Nephrologie & Therapeutique 9 (2013) 195–201

Revue generale/Mise au point

La pharmaco-epidemiologie pour evaluer les pratiques cliniques et leur impactsur la sante, a propos d’un exemple en nephrologie : l’etude AVENIR

The pharmaco-epidemiology to evaluate clinical practices and their impact on health,

regarding an example in Nephrology: The AVENIR study

Nathalie Thilly a,*,b, Stephanie Boini a,b, Emmanuelle Laurain b,c, Carole Ayav a, Michele Kessler c,Serge Briancon a,b, Luc Frimat b,c

a CIC-EC CIE6 Inserm, service d’epidemiologie et evaluation cliniques, CHU de Nancy, hopitaux de Brabois, allee du Morvan, 54500 Vandœuvre-les-Nancy, Franceb EA 4360 Apemac Nancy, Nancy universite, universite P.-Verlaine–Metz, universite Paris Descartes, 9, avenue de la Foret-de-Haye, 54500 Vandœuvre-les-Nancy, Francec Service de nephrologie, CHU de Nancy, hopitaux de Brabois, allee du Morvan, 54500 Vandœuvre-les-Nancy, France

I N F O A R T I C L E

Historique de l’article :

Recu le 27 juillet 2011

Accepte le 11 octobre 2012

Mots cles :

Pharmaco-epidemiologie

Qualite des pratiques medicamenteuses

Insuffisance renale chronique non

terminale

Survie

Qualite de vie

Dialyse

Keywords:

Pharmaco-epidemiology

Quality of therapeutic practices

Chronic kidney disease

Survival

Health-related quality of life

Dialysis

R E S U M E

L’etude AVENIR est une etude de pharmaco-epidemiologie, conduite en 2005 et 2006 en region Lorraine,

et dont les objectifs principaux etaient : d’evaluer la qualite des pratiques nephrologiques de prise en

charge medicamenteuse chez les insuffisants renaux chroniques au cours de l’annee precedant le

demarrage de la dialyse, de mesurer l’impact de la qualite de ces pratiques sur la morbimortalite pendant

la premiere annee de dialyse et la qualite de vie a l’initiation de la suppleance renale. De nombreuses

donnees demographiques, cliniques, biologiques et therapeutiques avant dialyse et de morbidite et

mortalite pendant la dialyse, ont ete recueillies dans le cadre de cette etude. Ces donnees ont permis de

realiser des analyses repondant a des objectifs secondaires de l’etude ; ces objectifs portaient sur declin

au cours du temps du debit de filtration glomerulaire dans l’annee precedant la suppleance renale, la

prise en charge de l’hypertension arterielle (HTA) et de la proteinurie avant dialyse, le retard a l’initiation

de la dialyse et ses consequences sur la morbidite et la mortalite. Les resultats, correspondant aux

objectifs principaux et secondaires de l’etude AVENIR, ont ete publies dans differentes revues

internationales. L’objectif de cet article est de presenter une synthese de ses resultats et les lecons a en

tirer pour la pratique nephrologique.

� 2012 Association Societe de nephrologie. Publie par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

A B S T R A C T

The AVENIR study is a pharmaco-epidemiological study, lead in Lorraine region (France) between 1st

January, 2005 and 31st December, 2006, which aim at: evaluating the quality of therapeutic practices,

delivered by nephrologists, for chronic kidney disease patients during the year preceding dialysis onset,

assessing the association between quality of predialysis therapeutic practices and survival and

hospitalization during the first year of dialysis, and health-related quality of life at dialysis onset. Several

data were collected for the AVENIR study: demographic, clinical, biological and therapeutic data before

dialysis, morbidity and mortality during dialysis treatment. These data were used for secondary analyses

investigating the decline in glomerular filtration rate over the year preceding dialysis, the management

of hypertension and proteinuria before dialysis, and characteristics and outcomes of patients with

delayed dialysis initiation. Results from the AVENIR study have been published in various international

journals. The aim of this manuscript is to present a summary of these results and the lessons we can learn

for the nephrological practice.

� 2012 Association Societe de nephrologie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

* Auteur correspondant.

Adresse e-mail : n.thilly@chu-nancy.fr (N. Thilly).

1769-7255/$ – see front matter � 2012 Association Societe de nephrologie. Publie par

http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2012.10.007

Historiquement, pour sa pratique, le medecin s’appuyait sur unsocle de connaissances physiopathologiques, enrichi progressive-ment de l’experience quotidienne. Depuis pres de 20 ans, uneevolution profonde dans le processus conduisant a la decisionclinique s’est operee. La recherche de la preuve de l’efficacite d’une

Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

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intervention diagnostique ou therapeutique est devenue unepriorite [1]. Simultanement, a l’initiative de certaines societessavantes, mais aussi sous la pression de la societe civile, denombreuses recommandations pour la pratique clinique ont etabliun cadre collectivement reconnu qui balise la pratique individuelledu soignant.

La nephrologie ne fait pas exception face a cette evolution.Ainsi, la publication des recommandations et leur mise a jour est lesujet d’incessants debats. Toutefois, par comparaison a d’autresspecialites telle que la cardiologie, la nephrologie est caracteriseepar une relative rarete des essais controles, randomises [2]. Lacomplexite des maladies renales chroniques et de leur traitementse prete sans doute assez peu au cadre tres strict de l’experi-mentation clinique. Comme illustration, on peut citer les obstaclesa l’etablissement d’un critere de jugement incontestable pour lamesure de la progression de l’insuffisance renale chronique (IRC),que ce soit avant la dialyse ou en transplantation [3]. Un autreecueil concerne l’heterogeneite des patients atteints d’IRC, ce quipose un probleme dans la generalisation des conclusions d’un essaiclinique a l’ensemble de la population nephrologique.

