La dépression : nouvelles molécules, nouvelles cibles · La dépression : nouvelles molécules, nouvelles cibles LA PSYCHIATRIE– 9 ET 10 OCTOBRE 2014 Incapacité fonctionnelle

VENDREDI 10 OCTOBRE 2014

SÉANCE PLÉNIÈRE DE L'AVANT-MIDI

La dépression : nouvelles molécules, nouvelles cibles

Fédération des médecins omnipraticiens du Québec

11h15

Docteur Paul JacquesPsychiatre

IUSMQ

FORMATION CONTINUE FMOQ – 2014-2015 179

La dépression : nouvelles molécules, nouvelles ciblesDr Paul Jacques

FORMATION CONTINUE FMOQ – 2014-2015

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«La santé est un état de complet bien-être

physique, mental et social, et ne consiste pas

seulement en une absence de maladie ou

d’infirmité.»

Organisation mondiale de la Santé

Organisation mondiale de la Santé

Objectifs

1. Décrire les molécules bientôt disponibles pour le traitement de la dépression et leur mécanismes d’action

2.Redéfinir les objectifs de traitement et mesurer leur atteinte

Paul Jacques MD FRCPCpsychiatre

Clinique des Troubles AffectifsInstitut universitaire en santé mentale

de Qué[email protected]

AMOQ La psychiatrie10.10.2014

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LA PSYCHIATRIE– 9 ET 10 OCTOBRE 2014

Incapacité fonctionnelle

WHO Fact Sheet No. 369, 2012

“Depression is the leading cause of disability worldwide and

is a major contributor to the global burden of disease”

La dépression, plus qu’une question d’humeur

La dépression est une maladie

multidimensionnelle

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Dr Paul Jacques


Changement de paradigmes

Objecifsthérapeutiques Relation avec l’autre

Quoi Comment

Redéfinir les objectifs de traitement évolution des paradigmes

L’impact de la dépression sur le fonctionnement de l’individu dans différents aspects de sa vie

Comparaison avec d’autres types de pathologies

Worse

Better

Black text, no significant difference vs depression; blue text, significant difference vs depressionACAD, advanced coronary artery disease; GI, gastrointestinal disorder; Hx, history Wells KB et al. JAMA 1989;262:914-9

Physical Social Role Bed days Current health Pain

ACAD Depression ACAD ACAD Depression Arthritis

Angina ACAD Angina Depression ACAD Depression

Lung Lung Depression Lung Angina GI

Depression GI Lung Diabetes Hx Diabetes Hx Back

Back Diabetes Hx GI GI GI Angina

Arthritis Angina Diabetes Hx Back Lung ACAD

Diabetes Hx Arthritis Back Arthritis Arthritis Lung

GI Back Arthritis Hypertension Hypertension None

Hypertension None Hypertension None Back Diabetes Hx

None Hypertension None Angina None Hypertension

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Limite de l’approche médicaleexemple du travail

• La résolution des symptômes n’entraîne pas automatiquement la reprise des activités professionnelles

• Goldner et al., 2004; Mintz et al., 1992; Nieuwenhuijsen et al., 2004; van der Klink et al., 2003, Saint-Arnaud et al., 2003, Nieuwenhuijsen et al., 2010

• Ce n’est pas la maladie comme telle, mais les incapacités qui endécoulent qui ont de l’impact sur le retour au travail

• Loisel et al., 2001

• Le retour au travail ne garantit pas le recouvrement complet à la santé, (association entre amélioration clinique et changement en vue du RAT)

• St-Arnaud, 2003

• Les incapacités au travail sont de nature multifactorielle• caractéristiques de la personne, facteurs environnementaux et

système de santé et gestion de l’invalidité

Modèle et paradigme

Modèle biomédical Paradigme d’incapacité

Centré sur l’individu Englobe le système social

Symptômes de la maladie Incapacité multifonctionnel

Trouve la cause Adresse les déterminants de l’incapacité

Objectif est la guérison Objectif est la participation sociale

Causalité linéaire Causalité complexe

Sortir du paradigme médical

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Bien évaluer et axer nos interventions sur le

rétablissement fonctionnel

Nécessité de redéfinir le problème d’une perspective biomédicale à une

perspective psychosociale

• Réponse clinique : médication et psychothérapie, des approches essentielles, mais non suffisantes

