Biarritz Mars 2008

La lithiase urinaire :

de la préhistoire au 21ème siècle

Paul Jungers, Michel Daudon

Hôpital Necker

Biarritz Mars 2008

Parmi les maladies suivantes, lesquelles sont d’originehéréditaire monogénique ?

1. Cystinurie

2. Hyperoxalurie entérique

3. Hyperoxalurie primaire

4. Hypercalciurie idiopathique

5. Maladie de Dent

6. Syndrome de Lesch-Nyhan

7. Syndrome de Gougerot-Sjögren

8. Sarcoïdose

QCM sur l’évolution de la lithiase:

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Evolution de la lithiase urinaire

1. Evolution historique et géographique

2. Evolution de l’identification des calculs

3. Evolution du traitement des calculs

4. Evolution des concepts physiopathologiques et du

traitement médical

5. Evolution de la connaissance du mécanisme des

différents types de lithiase

Question : La biologie moléculaire a-t-elle une place dansl’étude de la lithiase rénale ?

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1. Evolution historique de la lithiase

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La lithiase de la préhistoire à nos jours

BC

2000

1000

1000

2000

3000

4000

5000

AD

Henri IV – Montaigne 1578Michel-Ange 1550

Septime Sévère 200

Khéops -2650

Prayssac -2200

Ramsès II -1250

Napoléon III 1870

Arizona -4000

El Amrah -4400

Chirugiens-barbiers

Eaux thermales

Chimistes

Pline l’Ancien - Dioscoride

Hippocrate

Cystoscopie, chirurgie réglée

Ayurvedas

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Epoque et pays

Europe du XIXème siècle

Pays non industrialisés

(zones rurales, état actuel)

Pays industrialisés

(fin XXème siècle)

Type de lithiase

Lithiase vésicale

Enfant (1 à 10 ans)

Rapport M/F > 10

Calculs: phosphates, urates

Lithiase rénale

Adulte (4è-6è décennies)

Rapport M/F ~ 2/1

Calculs : oxalate de calcium

Evolution historique et géographique de lacomposition et de la localisation des calculs

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Evolution de la typologie deslithiasiques en Europe

Jusqu’au 19ème siècle : lithiase des riches et lithiase des pauvresLithiase des riches : lithiase urique (gravelle, reins et vessie))

- Hommes adultes et âgés, goutteux- Rois et noblesse : venaison (privilège de la chasse)- Classes fortunées : suralimentation (viandes, abats)

Lithiase des pauvres : lithiase d’urate d’ammonium (calculs vésicaux))- Jeunes garçons- Carences nutritionnelles (déficit phosphoré ) + infection urinaire

(infections intestinales, déshydratation)

A partir du 20ème siècle (fin de la 2ème guerre mondiale) : lithiase rénalepour tous

- Raréfaction de la lithiase vésicale de l’enfant- Expansion de la lithiase rénale oxalocalcique dans toutes les

classes sociales- Réduction de la prépondérance masculine (augmentation de

l’incidence de la lithiase proportionnellement plus élevée chez lesfemmes)

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L’expansion de la lithiase oxalocalcique,rançon de la société d’abondance

Parallélisme entre lithiase OxCa et :

Consommation de protéines carnées

Elévation générale du niveau de vie

Occidentalisation du mode de vie et d’alimentation

Etudes cas-témoins :

- Témoins non appariés : apports protéiques plus élevés chezles lithiasiques

- Témoins appariés : habitudes alimentaires identiques, maissusceptibilité anormale des lithiasiques aux effets lithogènes del’alimentation.

Conclusion : importance majeure des facteurs nutritionnels, lesfacteurs génétiques ne pouvant s’être modifiée en 50 ans, maisinfluence de facteurs de susceptibilité majorant l’effet desfacteurs nutritionnels.

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2. Evolution du traitement des calculs

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Les traitements héroïques :la lithotomie vésicale

De l’Antiquité au 17ème siècle : chirurgiens-barbiersitinérants opérant de nuit (interdictiond’Hippocrate aux médecins de pratiquer lachirurgie urinaire)

Voie périnéale : mortalité > 30% (frère Jacques)

Milieu du 18ème siècle : voie sus-pubienne,mortalité réduite

Paris, rue St Honoré : frère Cosme (« sonde àflèche »)

Londres :William Cheselden : extraction ducalcul en 1 minute.