Depuis quelques annees, pour pallier les contraintes et lesconsequences liees au cadre strict de l’essai clinique medicamenteux,une nouvelle discipline est apparue a l’intersection entre la rechercheepidemiologique et la pharmacologie : la pharmaco-epidemiologie[4]. Il s’agit d’etudier l’utilisation et les effets des medicaments sur delarges populations, appliquant conjointement les methodes de lapharmacologie et de l’epidemiologie, d’evaluer les pratiques deprescription et de suivi, l’efficacite et/ou le risque des medicamentsdans leurs conditions reelles d’utilisation [5]. La pharmaco-epidemiologie apporte des informations sur la prise en charge etle profil des patients traites, l’impact a long terme des medicamentsdans des populations particulieres peu etudiees dans les essaiscliniques (personnes agees, insuffisants renaux chroniques), et labalance benefice/risque en situation courante de prescription.

Jusqu’a present, la maladie renale chronique n’a fait l’objet quede tres rares etudes pharmaco-epidemiologiques, limitees audomaine de l’IRC terminale traitee : participation de la France, des1996, a l’etude internationale DOPPS [6], creation en 2002 duregistre REIN, support potentiel de la recherche epidemiologique[7]. En amont de la suppleance de la fonction renale, la litteratureabonde d’etudes sur l’impact du delai de la prise en chargenephrologique predialyse : plus le patient est pris en chargetardivement par le nephrologue, moins les resultats sont favor-ables [8,9]. Cependant, ce que signifie concretement cette prise encharge nephrologique predialyse, notamment en termes destrategie de prise en charge medicamenteuse, n’a ete que trespeu explore [10] et jamais au niveau de la France [11].

Pour souligner l’interet de la pharmaco-epidemiologie, nouspresentons une synthese de l’etude AVENIR, dont les resultats ontete publies dans differentes revues internationales [12–17].Conduite en 2005 et 2006 en region Lorraine, l’objectif principalde cette etude etait d’evaluer la qualite des pratiques de prise encharge medicamenteuse des patients IRC non terminaux et sonimpact sur la morbimortalite en dialyse et la qualite de vie al’initiation de la suppleance renale.

1. Patients et methodes

1.1. Type d’etude et inclusion

L’etude AVENIR est une etude multicentrique regionale,observationnelle, prospective pour ce qui concerne le recueil desdonnees de morbimortalite et retrospective pour ce qui concerne lerecueil des donnees relatives a la periode predialytique.

Tous les patients en IRC, ages de 18 ans et plus et demarrant unpremier traitement par dialyse entre le 1er janvier 2005 et le

31 decembre 2006 dans l’un des 12 services de nephrologie adultede la region Lorraine, ont ete identifies par le registre REIN et inclusdans l’etude. Les patients presentant une insuffisance renale aiguereversible ont ete exclus.

1.2. Recueil des donnees et definition des variables

1.2.1. Donnees relatives a la periode predialytique

Les donnees relatives a la periode predialytique sont des donneesdemographiques, cliniques, biologiques et therapeutiques, recueil-lies a partir des dossiers medicaux des patients inclus.

Les donnees demographiques et cliniques (a l’exception de lapression arterielle) etaient des donnees transversales, portant surle moment de l’initiation de la dialyse.

Les donnees biologiques, la pression arterielle, et les donneestherapeutiques etaient des donnees longitudinales, couvrant uneperiode d’observation allant de la premiere consultation nephro-logique au demarrage de la dialyse. Neanmoins, pour les patientsadresses tot au nephrologue, ces donnees etaient censurees a12 mois avant la premiere seance de dialyse. La perioded’observation predialytique demarrait donc 12 mois avant ladialyse ou a la date de premiere consultation nephrologique, si lepatient etait adresse au nephrologue moins de 12 mois avant ladialyse, et s’achevait au demarrage de la suppleance renale.

Les donnees demographiques etaient l’age, le sexe et l’annee dedemarrage de la dialyse (2005 ou 2006). Les donnees cliniquesincluaient le type de nephropathie et les principales comorbidites(maladie cardiaque, vasculaire, respiratoire, diabetique, cance-reuse evolutive). Les donnees biologiques couvraient l’ensembledes valeurs de proteinurie, de creatinine, hemoglobine, ferritine,calcium, phosphore, 25-hydroxycholecalciferol, parathormone,bicarbonate, cholesterol et triglycerides sanguins pendant laperiode d’observation predialytique. La moyenne des valeursobtenues pendant cette periode pour chaque parametre et chaquepatient a ete utilisee pour evaluer la qualite des pratiques. Lesdonnees therapeutiques etaient de deux types : d’une part, desdonnees relatives a l’organisation de la prise en charge telles que laduree du suivi nephrologique predialyse, le nombre de consulta-tions nephrologiques pendant la periode d’observation predialy-tique ou le fait de demarrer la dialyse en urgence et, d’autre part,des donnees de prescription medicamenteuse. Ainsi, l’ensembledes specialites prescrites pendant la periode d’observationpredialytique etait recueilli. Pour l’evaluation des pratiques, unpatient etait considere comme traite par une specialite/classetherapeutique donnee, s’il avait au moins une prescription de cettespecialite/classe pendant la periode d’observation predialytique.Des donnees d’observance ont egalement ete recueillies enquestionnant les soignants : observance medicamenteuse, etacceptation ou opposition par rapport aux recommandations dunephrologue concernant le moment du demarrage de la dialyse.