• Limites du diagnostic centré sur une définition clinique de la maladie qui laisse peu de place à l’analyse du fonctionnement et à son rôle sur la santé mentale;

• Passer d’un paradigme médical (identifier l’exactitude de la maladie mentale) à un paradigme d’incapacité qui tient compte du fonctionnement et de ses effets sur la santé mentale

Processus de production du handicap

Vous trouverez la figure à cette adresse :

http://www.ripph.qc.ca/sites/default/files/uploads/images/schemaPPHFrancais.gif

181-5

http://www.ripph.qc.ca/sites/default/files/uploads/images/schemaPPHFrancais.gif

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Impact fonctionnel de la dépression majeure

Manque d’intérêt

Atteinte motivationnelle

Performance affectée aux AVQ-AVD

Baisse de productivité

Fonctionnement social diminué

Interruption des rôles significatifs

Rétablissement fonctionnel : de quoi s’agit-il et pourquoi est-il important?

Dans les études sur la dépression, on s’est toujours intéressé à la régression des symptômes et au taux de rémission

«Est-ce que la personne se sent mieux?»

Plus récemment, la réadaptation a gagné en importance, on recherche le rétablissement

«Est-ce que la personne fonctionne mieux?»

Kopelowicz et Liberman. Psychiatr Serv 2003.

Trivedi et al. J Clin Psychiatry 2006.

Évaluation fonctionnelle et dépression

Lam RW et al. J Affect Disord 2011;132(Suppl 1):S9-13

Is of critical importance to patientsBut...

Is insufficiently assessed both clinically and in research– <5% of clinical trials in depression utilise functional outcomes– None of the Top 10 and only 3 of the Top 20 most frequently used

health-status scales assess functional outcomes

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Sheehan DV. The Anxiety Disease. New York. Charles Scribner and Sons, 1983.

Échelle d’auto-évaluation (de 0 à 10)

Repères descriptifs visuospatiaux et numériques

Échelles d’évaluation de la qualité de vie

Durée de l’évaluation(en

minutes)

Questionnaire SF-36 (Short Form 36 Health Survey) <15

Échelle Q-LES-Q (Quality of Life and Enjoyment Questionnaire [qualité de vie et satisfaction]) <5

Échelle SDS (Sheehan Disability Scale) 1-2

Échelle LEAPS (Lam Employment Absence and Productivity Scale) 3-5

Évaluation fonctionnelle

Rapaport MH. J Clin Psychopledia; février 2009.

Comment évaluer le fonctionnement de la personne

Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire (Q-LES-Q)

Range of Impaired Functioning Tool (LIFE-RIFT)Satisfaction with Life Scale (SWLS)

Social Adaptation Self-Evaluation Scale (SASS)

Social Adjustment Scale – Self-Report (SAS-SR)

Work and Social Adjustment Scale (WSAS)

Sheehan Disability Scale (SDS)

EuroQol

World Health Organization Quality of Life (WHOQOL)

Lam Employment Absence and Productivity Scale (LEAPS)

Short-Form Health Survey (SF-36)

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Échelle d’auto-évaluation des symptômes et de la capacité fonctionnelle au travailOutil conçu expressément pour le médecin de premier recoursSuivi de la progression Aide à la décision pour la signature d’un congé de maladieBonne validité interne et externe

Lam R. APA 2009; affiche NR4-068.

Échelle LEAPS (Lam Employment Absence and Productivity Scale)

Sheehan DV. The Anxiety Disease. New York. Charles Scribner and Sons, 1983.

* On entend tout travail rémunéré ou bénévole (non rémunéré) et toute activité de formation.