Fin du 19ème siècle : invention de la lampe àincandescence (Edison 1886) Cystoscopielithrotritie intravésicale (Civiale, Felix Guyon,1900).

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Traitements « doux » :eaux thermales et plantes médicinales

Cures thermales : bains et cures de diurèse pour la gravelle

- Jusqu’au 18ème siècle : pas d’indication fondée sur la nature des

calculs (Montaigne : tour d’Europe des eaux thermales en 1580-81).

- A partir du 19ème siècle : eaux alcalines pour la lithiase urique

(Napoléon III, cures annuelles à Vichy).

Plantes médicinales : de tout temps

- Antiquité grecque et romaine (Pline l’Ancien, Dioscoride, 2ème

siècle)

- Moyen-Age : plantes diurétiques, antispasmodiques,

« antilithiques ».

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Les étapes de l’imagerie et de la chirurgie

Imagerie

-Rayons X (Röntgen 1895)Radiographie (Guyon 1896)

-UIV:Rowntree 1923 (iodure de sodium)Uroselectan

-Echographie

-Tomodensitométrie (scanner, scanner spiralé)

Chirurgie réglée

-Asepsie (Pasteur, Lister), anesthésie générale

lombotomie, urétérotomie, cystotomie,

Mais : incision, longue durée d’hospitalisation,convalescence prolongée.

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La révolution urologique de 1980

Suppression des calculs sans incision dans > 95% des cas

Lithotritie extracorporelle (LEC) : [Chaussy 1981]

Néphrolithotomie percutanée (NLPC)

Urétéroscopie

Avantages : absence de cicatrice, courte hospitalisation.

Inconvénient : risque de relâchement du traitement préventif

médical

Traitement de la colique néphrétique :

Physiopathologie : rôle des PGE2 intérêt des AINS

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3. Évolution de l’identification des calculs

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Progrès de l’identification de lanature des calculs

Composition chimique : 18ème siècle1776 : Scheeleacide lithique = acide urique (Fourcroy 1799)1797 : Wollastonoxalate de chaux et phosphate de chaux1797 : Fourcroy, Vauquelin Phosphate triple = PAM (struvite)1810 : Wollastonoxyde cystique = cystine (Berzelius 1833).

Structure cristalline : 19ème siècle

Phosphates de calcium : 1788 : Werner carbapatite

1856 :Shepard brushite

Oxalate de calcium : 1852 : Miller OxCa monohydraté(whewellite)

1922 : Nakano OxCa dihydraté(weddellite).

Conclusion: un même composé chimique peut se présenter sousdifférentes formes cristallines, correspondant à des causes et desconditions de cristallisation différentes.

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Progrès des méthodes d’analyse des calculs

Analyse chimique encore pratiquée en France jusqu’en 2005Faiblesses : faux positifs, faux négatifs, erreurs (AcUr et 2,8-DHA)

Impossible pour les très petits calculsDestruction du calcul

Méthodes physiques : identification et quantification des espècesmoléculairesDiffraction des rayons X (1931), mais seulement corps cristallinsSprectrophotométrie infrarouge, ou SIR (1955) :

Corps cristallins ou nonGrande sensibilité (matériel d’étude < 2 microgrammes)Rapidité, simplicité, faible coût

Analyse morpho-constitutionnelle (Michel Daudon 1978)1ère étape : examen optique de la morphologie du calcul (surface,

section)

2éme étape : SIR sur noyau, couches moyennes et superficielles, etsur poudre globale proportion des différents constituantstypologie en 6 types et 21 sous-types.