L’ensemble des donnees relatives a la periode predialytique a eterecueilli par deux assistantes de recherche clinique du serviced’epidemiologie et evaluation cliniques du centre hospitalieruniversitaire de Nancy, selon les recommandations francaises debonnes pratiques en epidemiologie [18]. Les donnees recueillies ontfait l’objet d’un controle regulier, en termes d’exhaustivite et dequalite, par un epidemiologiste senior. Un comite de validation,constitue d’un nephrologue et de deux epidemiologistes, a revu lesbordereaux de recueil des donnees, et les dossiers medicauxcorrespondants, pour lesquels des resultats biologiques aberrantsetaient enregistres.

1.2.2. Morbimortalite en dialyse

Le critere de jugement principal de l’etude etait la mortalitetoute cause confondue au cours de la premiere annee de dialyse.Les durees de survie etaient calculees a partir de la date de la

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premiere de seance de dialyse. Les censures incluaient latransplantation renale, la recuperation de la fonction renaleentraınant un sevrage de dialyse, et la fin de la periode de suivien dialyse d’un an. Aucun patient n’a ete perdu de vue.

La morbidite en dialyse, critere de jugement secondaire, etaitevaluee par un critere de substitution, la duree totale de(s)hospitalisation(s) pendant la premiere annee de dialyse, etanalysee en variable binaire (0 a 6 jours ; � 7 jours).

Les donnees de mortalite et d’hospitalisation etaient issues duregistre REIN Lorraine.

1.2.3. Qualite de vie a l’initiation de la dialyse

La qualite de vie a l’initiation de la dialyse etait le deuxiemecritere de jugement secondaire. Elle etait mesuree, si possibledans les dix jours suivant le demarrage de la dialyse etimperativement dans les trois mois, a l’aide de la versionfrancaise du questionnaire Kidney Disease Quality of Life(KDQoL) V36 [19]. Ce questionnaire, transmis au patient parune infirmiere du service a l’occasion d’une seance de dialyse,etait renseigne par le patient lui-meme, soit en cours de seancesoit apres la seance, a son domicile.

Le questionnaire KDQoL V36 comprend une partie generique(Short Form 12 [SF12]) et une partie specifique de l’IRC terminaleet du traitement par dialyse. Les 12 items de la partie generiquepeuvent etre combines en deux scores resumes : un score resumede sante physique et un score resume de sante mentale. Les24 items de la partie specifique peuvent etre resumes en troisdimensions : symptomes et problemes, effets de la maladierenale sur la vie quotidienne, et fardeau de la maladie renale. Lesscores de chaque dimension peuvent varier de 0 a 100 (pire ameilleure qualite de vie) et sont calcules en faisant la moyennedes valeurs obtenues a chaque item d’une dimension.

1.3. Analyse des donnees

Les analyses ont ete realisees sous SAS version 9.1 software (SASInstitute, Inc., Cary, NC).

Tableau 1Definition et proportion de pratiques medicamenteuses inappropriees pour chacune de

Complications evaluees Definition des pratiques inappropriees

HTA/Proteinurie TA moyenne > 130/80 mmHg

et pas de prescription d’antihypertenseurs

Proteinurie moyenne > 0,5 g/j

et pas de prescription d’inhibiteurs du system

Anemie Hemoglobine < 11 g/dL

lors de 2 mesures successives et pas de presc

Prescription d’ESA mais pas de fer,

ou ferritinemie moyenne < 100 mg/L

et pas de prescription de fer (si pas de traitem

Osteodystrophie renale Calcemie moyenne < 2,25 mmol/L

et pas de prescription de supplements calciqu

25-hydroxycholecalciferol < 75 nmol/L

et pas de prescription d’ergocalciferol,

ou 25-hydroxycholecalciferol > 75 nmol/L

avec hyperparathyroıdisme

et pas de prescription d’alfacalcidol

Acidose metabolique Bicarbonates seriques moyens < 23 mmol/L

et pas de prescription de bicarbonates

Dyslipidemie Cholesterolemie totale moyenne > 5,2 mmol/L

ou triglyceridemie moyenne > 1,7 mmol/L

et pas de prescription d’hypolipemiants

TA : tension arterielle.a Inhibiteur du systeme renine-angiotensine = inhibiteur de l’enzyme de conversion

1.3.1. Evaluation de la qualite des pratiques medicamenteuses chez

l’insuffisant renal chronique (IRC) avant dialyse [7]

La qualite des pratiques medicamenteuses avant dialyse etaitevaluee par le caractere approprie ou non, selon les recom-mandations nationales et internationales [20–24], de la pres-cription de certaines classes therapeutiques dans les cinqprincipales complications affectant le patient en IRC : hyperten-sion arterielle (HTA) et proteinurie, anemie, osteodystrophierenale, acidose metabolique et dyslipidemie. Dans un contextepathologique donne, une pratique etait consideree commeinappropriee si une classe therapeutique donnee n’etait pasprescrite alors qu’elle etait indiquee (pour des raisons biologi-ques ou cliniques) ; dans les autres cas, la pratique etaitconsideree comme appropriee. Par exemple, la non-prescriptiond’un agent stimulant l’erythropoıese (ASE) chez un patient ayantune hemoglobine inferieure a 11 g/dL est une pratiqueinappropriee ; les autres cas de figure, c’est-a-dire la prescrip-tion d’une ASE ou la non-prescription chez un patient dontl’hemoglobine etait superieure a 11 g/dL sont des pratiquesappropriees. Le caractere approprie du traitement de l’HTA/proteinurie etait evalue sur la prescription d’antihypertenseurs/inhibiteurs du systeme renine-angiotensine, celle de l’anemiesur la prescription d’ASE et de fer, celle de l’osteodystrophierenale sur la prescription de supplements calciques (incluant leschelateurs du phosphore) et de vitamine D et derives, celle del’acidose metabolique sur la prescription de bicarbonates et cellede la dyslipidemie sur la prescription d’hypolipemiants. Le detaildes pratiques inappropriees pour les cinq complications con-siderees est resume dans le Tableau 1.