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Importance des déficits cognitifs dans le fonctionnement de l’individu

Baune BT et al. Psychiatry Res 2010;176:183-9RBANS, Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status; MDD, major depressive disorder

Current depression

The impairment of cognitive function (RBANS) in MDD was not different between those currently working and those not working

Remitted depression

The impairment of cognitive function (RBANS) in MDD was different between those currently working and those not workingEmployed performed better on– Visuo-spatial / constructional– Language– Delayed memory– Total score

Échelle LEAPS1. Au cours des 2 dernières semaines, combien d’heures deviez-vous consacrer au

travail?

2. Au cours des 2 dernières semaines, combien d’heures de travail avez-vous manquées parce que vous ne vous sentiez pas bien?

3. Au cours des 2 dernières semaines, à quelle fréquence les problèmes ci-dessous vous ont-ils perturbé au travail? Veuillez vous limiter aux heures de travail et encercler le chiffre approprié.

Jamais(0 %) Quelque-fois (25 %)

La moitié du temps

(50 %)

La plupart du temps

(75 %)

Tout le temps (100

%)

a) Manque d’énergie ou de motivation 0 1 2 3 4

b) Difficulté de concentration ou perte de mémoire 0 1 2 3 4

c) Anxiété ou irritabilité 0 1 2 3 4

d) Diminution de la somme de travail effectué 0 1 2 3 4

e) Travail de piètre qualité 0 1 2 3 4

f) Erreurs plus nombreuses 0 1 2 3 4

g) Relations interpersonnelles conflictuelles outendance à éviter les gens 0 1 2 3 4

Additionner le score de tous les items. Score total (0-28) =

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Domaines de la cognition

Attention The ability to focus and sustain attention

Memory / learning Including episodic memory (relating to past or future events), verbal memory / learning and visuo-spatial memory / learning

Executive functioning The ability to monitor and regulate cognitive processes, employing attention, planning, working memory, mental flexibility, inhibition, task initiation and monitoring, multi-tasking and decision-making

Psychomotor speed The speed at which the brain controls the body to perform physical tasks

Emotional processing Emotion-dependent biases in cognitive processes

‘Cold’ cognition

‘Hot’ cognition

Diagnostic différentiel des troubles cognitifs

Age-associated cognitive declineMild cognitive impairmentDementing disorder (eg vascular, Alzheimer’s disease)Sleep disorderBrain traumaCo-morbidity (eg obesity, diabetes)Side effects of psychotropic medicationsSubstance abuse

Taux élevé de symptômes cognitifs chez les patients déprimés

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Domaines cognitifs et tests neuropsychologiques

Psycho-motor speed

Verbal learning

and memory

Visuallearning

and memory

Verbalfluency

Cognitive flexibility

Spatial span back-wards

Rey Complex

Figure Test

30-min Delayed Recall Trail Making

Test B

Letter and SemanticFluency

Wisconsin Card Sorting Test

CVLT-II, California Verbal Learning Test 2nd Edition; HVLT, Hopkins Verbal Learning Test; ID / ED, Intradimensional / Extradimensional; LD, Long Delayed; RAVLT, Rey Auditory Verbal Learning Test; SD, Short Delayed; SRT, Selective Reminding Test

Lee RS et al. J Affect Disord 2012;140:113-24

Greer TL et al. CNS Drugs 2010;24:267-84

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https://www.thinccognition.com/figure1

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MD

personne

Controle ducomportement Réponse Rémission Fonctionnement

QOL

Evolution des traitementsEvolution des traitements

Reprise dupouvoir

Droits des usagersDroits des usagers

Sick Role

Les difficultés cognitives peuvent aisément être identifiées pendant la consultation en les reliant aux

difficultés de fonctionnement quotidien

Avez-vous de la difficulté à prendre des décisions à la maison ou au travail et si oui

pourquoi? (Prise de décision)

Vous arrive-t-il de perdre vos objets comme vos clés, d’avoir de la difficulté à se rappeler des noms, des articles à l’épicerie, ou de perdre

le fil de ce que vous étiez en train de faire? (Memoire)

Avez-vous de la difficulté à lire les journaux, les documents au travail ou à suivre un programme de télévision ou une conversation? (Concentration /

attention)

Avez-vous de la difficulté à faire,ou plus particulièrement, à terminer des tâches habituelles à la maison ou au travail?

