisation / Ambulatoire ?

Urgence thérapeutiqueHospitalisation / Ambulatoire ?

CRITÈRES DE PEC EN AMBULATOIRE ?MASCC (B-I)

Multinational Association for Supportive Care in Cancer

Klasterski et al, JCO 2000

Urgence thérapeutiqueHospitalisation / Ambulatoire ?

1. CLINIQUE ++++- Examen clinique minutieux- PORTE d’ENTREE- TOLERANCE (hémodynamique,

respi, …)

4. REEVALUATION à H48H° si - Pas d’amélioration- Foyer clinique- Tb hémodynamiques

3. ATB large spectre EN URGENCE- probabiliste- +/- adaptée aux ATCD inf° documentés - Sans attendre les résultats des

examens- IIment adapté si inf° documentée

2. BIOLOGIE- NFS (profondeur neutropénie ?)- Créatinine, BH (Tolérance ?)- (((CRP ))) très peu d’intérêt…

- DOCUMENTATION MICROBIO +++- Hémoculture +++ (VVP + VVC)- ECBU- +/- RP, copros, …EN URGENCE !

Urgence thérapeutiqueHospitalisation / Ambulatoire ?

OK ambulatoire si capacité d’ALERTE

• Patient accompagné à domicile / entourage / famille • Non isolé géographiquement, < 1h d’un service d’urgence• Adhésion / compréhension• Joignable

Urgence thérapeutiqueHospitalisation / Ambulatoire ?

Neutropénies longues ≥ 7 jours

• Neutropénies chimio-induites(Leucémies aiguës : induction / consolidation, lymphome agressifs, Greffes)

• Stratégies d’escalade • Stratégies de désescalade (= très large spectre)

Urgence thérapeutique

Ambulatoire : quel traitement ATB probabiliste ?

Neutropénies de courte durée < 7 jours et faible risque

• Traitement oral si possible

• Amoxicilline / Acide Clavulanique + Ciprofloxacine

– Si allergie : Clindamycine + Ciprofloxacine

– Ceftriaxone si voie orale impossible

• Si Fluoroquinolone en prophylaxie => pas de PO en empirique

• Si échec : traiter comme « haut risque »

– En Hospitalisation

– Béta-lactamine à large spectre en monothérapie (moins toxique)

– Elargie si sepsis sévère : carbapenem (anti-Pyo + germes BLSE) + aminosides + anti-Staph

Urgence thérapeutiqueAmbulatoire : Durée de l’ATB ?

Risques / Bénéfices

• Arrêt trop précoce de l’ATB : risque de rechute, de complication infectieuse grave voire de décès

• Risque d’une ATB trop prolongée : effets indésirables – Toxicités– Allergies– Surinfections– Colonisation par BMR– Colite à Clostridium difficile,– IFI– Durée de séjour prolongée

Urgence thérapeutiqueAmbulatoire : Durée de l’ATB ?

Recos IDSA 2010, NF de bas risque• Apyrexie à J3, et signes de sortie prochaine d’aplasie (NFS)

=> Envisager l’arrêt des ATB même si PNN < 500 /mm3

Recos ESMO 2016, NF de bas risque• Arrêt des ATB si :

– PNN > 500 / mm3

– Et patient asymptomatique

– Et apyrexie > 48h

– Et pas de documentation microbiologique

• Arrêt des ATB également possible si :– PNN < 500 / mm3

– Et : pas de complication

– Et apyrexie 5-7 jours

Ce qui ne sert à rien…

• Marqueurs de l’inflammation pendant l’aplasie (CRP, …)

• Modifications intempestives des ATB– Chez un patient stable– Avec prélèvements négatifs– Même en cas de fièvre persistante

• Ablation systématique des KT centraux si T° persistante

ConclusionAu total : quelle stratégie thérapeutique en ambulatoire ?

• NF de « bas risque » :– Neutropénie < 7 jours– Chimio-induite, tumeur solide– Chimiothérapie peu ou pas aplasiante– Maladie sous-jacente « stable » / rémission– Pas de co-morbidités

• Entourage présent / information sur « quand donner l’alerte »

• Prélèvements biologiques à visée microbiologique• T° isolée ou foyer clinique modéré/minime• Tolérance correcte ó pas de sepsis sévère

• ATB empirique, large spectre, à débuter EN URGENCE– PO : Amoxicilline/Ac.Clavulanique + Ciprofloxacine– IV : Ceftriaxone ou Céfotaxime

• Pas d’ATB en 2ème intention si T° persistante

Merci !