La qualite globale des pratiques etait ensuite estimee, pourchaque patient, par le nombre de complications (sur les cinqprecedemment definies), pour lesquelles la prise en chargemedicamenteuse etait jugee appropriee, puis classee en troisniveaux de qualite :

� elevee en cas de prise en charge appropriee pour quatre ou cinqcomplications ;

s cinq pathologies evaluees.

Pourcentage de patients

dont la prise en charge est inappropriee

e renine-angiotensinea

31,5

ription d’ESA

ent par ESA)

47,4

es

86,9

45,9

42,4

ou antagoniste de l’angiotensine II.

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� moderee en cas de prise en charge appropriee pour deux ou troiscomplications ;� faible en cas de prise en charge appropriee pour une seule ou

aucune des cinq complications etudiees.

1.3.2. Impact de la qualite des pratiques medicamenteuses avant

dialyse sur la morbimortalite en dialyse [13]

Un modele de Cox a ete utilise pour evaluer l’impact du niveaude qualite globale avant dialyse sur la mortalite pendant lapremiere annee de dialyse, en ajustant sur les facteurs connus pouretre associes a la morbimortalite en dialyse (age, sexe, premieredialyse en urgence, comorbidites). Les resultats sont presentessous forme de risques relatifs (RR), intervalles de confiance a 95 %(IC95) et valeur de p. Un modele de regression logistique a eteutilise pour evaluer l’impact du niveau de qualite globale avantdialyse sur la duree totale des hospitalisations pendant la premiereannee de dialyse, en ajustant sur les memes facteurs queprecedemment. Cette derniere analyse a exclu les patients decedesau cours de la premiere annee de dialyse. Les resultats sontpresentes sous forme d’odds ratios (OR), intervalles de confiance a95 % (IC95) et valeur de p.

Les hypotheses sous-jacentes a l’utilisation des deux modelesetaient respectees.

1.3.3. Impact de la qualite des pratiques medicamenteuses avant

dialyse sur la qualite de vie a l’initiation de la dialyse [14]

Un modele d’analyse de variance a ete utilise pour evaluerl’impact du niveau de qualite globale avant dialyse sur la qualite devie a l’initiation de la dialyse, en ajustant sur les facteurs connuspour etre associes a la qualite de vie en dialyse. Les scores obtenuspour chaque dimension sont presentes sous forme de moyenne eterreur standard.

1.3.4. Analyses complementaires

Trois etudes ancillaires ont ete conduites a partir des donneesde l’etude AVENIR.

La premiere etude a utilise l’ensemble des resultats decreatininemie pendant la periode d’observation predialytiquepour identifier le(s) profil(s) et le(s) vitesse(s) de declin au coursdu temps du debit de filtration glomerulaire (DFG), estime par laformule Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) [15].L’analyse a ete realisee chez les patients suivis pendant plus dequatre mois par un nephrologue avant dialyse, et ayant plus detrois resultats de creatininemie pendant cette periode.

La deuxieme etude a ete conduite pour evaluer, avant dialyse,les pratiques de traitement de l’HTA et l’atteinte ou non des ciblesde pression arterielle et proteinurie en fonction du type de suivi,nephrologique ou non [16]. Dans cette analyse, les patients ont etedivises en deux groupes : ceux adresses tot au nephrologue, c’est-a-dire plus de 12 mois avant l’initiation de la dialyse (groupe« suivi ») et ceux adresses plus tardivement (groupe « non suivi »,duree moyenne de suivi avant dialyse = 2,7 � 3,7 mois). La prise encharge medicamenteuse et les resultats biologiques et cliniques ontete compares entre les deux groupes a la date correspondant a2,7 mois avant dialyse pour le groupe « suivi » (temoin de la pratiquenephrologique) et a la date de premiere consultation nephrologiquepour le groupe « non suivi » (temoin de la pratique medicaleanterieure a la prise en charge nephrologique).

La troisieme etude s’interessait aux patients qui, du point de vuedu nephrologue, retardent le moment du demarrage de lasuppleance renale (« en opposition avec le demarrage de ladialyse »). Ces patients ont ete compares a ceux qui demarrent ladialyse a la date preconisee par leur nephrologue (« acceptant lapreparation de la dialyse »), et l’impact de ce retard de prise en chargesur la qualite de vie a l’initiation de la dialyse et la morbimortalitependant la premiere annee de suppleance etait evalue [17].

2. Resultats

2.1. Description generale de l’echantillon

L’etude AVENIR a inclus les 566 patients ayant demarre unpremier traitement par dialyse chronique en Lorraine en 2005(277 patients) et 2006 (289 patients). Leur age moyen etait de68,3 � 14,8 ans, et 60,6 % etaient des hommes. La nephropathie etaitd’origine hypertensive pour 23,0 % des patients et diabetique pour19,5 %. La comorbidite la plus frequente etait la maladie cardiaque(53,5 % des patients), puis le diabete (40,5 %) et la maladie vasculaire(30,0 %).

2.2. Evaluation de la qualite des pratiques medicamenteuses chez

l’insuffisant renal chronique (IRC) avant dialyse [12]

Sur les 566 patients inclus, 51,4 % avaient ete adresse aunephrologue plus de 12 mois avant le demarrage de la dialyse,13,3 % entre quatre et 12 mois, 9,5 % entre un et quatre mois et25,8 % moins d’un mois avant. Le nombre de consultationsnephrologiques pendant la periode d’observation predialytiqueetait superieur a 6 pour 18,4 %, compris entre 3 et 6 pour 36,4 %, etinferieur a 3 pour 45,2 %.