(Motivation. Résolution de problèmes. Indecision. Organisation)

Comment ces difficultés affectent votre vie au quotidien? (Impact)

ATTENTION

PSYCHOMOTOR SPEED

MEMORY

EXECUTIVE FUNCTION

Tired / lethargic

Slow motion

Forgetful

No short-term memory

Concentration

Lack of focus

Indecisive

Procrastinate

Brain is cloudy

Not listening Attention

Lack confidence

Lose train of thought

CONFUSEDINADEQUATE

OVERWHELMED

Can’t multi-task

Can’t calculate

Plaintes cognitives subjectives et domaine cognitif

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Molécules récentes À venir

LurasidoneVortioxétine

LévomilnacipranVilazodone

Nouveautés dans le traitement de la dépression

L’orientation vers la personne

implique la personne dans sa globalité

relation entre 2 humains

partage d’expertise

expertisethéoriqueexpertisethéorique

expertiseexpérientielle

expertiseexpérientielle

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http://www.comh.ca/publications/resources/asw/scdp-french.pdf

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VortioxetineDrug Facts

• Pharmacokinetics:

Vortioxétine : Profil multimodal d’une activité aux récepteurs combinée à une inhibition du recaptage

↑ sérotonine

↑ noradrénaline

↑ acétylcholine

↑ dopamine

↑ histamineModulation des

systèmes neurotransmetteurs

↑ glutamatergique

GABA

GABA, acide gamma-aminobutyrique

1. Bang-Andersen B et al. J Med Chem 2011;54:3206-3221; 2. Westrich L et al. Int J Psychiatry Clin Pract 2012;5(Suppl 1):47; 3. Mørk A et al. Eur Neuropsychopharmacol 2011;21(Suppl 3):S407; 4. Mørk A et al. Poster 616 presented at the Society of Biological Psychiatry 66th

Annual Meeting, San Francisco, California, USA, 12-14 May 2011; 5. Alvarez E et al. Int J Neuropsychopharmacol 2012;15:589-600; 6. Boulenger JP et al. J Psychopharmacol 2012;26:1408-1416; 7. Baldwin DS et al. Eur

Neuropsychopharmacol 2012;22:482-491; 8. Herrera-Guzmán I et al. Psychiatry Res 2010;177:323-329; 9. Robbins TW, Arnsten AF. Annu Rev Neurosci 2009;32:267-287; 10. El-Ghundi M et al. Rev Neurosci 2007;18:37-66;

11. Robbins TW, Roberts AC. Cereb Cortex 2007;17(Suppl 1): i151-i160; 12. Deco G, Thiele A. Eur J Neurosci 2009;30:347-354; 13. Blandina P et al. Learn Mem 2004;11:1-8; 14. van Ruitenbeek P et al. Br J Pharmacol 2010;161:456-466

Pharmacologie des antidépresseurs : D’une molécule unimodale (ISRS, IRSN) à une molécule multimodale

Nutt DJ. J Psychopharmacol 2009;23:343-5;Fornaro M et al. Curr Neuropsychopharmacol 2010;8:287-304;

Westrich L et al. Int J Psychiatry Clin Pract 2012;16(Suppl 1):47

NAT

SERT

DuloxétineEscitalopram

SERT, transporteur de la sérotonine; NAT, transporteur de la noradrénaline; MT, mélatonine

SERT

ISRS IRSN

5-HT1A

5-HT1B

5-HT1D

5-HT3

5-HT7

SERT

Multimodal

Vortioxétine

inhibiteur agoniste Agoniste partiel antagoniste

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VortioxétinePrescriptionDosage: 5 mg à 20 mg idDépart: 10 mg / jourMax: 20 mg / jour

Dose max de 10mg chez métabolisateurs lents du 2D6 Pas d’ajustement selon la fonction rénalePas d’ajustement selon l’âge