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Ic => HOP

IVa2 => ATD

II+IV => HPT 1

IVd (Br) => HPT 1

IIId => diarrhées

occultes

Compositionspécifique

Composition usuelle,morphologie particulière

PAM

Acide urique

Cystine

2,8-DHAd

Xanthine

Médicaments

Ww : [Ox]

faible diurèse

Wd : [Ca]

hypercalciurie

Apport de l’analyse morphoconstitutionnelleau diagnostic étiologique

Lithiase calciquecommune

Compositionspécifique

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4. Evolution des conceptsphysiopathologiques

et du traitement médical

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Lithiase urique

Facteurs lithogènes classiques :

- Notion de pH-dépendance : pH < 5,5

- Hyperuricurie, hyperuricémie

Facteurs favorisants classiques :

- Diathèse urique, goutte, hyperuricémie (facteurs héréditaires)

- Sexe masculin, âge avancé

- Apport excessif de purines et de protéines carnées

Notion récente : rôle de l’insulino-résistance au niveau rénal :

Fréquence élevée de la lithiase urique dans obésité, syndrome

métabolique, diabète de type 2 et chez les sujets âgés

(insulino-résistance par déficit mitochondrial lié à l’âge).

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Lithiase oxalocalciqueet hypercalciurie idiopathique

1953 : notion d’HCI (Albright)

1958: définition (Hodgkinson-Pyrah): >= 4 mg/kg/jour (>= 0,1mmol/kg/jour)

1975 : classification de Pak [NEJM 1975] :

HCI absorptive, rénale ou résorptive

Test de Pak distinction entre HCI rénale et HPTnormocalcémique

Mais : cercle vicieux entre hyperabsorption intestinale et défautde réabsorption rénale.

1985 : hérédité autosomique dominante de type polygénique :

études chez des jumeaux ( part héritée de la calciurie = 56%)

études de pedigrees familiaux (Bonnardeaux, Montréal)

modèles murins (Bushinsky)

NB : modulation de l’effet des facteurs nutritionnels par les facteursgénétiques

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Influence de l’alimentation sur lalithogenèse

Habitudes alimentaires Effets

Apports élevés en calcium calciurie

Apports élevés en oxalate oxalurie

Apports élevés en protéines carnées citraturie, pH

calciurie,uricurie

Apports élevés en purines uricurie

Apports élevés en graisses oxalurie

Apports élevés en sucres raffinés calciurie

Apports élevés en sel calciurie

Faible apport de fibres calciurie,oxalurie

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Interaction entre facteurs héréditaires etfacteurs d’environnement dans la lithiase

oxalocalcique primitive

Facteurs génétiques Facteurs nutritionnels

Hypercalciurie

Hyperoxalurie

La lithiase calcique résulte de l’interaction entre des facteursgénétiques non modifiables et des facteurs d’environnementmodifiables, les variations génétiques modulant la sensibilitéindividuelle aux facteurs nutritionnels.

Les hypercalciuriques sont plus sensibles à l’effethypercalciuriant de l’apport en produits laitiers, en protéinescarnées et en sel que les sujets normocalciuriques.

+

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Facteurs lithogènes effectifs dans lalithiase calcique primitive

Facteurs majeurs d’après les critères théoriques :Faible diurèse HyperoxalurieHypercalciurie Hypocitraturie

Facteurs significatifs d’après les études cliniques (facteurs indépendants) :

Curhan [KI 2001] incidence après 40 ans : Vol < 2L/j, Uca > 150 mg/LDaudon [KI 2005] : récidive : Vol < 2L/j, Uca > 3,8 mmol/L

Définition des objectifs du traitement = zones de moindre risque

Diurèse > 2L/ 24h

Calciurie < 3,8 mmol/LOxalurie < 0,3 mmol/LUrée urinaire (~5,5 mmol/kg/jour) = Apport protéique 1 g/kg/jourNatriurèse < 150 mmol/jour = apport de sel < 9 g/jour

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Dangers des régimes pauvres en calciumchez les hypercalciuriques

Idée reçue : hypercalciurie = régime pauvre en calcium

Mais idée fausse car :

1. Inefficacité : majoration de l’incidence si apport calcique < 600 mg/j =>

Preuve épidémiologique [Curhan NEJM 1993]

Mécanisme : majoration de l’absorption de l’oxalate

2. Danger de déminéralisation osseuse (bilan calcique négatif)

apport calcique optimal = 800 à 1000 mg/jour

Régime standardisé :