L’analyse de la qualite des pratiques medicamenteuses ciblaitles pratiques nephrologiques, et a donc ete realisee chez les420 patients suivis par un nephrologue pendant plus d’un moisavant la dialyse. Les principales classes therapeutiques prescritesetaient les antihypertenseurs chez 93,1 % des patients(diuretiques : 80 %, inhibiteurs du systeme renine-angiotensine : 67,1 %, inhibiteurs calciques : 64,8 %. . .), les ASE(67,3 %), les supplements calciques (53,6 %), les chelateurs duphosphore (38,1 %), puis les statines (36,2 %). Concernant le suivibiologique predialytique, certains parametres etaient mesureschez la majorite des patients (hemoglobine : 99,8 % des patientsont au moins une mesure, calcemie : 97,1 %, phosphoremie : 96,7 %,bicarbonates : 89,8 %) alors que d’autres le sont moins frequem-ment (proteinurie : 50,2 %, 25-hydroxycholecalciferol : 14,3 %).

L’analyse de la qualite des pratiques medicamenteuses desnephrologues montre une grande disparite en fonction de lacomplication consideree (Tableau 1). Au final, la qualite globale despratiques medicamenteuses des nephrologues etait elevee pour22,1 % des patients, moderee pour 65,7 % et faible pour 12,2 %.

2.3. Impact de la qualite des pratiques medicamenteuses avant dialyse

sur la morbimortalite en dialyse [13]

Si l’on considere l’ensemble des 566 patients, la qualite globaledes pratiques medicamenteuses avant dialyse etait elevee,moderee et faible pour respectivement 18,2 % des patients,62,5 % et 19,3 %. Au total, 142 patients (25,1 %) sont decedes aucours de la premiere annee de dialyse. Les taux de survie bruts a unan etaient de 82,5 % pour le groupe « qualite elevee », 74,6 % pour legroupe « qualite moderee » et 68,5 % pour le groupe « qualite faible »(Fig. 1). Sur 390 patients vivants a un an de dialyse, 248 (63,5 %) ontete hospitalises sept jours ou plus pendant la premiere annee dedialyse.

Les resultats issus des analyses multivariees sont presentesdans le Tableau 2. Les patients dont la prise en chargemedicamenteuse avant dialyse etait jugee de « faible qualite »avaient presque deux fois plus de risque de deceder au cours de lapremiere annee de dialyse que ceux dont la prise en charge etait de« qualite elevee » (p = 0,02). Un resultat similaire est retrouve pourla duree totale des hospitalisations, mais la difference entre lesgroupes n’est pas statistiquement significative dans ce cas(p = 0,10).

0,6

0,7

0,8

0,9

1

350300250200150100500Jours à partir du démarrage de la dialyse (0)

Prob

abili

té d

e su

rvie

Elevée

Modérée

Faible

Fig. 1. Survie brute au cours de la premiere annee de dialyse en fonction du niveau de qualite des pratiques medicamenteuses avant dialyse (methode de Kaplan-Meier).

Tableau 2Impact de la qualite globale des pratiques medicamenteuses avant dialyse sur la

mortalite et la duree totale d’hospitalisation pendant la premiere annee de dialyse.

Criteres de jugement Qualite globale de la prise

en charge medicamenteuse

p

Mortalite Elevee : 1,00 (reference)

RR (IC95) Moderee : 1,56 (0,93–2,60) 0,09

(n = 566) Faible : 1,95 (1,08–3,50) 0,02

Duree totale des hospitalisations Elevee : 1,00 (reference)

OR (IC95) Moderee : 1,11 (0,88–1,94) 0,70

(n = 390) Faible : 1,90 (0,94–4,09) 0,10

RR : risque relatif ; OR : odds ratio ; IC95 : intervalle de confiance a 95 %.

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2.4. Impact de la qualite des pratiques medicamenteuses avant dialyse

sur la qualite de vie a l’initiation de la dialyse [14]

Sur les 566 patients, 283 patients ont rempli le questionnaireKDQoL V36 (50 % de reponses). Les resultats obtenus pour chaquedimension de qualite de vie figurent dans le Tableau 3. Ils montrentque la qualite de vie des patients a l’initiation de la dialyse, dans sesdimensions physique et mentale, est tres alteree par rapport a lapopulation generale (respectivement : –10,5 et 7,1 points). On peutnoter egalement que le score resume mental est significativementassocie au niveau de qualite des pratiques medicamenteuses avantdialyse, avec une difference de pres de quatre points entre qualiteelevee et qualite faible (p = 0,01). L’analyse n’a pas mis en evidenced’association significative entre la qualite des pratiques et lesautres dimensions de la qualite de vie.

Tableau 3Scores de la qualite de vie a l’initiation de la dialyse et impact de la qualite globale

des pratiques medicamenteuses avant dialyse sur le score resume mental de qualite

de vie.

Dimensions de qualite de vie Moyenne � erreur standard p

Score resume physique 39,5 � 0,4

Score resume mental 42,9 � 0,4

Qualite des pratiques

medicamenteuses

0,05

Elevee : 44,6 � 1,0 0,01

Moderee : 42,8 � 0,7 0,13

Faible : 40,8 � 1,3 Ref.