La vortioxétine possède un profil de tolérabilité favorable

Dans les essais cliniques, l’effet indésirable (EI) le plus fréquent était la nausée qui était généralement légère et transitoire1

Dans l’ensemble, les EI étaient d’intensité légère à modérée, sont survenus au cours des deux premières semaines du traitement, étaient passagers et n’ont pas mené en règle générale à l’abandon du traitement1

La vortioxétine est relativement bien tolérée :Insomnie et somnolence comparables à celles d’un placebo1,2

Sans effet sur le poids à court et à long terme1,3-7

Effets indésirables sexuels comparables à ceux d’un placebo (doses de 5 mg, 10 mg et 15 mg)1,3

Pas de symptômes de retrait1,2,6,8,9

1. Vortioxétine. Résumé des caractéristiques du produit, 2013; 2. Baldwin et al. Poster at IFMAD 2013; 3. Vortioxetine EPAR;

4. Alvarez et al. Int J Neuropsychopharmacol 2012;15(5):589–600;5. Katona et al. Int Clin Psychopharmacol 2012;27(4):215–223;

6. Boulenger et al, Int Clin Psychopharmacol 2013. [Epub ahead of print]; 7. Henigsberg et al. J Clin Psychiatry 2012;73(7):953–959;

8. Mahableshwarkar et al. Poster at APA 2013; 9. Jacobsen et al. Poster at APA 2013

VortioxétineMétabolisme et intéractions

Métabolisée principalement par le 2D6

Secondairement 3A4/A5, 2C19, 2C9, 2A6, 2C8, 2B6

Intéraction

si inhibiteur puissant du 2D6 dose de 50%

si inducteur puissant du 3A4 dose

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Levomilnacipranfor the Treatment of Major Depressive Disorder (MDD)

Forest Laboratories, Inc.

Vortioxetine

December 10, 2013: FOCUS

Vortioxétine was superior to placebo in a composite score of two tests (p<0.0001)

Digit Symbol Substitution Test (DSST)

Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT)Both of these tests measure cognitive function in adults with MDDPatients on vortioxétine had improved executive function, speed of processing and attention

McIntyre RS, Lophaven S, Olsen CK. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of the efficacy of vortioxetine oncognitive dysfunction in adult patients with major depressive disorder (MDD). Neuropsychopharmacology 2013;38:S380-S381

. [Conference abstract] Abstract T160

La vortioxétine améliore la fonction cognitive peu importe ses effets sur le score MADRS

McIntyre et al.in press (The International Journal of Neuropsychopharmacology)

FOCUS : Étude HLu 14122 – étude randomisée, à double insu, contrôlée par placebo portant sur l’efficacité de la vortioxétine sur la fonction cognitive chez des patients adultes atteints d’un TDM

• Les analyses ont révélé des bienfaits statistiquement significatifs sur le plan de la performance cognitive pour la vortioxétine versus le placebo chez des patients :– qui étaient des non-répondeurs MADRS

(réduction < 50 % du score total MADRS par rapport aux valeurs initiales)

– qui n’étaient pas en rémission d’après le score MADRS(score total MADRS >10)

Ces résultats donnent à penser que la vortioxétine a un effet direct sur les symptômes cognitifs de la

dépression

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Levomilnacipran – MOA overview• Preferentially inhibits reuptake of NE over

5-HT by approximately 2-fold in vitro

–Inhibits NE and 5-HT reuptake >90 and 80%, respectively at concentrations equivalent to those measured in MDD patients administered 40, 80, or 120 mg LVM

• LVM has a longer half-life than MLN (ideal for once daily dosing)

Introduction to Levomilnacipran (LVM)• LVM was developed by Forest Laboratories & Pierre Fabre

for the treatment of MDD–Levomilnacipran extended-release capsules (Fetzima) FETZIMA was

approved for MDD by the FDA July 2013

• LVM is a potent serotonin (5-HT) & norepinephrine (NE) reuptake inhibitor (SNRI)