Boissons suffisantes pour diurèse > 2 L/jour

Apport calcique de 800-1000 mg/j

Modération de l’apport en protéines carnées

Modération de l’apport en sel

Abstention des aliments riches en oxalate (chocolat)

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5. L’avènement de la biologiemoléculaire

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Redécouverte de l’importance desmaladies lithiasiques monogéniques

Lithiases communes Maladies

calcique lithiasiques

urique héréditaires

infectieuse monogéniques

Fréquentes (> 98%) Très rares (<2%)

Diagnostic facile Diagnostic difficile

Traitement aisé et Traitement astreignant et

constamment efficace incomplètement efficace

Fonction rénale peu menacée Risque d’IRT

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Maladies lithiasiques monogéniques

Erreurs innées Tubulopathies Cystinuriedu métabolisme complexes

HOP 1 et 2 ATD Défaut isoléLesch-Nyhan Dent, Lowe de la réabsorption2,8-DHA FHHNC tubulaire proximalexanthinurie Bartter de la cystine et des

ADH AA dibasiques

Lithiase bilatérale Calculs phosphatiques Lithiase cystiniqueInfiltration cristalline Néphrocalcinosedes reins Fibrose T-InterstitielleRisque d’IRT Risque d’ IRT F rénale peu altérée

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84%

2%8%

5%

1%

Cystinurie Hyperoxalurie primaireAcidose tubulaire distale 2,8-DHAAutres

40%

45%

5%

5%5%

Adultes Enfants

Fréquence des maladies lithiasiquesmonogéniques

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Apports des techniques de biologie moléculaire

Génétique moléculaire :Diagnostic : identification des mutations et polymorphismes(diagnostic non-invasif de l’HOP)Conseil génétique et diagnostic préconceptionnel

Mécanisme moléculaire des maladies :

- Défauts enzymatiques (HOP, Hyperuricémies familiales, 2,8-DHA…)

- Anomalies cellulaires responsables de fibrose rénale (Dent,FHHNC)

- Anomalies des systèmes de transport (FHHNC, Bartter,rachitismes hypophosphorémiques, etc)

- Modèles animaux : rats hypercalciuriques, souristransgéniques

Nouvelles approches thérapeutiques

HOP : pyridoxine (Danpure), chaperons, pyridoxamine ;

Dent, FHHNC : agents antifibrosants ?

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Conclusions (I) : Immenses progrès au

cours des 25 dernières années

Il y a eu plus de progrès au cours des 25 dernièresannées qu’au cours de tous les millénaires précédents :

•Révolution du traitement urologique

•Progrès des méthodes de diagnostic

•Progrès du traitement préventif

•Traitement bien défini et efficace dans plus de 95% descas

•Mais : traitement encore insuffisant dans l’HOP et lestubulopathies complexes

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Conclusions (II) : Problèmes restant à

résoudre

1. Mécanisme moléculaire de l’HCI : siège de la fuite rénale ?traitement ?

2. Calculogenèse : rôle et signification des plaques de Randall

3. Mécanismes des néphrocalcinoses

4. Mécanisme moléculaire de la fibrose tubulo-interstitielle dansles tubulopathies complexes

5. Mécanisme des lithiases phosphatiques : facteursgénétiques ? facteurs infectieux ? impasse thérapeutiqueactuelle ;

6. Traitement médical de l’HOP 1

7. Autres problèmes…

Conclusion : il reste du travail pour les jeunes néphrologues !

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QCM sur l’évolution de la lithiase:

Réponses correctes : 1-3-5-6

Parmi les maladies suivantes, lesquelles sont d’originehéréditaire monogénique ?

1. Cystinurie

2. Hyperoxalurie entérique

3. Hyperoxalurie primaire

4. Hypercalciurie idiopathique

5. Maladie de Dent

6. Syndrome de Lesch-Nyhan

7. Syndrome de Gougerot-Sjögren

8. Sarcoïdose

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Réponse à la question initiale :

l’approche par les techniques de labiologie moléculaire est aujourd’hui

fondamentale.