Symptomes/problemes 67,9 � 1,0

Effets de la maladie renale 61,2 � 1,2

Fardeau de la maladie renale 41,1 � 1,4

2.5. Autres resultats

2.5.1. Profil(s) et vitesse(s) du declin de la fonction renale avant

dialyse [15]

L’analyse, realisee sur un effectif de 342 patients, montre deuxgrands profils de declin de la fonction renale : un declin lineaire(185 patients) et un declin non lineaire, de type sigmoıdal(157 patients). La vitesse moyenne du declin du DFG etait de13,2 � 2,1 mL/min/1,73 m2 par an, et la mediane etait de 8,2 mL/min/1,73 m2 par an. Les patients ayant une comorbidite cardiovasculaire(insuffisance coronarienne, insuffisance cardiaque, arythmie, arte-riopathie obliterante des membres inferieurs, antecedent d’infarctusdu myocarde ou d’accident vasculaire cerebral) avaient 2,6 fois plusde risques (IC95 = [1,6 ; 4,2], p < 0,0001) de presenter un declin renalnon lineaire.

2.5.2. Traitements de l’hypertension arterielle (HTA) et de la

proteinurie avant dialyse [16]

Les resultats montrent que les 291 patients du groupe « suivi »avaient significativement plus d’antihypertenseurs prescrits queles 275 patients du groupe « non suivi » (3,1 � 1,5 versus 2,2 � 1,6,p < 0,0001). De meme, chaque classe therapeutique antihypertensiveetait plus souvent prescrite chez les patients du groupe « suivi », ladifference etant particulierement importante pour les inhibiteurs dusysteme renine-angiotensine (60,5 % de patients traites versus 36,7 %,p < 0,0001). Neanmoins, la pression arterielle ne differait pas entreles groupes et la cible de proteinurie (< 0,5 g/j) etait atteinte chez plusde patients du groupe « non suivi » que du groupe « suivi » (21,7 %versus 8,3 %, p = 0,002). Ces derniers resultats temoignent tresvraisemblablement d’un biais d’indication, les nephrologues prenanten charge les patients les plus « compliques ». Au final, quel que soit legroupe, les cibles de pression arterielle (< 130/80 mmHg) et deproteinurie n’etaient atteintes que chez respectivement un quart et15 % de l’ensemble des patients.

2.5.3. Retard de demarrage de la dialyse du fait de l’opposition du

patient [17]

A l’initiation de la suppleance renale, les 88 patients enopposition avec le demarrage de la dialyse etaient significativementplus souvent sans emploi (p = 0,044), avaient plus de comorbidites(p = 0,043), une pression arterielle systolique et diastoliqueplus elevees (p = 0,028 et 0,031 respectivement), et un profilbiologique (proteinurie, hemoglobine, calcemie, parathormone)

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plus defavorable que les 453 patients acceptant la preparation dela dialyse. Ils realisaient egalement leur premiere seance de dialyseplus souvent en urgence (p = 0,001). Leur qualite de vie, dans sadimension « fardeau de la maladie renale », etait beaucoup plusalteree a l’initiation de la dialyse par rapport a celle des patientsacceptant la preparation de la dialyse (score moyen = 32,3 versus41,6, p = 0,005). En revanche, l’analyse n’a pas mis en evidence d’effetdu retard de la dialyse sur la morbimortalite au cours de la premiereannee de dialyse.

3. Discussion

La pharmaco-epidemiologie obeit a des regles strictes [4,5].L’etude doit etre batie sur des hypotheses solides, formulees apriori. Les donnees doivent etre recueillies rigoureusement [18].Les analyses statistiques doivent etre choisies de facon adaptee auxhypotheses ; il ne faut pas les multiplier sans raison. Les analysesen sous-groupe doivent etre effectuees prudemment [25]. Lesvariables d’ajustement, les biais doivent etre identifies et etudiessimultanement aux variables d’interet, etc. Ce faisant, la phar-maco-epidemiologie permet une observation detaillee et precisedes pratiques medicales et de leur impact sur la sante, dans desdomaines ou l’essai controle randomise est impossible a mettre enœuvre.

A notre connaissance, AVENIR est la premiere etude depharmaco-epidemiologie, qui evalue la qualite et l’impact sur lasante des pratiques de prise en charge medicamenteuse dans l’IRCnon terminale. Elle suggere que le niveau de qualite des pratiquesest correle positivement a la survie au cours de la premiere anneede dialyse et a la qualite de vie a l’initiation de la suppleance renale[13,14], dans une relation de type dose-effet. Ce type de resultatdose-effet a deja ete retrouve dans l’etude CHOICE ou l’atteinte descibles etait mesuree non pas a la mise en dialyse, mais six moisapres [10]. Ce resultat contribue a sensibiliser les medecins engeneral, et les nephrologues en particulier, sur l’importance d’uneprise en charge des patients IRC cadrant avec les recommandationsavant qu’ils n’atteignent le stade terminal.

Dans le detail, notre etude montre que si la qualite de la prise encharge medicamenteuse est bonne pour certaines complicationsde l’IRC (HTA, proteinurie, anemie), elle l’est moins pour d’autres(prevention et traitement de l’osteodystrophie renale) [12]. Ladifficulte pour atteindre certaines cibles biologiques/cliniquespeut varier d’une complication a l’autre, soit parce que lacomplication n’est pas traitee car pas diagnostiquee, soit parceque les traitements sont insuffisamment prescrits ou mal suivis parle patient. Par exemple, aux Etats-Unis, il a ete pointe l’absence dediagnostic des anomalies du metabolisme phosphocalcique chez lepatient IRC, associee a une prise en charge inappropriee [26].Pourtant, une meta-analyse recente souligne la necessite d’uneprise en charge optimale essentiellement de l’hyperphosphoremie,plus que de la calcemie et de l’hyperparathyroıdie, puisqu’ellesemble associee a une surmortalite aussi bien avant que pendant ladialyse [27].