• LVM (1S, 2R, milnacipran ; F2695) is the more active enantiomer of milnacipran (F2696 is the less active enantiomer)

MilnacipranLevomilnacipran (LVM): (1S, 2R)-rel-2-(aminomethyl)-

N,N-diethyl-1-phenyl-cyclopropane-1-carboxamideAuclair et al., Neuropharmacology 70 (2013) 338e347

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Vilazodone (Viibryd)

SSRI and partial5-HT1A agonist

FDA Approval: Major depression

Efficacy demonstrated compared to placebo; no head-to-head trial with other AD. Separates from placebo at one week (?).

Dosing: Start with 10 mg increase weekly to 20 mg then 40 mg.

Doit être pris avec de la nourriture. Si pris à jeun ⬇ efficacité et ⬇ AUC de 50%

Levomilnacipran: Offers a New Option• MDD is a serious disorder with high unmet clinical need• Benefits and risks of levomilnacipran SR were well characterized in a

comprehensive clinical development program• Dose response relationship is supported by

Pharmacokinetic/Pharmacodynamic modeling• Levomilnacipran provides

–Distinct mechanism of action: more NE-preferring than available SNRIs

–Robust efficacy•Consistent improvements demonstrated for both symptomatic (MADRS) and functional (SDS) outcomes

•Breadth of effects across many treatment measures, including HAM-D, CGI, MEI scales

–Well-characterized safety profile

Levomilnacipran• LVM offre une flexibilité de dose avec des doses de 20, 40, 80 et

120mg• Prise unique• 20mg x 2 jours puis 40 mg par la suite• Dose max 120mg (80 mg si inhibiteur du 3A4)• Absorption non influencée par la prise de nourriture• Élimination rénale

• insuffisance rénale légère dose max 80mg• insuffisance rénale sévère dose max 40mg

• pas d’ajustement en cas d’insuffisance hépatique• Minimal effects on CYP 450 enzyme system and low risk for drug-

drug interactions. Substrat 3A4 surtout (2C18, 2C19, 2D6, 2J2)

181-18

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Dr Paul Jacques


InnocuitéInnocuité

AbandonTreatment-emergent adverse events leading to discontinuation: 21%

Highest incidence: nausea and diarrhea

Effets secondairesMost were rated mild or moderate in intensity (96%)

Highest incidence: diarrhea (36%) and nausea (32%)

SécuritéNo clinically important changes in blood pressure, heart rate, ECGs,

or hematology/blood chemistry/laboratory values* Mean change in weight was insignificant (1.7 kg) for subjects

completing the 52 weeks of the study

Open-Label Safety Study1-Year

*There were no significant treatment related trends in liver and kidney function laboratory testsPatients enrolled (N = 616), safety population (N = 599)

Patients completing 52-week trial (N = 254)Robinson DS, et al. J Clin Psychiatry. 2011;31:643-646.

Vilazodone (Viibryd)

Métabolisme et intéractions

substrat 3A4, contribution mineure 2C19, 2D6

inhibiteur mineur 2C19

pas d’impact sur les substrats du 2D6, 3A4, 2C19

pas d’ajustement avec l’âge, ni en cas d’insuffisance rénale ou hépatique

Data based on animal studies.IC50 = inhibitory concentration; nM = nanomoles/L; D = dopamine receptor; Alpha = norepinephrine receptor; M = muscarinic receptor

Rickels K et al. . 2009;6(2):217-224.

Vilazodone Binds with Selective and High Affinity to 5‐HT1AReceptors

Vilazodone Binds with Selective and High Affinity to 5‐HT1AReceptors

Serotonin Receptor

Binding affinity (IC50, nM)

5-HT1A 0.5

5-HT1D 4,000

5-HT2A 4,300

5-HT2C 2,000

5-HT4 100

Other Neurotransmitter

Receptors

Binding affinity (IC50, nM)

D1 > 10,000

D2 550

Alpha1 1,000

Alpha2 6,000

M1/M2 > 10,000

Selective binding to the 5-HT1A receptor results in partial agonism of the receptor

181-19

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Lurasidone: Pharmacologie Clinique

AUC=aire sous la courbe; Cmax=concentration maximale

LATUDATM (lurasidone hydrochloride) Monographie de produit 2014 .