AVENIR souligne que les patients atteints de comorbiditescardiovasculaires necessitent une vigilance particuliere. En effet,comme le declin de leur fonction renale n’est generalement paslineaire, il peut etre necessaire d’initier brutalement la dialyse,notamment lors d’une decompensation cardiaque. Il est alorsimpossible de programmer et planifier l’initiation de la suppleancerenale. Cette observation est coherente avec celle de Lassale qui anote que la presence de comorbidites chez les sujets ages, enparticulier cardiovasculaires, expliquait le demarrage de la dialysealors que le DFG est encore superieur a 20 mL/min/1,73 m2 [28].

La periode de mise en dialyse occasionne des perturbationsimportantes de la qualite de vie du patient [29]. AVENIR suggere

qu’un accompagnement specifique, incluant une prise en chargepar un psychologue, devrait etre envisage pour les patients quiretardent volontairement l’echeance de la dialyse en raison dufardeau important que represente ce traitement a leurs yeux [17].Dans ce sens, Roques et Pourrat ont recemment montre que laperiode separant la creation de la fistule et le debut de la dialyse estpropice a un soutien psychologique [30]. Du point de vue medical,l’essai randomise IDEAL a demontre qu’il n’y avait pas de benefice ademarrer precocement la dialyse [31]. En ne montrant pas dedifference de survie entre les patients qui s’opposent et ceux quiacceptent le demarrage de la dialyse au moment preconise par lenephrologue, AVENIR encourage le clinicien a rester a l’ecoute dessymptomes ressentis par le patient, de maniere a etayer les signesfonctionnels de mauvaise tolerance de l’IRC terminale. Un dialogueconstant doit permettre de decider avec le patient du momentexact ou la dialyse doit etre debutee.

Une question importante concernant l’organisation des soinspour les patients IRC est « quel est le role du medecin generaliste etcelui du medecin nephrologue dans la prise en charge de cespatients ? » Les recommandations francaises de 2002 [32]preconisaient une prise en charge et un suivi partages, mais « apartir de quand ? » et « selon quel rythme ? » restaient desquestions en suspens. AVENIR montre que les patients sontadresses au nephrologue soit tres tot (51,4 % plus de 12 mois avantle demarrage de la dialyse) soit tres tard (25,8 % moins d’un moisavant) [12]. Ce resultat suscite le questionnement sur la coherencede l’organisation du suivi partage avec le nephrologue. Toutefois,en pratique, il paraıt difficile de definir un moment precis — lepassage sous un seuil de DFG par exemple — a partir duquel unnephrologue doit intervenir dans la prise en charge. En effet, pourun meme seuil, la necessite d’un recours au nephrologue peutvarier en fonction de la stabilite de l’IRC ou des comorbidites etcomplications. AVENIR renforce ce constat en observant que lespatients les plus hypertendus etaient aussi ceux adresses le plus totau nephrologue [16]. En fevrier 2012, de nouvelles recommanda-tions ont ete publiees par la HAS sur le depistage et le suivi de lamaladie renale chronique [33]. En dehors des situations deprogression rapide, le seuil de 45 mL/min/1,73 m2 a ete retenucomme celui a partir duquel la collaboration avec le nephrologueest indiquee.

AVENIR comporte certaines limites a prendre en compte dansl’interpretation des resultats. La premiere est son design observa-tionnel qui n’autorise pas a conclure en termes de causalite sur larelation entre « qualite de la prise en charge avant dialyse » et« mortalite ou qualite de vie en dialyse ». Neanmoins, dans cettesituation ou l’essai controle randomise n’est pas envisageable d’unpoint de vue ethique, il s’agit du niveau de preuve le plus elevepossible. En effet, le fait que 100 % des patients demarrant unedialyse en Lorraine en 2005 et 2006 ait ete inclus et qu’aucund’entre eux n’ait ete perdu de vue pendant le suivi permetd’eliminer un eventuel biais de selection. De plus, les associationsobservees remplissent un certain nombre de criteres de BradfordHill, tels que plausibilite, temporalite et relation dose-effet qui fontque la causalite de ces associations est hautement probable. Ladeuxieme limite tient au fait que certaines analyses n’aient pu etrerealisees que sur des sous-groupes de l’ensemble des patientsinclus, notamment celles concernant l’impact de la prise en chargesur la duree des hospitalisations et la qualite de vie. Les resultatsobtenus, traduisant une tendance, laissent penser que la non-miseen evidence d’associations entre prise en charge et morbidite oucertaines dimensions de qualite de vie est vraisemblablement lie aun manque de puissance. La troisieme limite concerne le fait que laqualite de la prise en charge medicamenteuse ait ete jugee sur laprescription et non sur la prise reelle des medicaments par lepatient. L’appreciation de l’observance medicamenteuse du patientpar les soignants etait recueillie dans cette etude, mais la

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proportion importante de reponses « ne sait pas » a fait que sonexploitation n’etait pas possible. Le decalage entre prescription etadministration des medicaments pourrait expliquer, en partie, lefait que le pourcentage de conformite de la prise en charge de l’HTAest eleve alors que les cibles tensionnelles ne sont souvent pasatteintes [23]. Pour finir, dans la mesure ou notre critere dejugement etait la morbimortalite en dialyse, seuls les patientsatteignant le stade terminal de l’IRC et traites par dialyse etaientinclus. Cela implique que les pratiques de prise en chargepredialytique identifiees dans notre etude ne sont peut-etre pasrepresentatives de la prise en charge de l’ensemble des patients IRCnon terminaux, notre population etant selectionnee sur la survie etle type de suppleance renale.