Phamacocinétique–T1/2 ~18 heures suivant l’administration de 40 mg de LATUDA–L’état d’équilibre des concentrations est atteint dans les 7 jours suivant le début de

LATUDA– Pharmacocinétique linéaire, concentrations sériques proportionnelles à la dose

(20–160 mg/day)

Absorption- Cmax atteinte 1-3 heures après administration- On estime que 9 à 19 % d’une dose administrée est absorbée

Latuda doit être pris avec de la nourriture (au moins 350 calories)- Cmax moyenne et ASC (AUC) ont augmenté ~3 et 2 fois respectivement- L’exposition de Latuda n’était pas affectée par la taille du repas pour un repas

variant de 350 à 1,000 calories, et n’était pas influencée par la teneur en gras du repas

AFFINITÉ FORTEDopamine D2 AntagonisteSérotonine 5-HT2A AntagonisteSérotonine 5-HT7 Antagoniste

Lurasidone: Propriétés de Liaison aux Récepteurs (in vitro)

PEU ou PAS D’AFFINITÉMuscarinique M1 IC50 >1,000 nMHistamine H1 IC50 ≥1,000 nM

AFFINITÉ MODÉRÉEAdrénergique 2C AntagonisteSérotonine 5-HT1A Agoniste PartielAdrénergique 2A Antagoniste

0.1 1 10 100 1,000 10,000

Valeurs de Ki (nM)

D25-HT2A

5-HT75-HT1A 2C 2A

M1

H1

LATUDA Monograpie de produit, 2014.

Bien que le mode d’action du latuda soit inconnu, l’efficacité du latuda dans le traitement de la schizophrénie et de la dépression bipolaire pourrait reposer sur une activité antagoniste à la fois sur les récepteurs centraux dopaminergiques de type 2 (D2) et sérotoninergiques de Type 2A (5-HT2A) La corrélation entre les propriétés de liaison aux récepteurs et les résultats cliniques est incertaine

Treatment Emergent Adverse Events Occurring ≥ 5% of Patients in Either Group

(Safety Population)1

Treatment Emergent Adverse Events Occurring ≥ 5% of Patients in Either Group

(Safety Population)1

Adverse Event Vilazodone (%)(N = 205)

Placebo (%)(N = 204)

Diarrhea 24 7

Nausea 18 4

Headache 13 14

Dizziness 8 5

Dry Mouth 7 6

Nasopharyngitis 6 4

Fatigue 5 3

Somnolence 5 2

Upper Respiratory Infection 5 6

1. Rickels KJ, et al. . 2009;70:326-333. 2. VIIBRYD® [package insert]. St. Louis, MO: Forest Laboratories, Inc; 2012 Dec.

•Discontinuation rates: 26% for vilazodone and 25% for placebo groups•Discontinuation rates due to adverse events: 9% for vilazodone and 5% for placebo groups

•There was no single adverse reaction leading to discontinuation in > 1% of the patients2

Study 18 weeks

181-20

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Dr Paul Jacques


Lurasidone : interactions médicamenteuses et usage concomitant d’inhibiteurs et d’inducteurs potentiels du CYP3A4Lurasidone : interactions médicamenteuses et usage concomitant d’inhibiteurs et d’inducteurs potentiels du CYP3A4

LATUDA est principalement métabolisé par la voie du CYP3A4

L’utilisation de LATUDA est contre-indiquée en association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (p. ex., le kétoconazole)1. La dose de LATUDA ne doit pas dépasser 40 mg lorsqu’il est administré en concomitance avec un inhibiteur modéré du CYP3A4 (tel que le diltiazem)1. L’utilisation de LATUDA est contre-indiquée en association avec un inducteur puissant du CYP3A4 (p. ex., la rifampicine)1.

Le pamplemousse, le jus de pamplemousse ou les produits contenant des extraits de pamplemousse sont à éviter pendant le traitement par latuda en raison du risque d’inhibition du CYP3A4

CYP3A4, cytochrome P450 3A4 1-LATUDAMC, monographie de produit 2014

Lurasidone: dosage et mode d’administrationdans la dépression bipolaireLurasidone: dosage et mode d’administrationdans la dépression bipolaire

Latuda , monographie de produit 2014.

La dose de départ est de 20 mg une fois par jour et elle peut être augmentée jusqu’à 120 mg une fois par jour au besoin.

Dose de départ recommandée pour le traitement en monothérapie ou en combinaison: 20 mg/jourAjustement posologique initial non requisDose maximale recommandée: 120 mg/jourDoit être pris avec de la nourriture (au moins 350 calories)Dans l’étude en monothérapie, en général, l’intervalle de dose plus élevée (80-120 mg/jour) n’a pas procuré d’efficacité additionnelle comparé à l’intervalle de dose plus faible (20-60 mg/jour)

Ces images ne représentent pas la taille réelle des comprimés.

60 mg

Lurasidone: pharmacologie cliniquePharmacocinétique : étude sur les effets des aliments

Cmax moyenne ASC moyenne

À JEUN À JEUNAVEC DESALIMENTS

AVEC DESALIMENTS

Cmax1

était administré avec des aliments comparati vement aux taux observés chez des patientsà jeun;

étaient indépendantes du contenu en mat ières grasses.

3X 2X

* Signification clinique inconnue1. Monographie de LATUDAMC 2014

181-21

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Sommaire Profil d’innocuitéSommaire Profil d’innocuité

Les réactions indésirables les plus fréquentes observées chez ≥ 5% des sujets traités avec la lurasidone et dont la fréquence était au moins deux fois celle du placebo étaient; acathisie, SEP, somnolence, nausée, vomissements, diarrhée et anxiété.Le taux d’abandon du traitement dû à des réactions indésirables était de 6.0% pour le groupe lurasidone et 5.4% pour le groupe placebo

Les réactions indésirables les plus fréquentes observées chez ≥ 5% des sujets traités avec la lurasidone comme traitement d’appoint ajouté au lithium ou au valproate et dont la fréquence était au moins deux foiscelle du placebo étaient; somnolence et acathisie.Le taux d’abandon du traitement dû à des réactions indésirables était de 5.8% pour le groupe lurasidone ajouté au lithium ou valproate et de 4.8% pour le groupe placebo ajouté au lithium ou valproate.

Lurasidone monographie de produit 2014.

Monothérapie

Thérapie d’appoint

Sommaire d’efficacitéSommaire d’efficacité

Les différences entre le placebo et les groupes Lurasidone 20-60 mg/jour et Lurasidone 80-120 mg/jour étaient statistiquement significatives pour tous les paramètres mesurés à la semaine 6:– MADRS (critère principal)– CGI-BP-S (critère secondaire principal)– QIDS-SR16– HAM-A– SDS– Q-LES-Q-SF– Analyse taux de réponse (MADRS)– Analyse taux de rémission (MADRS)– C-SSRS

Les différences entre le placebo (+ Li or VPA) et le groupe lurasidone ajouté aux doses thérapeutiques du Li ou VPA était statistiquement significatives pour tous les paramètres mesurés à la semaine 6 :– MADRS (critère principal)– CGI-BP-S (critère secondaire principal)– QIDS-SR16– HAM-A– SDS– Q-LES-Q-SF– Analyse du taux de réponse (MADRS)– Analyse du taux de rémission (MADRS)– C-SSRS

Thérapie d’appointMonothérapie

Lurasidone monographie de produit, 2014.Données internes. Sunovion Pharmaceuticals Inc.

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Documents

La dépression : nouvelles molécules, nouvelles cibles · La dépression : nouvelles molécules, nouvelles cibles LA PSYCHIATRIE– 9 ET 10 OCTOBRE 2014 Incapacité fonctionnelle