Selon Epstein et Sherwood [34], l’essai clinique permet « lamesure de l’efficacite theorique d’un medicament, par despraticiens tres specialises, traitant des patients tres selectionnes,selon des protocoles tres precis ». Dans la pratique courante, lespatients different souvent de ceux inclus dans les essais cliniques(plus ages, plus de comorbidites. . .), les medicaments ne sont pastoujours prescrits par des praticiens « tres specialises », de manierestrictement conforme aux exigences de l’Autorisation de mise surla marche. De plus, les medicaments sont generalement associesentre eux pour constituer des « strategies therapeutiques » dontl’efficacite reelle a long terme n’est pas mesuree dans les essaiscliniques. C’est dans ce contexte que la pharmaco-epidemiologie atoute sa place. La constitution recente ou prochaine de grandescohortes de patients en IRC non terminale, comme NephroTest [35]ou CKD-REIN, laisse presager que la pharmaco-epidemiologie ennephrologie va s’orienter dans les annees a venir vers les stadesprecoces de la maladie renale chronique.

Declaration d’interets

Les auteurs declarent ne pas avoir de conflits d’interets enrelation avec cet article.

Remerciements

Les auteurs souhaitent remercier l’ensemble des nephrologuesdes etablissements de sante de Lorraine, de meme que les patientsdialyses, pour leur contribution a cette etude. L’etude AVENIR a etefinancee par l’appel d’offres PHRC 2004 du ministere de la sante.

References

[1] Jenicek M. Epidemiology, evidence-based medicine, and evidence-based pub-lic health. J Epidemiol 1997;7:187–97.

[2] Strippoli GFM, Craig JC, Schena FP. The number, quality, and coverage ofrandomized controlled trials in nephrology. J Am Soc Nephrol 2004;15:411–9.

[3] Gueguen Y, Rouas C, Leblond FA. Les biomarqueurs d’atteinte renale. NephrolTher 2012;8:146–55.

[4] Avorn J. In defense of pharmaco-epidemiology – embracing the Yin and Yang ofdrug research. N Engl J Med 2007;357:2219–21.

[5] Epstein M. Guidelines for good pharmaco-epidemiology practices (GPP).Pharmacoepidemiol Drug Saf 2008;17:200–8. [Acces 3 juillet 2011]http://www.pharmacoepi.org/resources/guidelines_08027.cfm.

[6] Goodkin DA, Mapes DL, Held PJ. The dialysis outcomes and practice patternsstudy (DOPPS): how can we improve the care of hemodialysis patients? SeminDial 2001;14:157–9.

[7] Couchoud C, Stengel B, Landais P, Aldigier JC, de Cornelissen F, Dabot C, et al.The renal epidemiology and information network (REIN): a new registry forend-stage renal disease in France. Nephrol Dial Transplant 2006;21:411–8.

[8] Jungers P. Late referral: loss of chance for the patient, loss of money for society.Nephrol Dial Transplant 2002;17:371–5.

[9] Powe NR. Early referral in chronic kidney disease: an enormous opportunityfor prevention. Am J Kidney Dis 2003;41:505–7.

[10] Plantinga LC, Fink NE, Jaar BG, Sadler JH, Levin NW, Coresh J, et al. Attainmentof clinical performance targets and improvement in clinical outcomes andresource use in hemodialysis care: a prospective cohort study. BMC HealthServ Res 2007;7:5.

[11] Loos-Ayav C, Briancon S, Frimat L, Andre JL, Kessler M. Incidence of chronickidney disease in general population, EPIRAN study. Nephrol Ther2009;5 Suppl. 4:S250–5.

[12] Thilly N, Boini S, Kessler M, Briancon S, Frimat L. Chronic kidney disease:appropriateness of therapeutic management and associated factors in theAVENIR study. J Eval Clin Pract 2009;15:121–8.

[13] Thilly N, Boini S, Loos-Ayav C, Kessler M, Briancon S, Frimat L. Impact ofpredialysis therapeutic practices on patient outcomes during the first year ofdialysis: the pharmacoepidemiologic AVENIR study. Med Care 2012;50:35–42.

[14] Boini S, Frimat L, Kessler M, Briancon S, Thilly N. Predialysis therapeutic careand health-related quality of life at dialysis onset (The pharmacoepidemio-logic AVENIR study). Health Qual Life Outcomes 2011;9:1–7.

[15] Ambrogi V, Thilly N, Boini S, Virion JM, Kessler M, Briancon S, et al. Patterns andpredictors of kidney function decline in the last year prior to dialysis. NephronClin Pract 2009;111:95–101.

[16] Thilly N, Boini S, Kessler M, Briancon S, Frimat L. Management and control ofhypertension and proteinuria in patients with advanced chronic kidneydisease under nephrologist care or not: data from the AVENIR study. NephrolDial Transplant 2009;24:934–9.

[17] Thilly N, Boini S, Soudant M, Kessler M, Briancon S, Frimat L. Outcomes ofpatients with delayed dialysis initiation: results from the AVENIR study. Am JNephrol 2011;33:76–83.

[18] Association des epidemiologistes de langue francaise (ADELF), Associationpour le developpement des etudes et recherches epidemiologiques en santetravail (ADEREST), Association pour l’etude de l’epidemiologie des maladiesanimales (AEEMA), Association pour le developpement de l’epidemiologie deterrain (EPITER). Deontologie et bonnes pratiques en epidemiologie. Recom-mandations (1ere revision); 2003.

[19] Boini S, Leplege A, Loos AC, Francais P, Ecosse E, Briancon S. Measuring qualityof life in end-stage renal disease. Transcultural adaptation and validation ofthe specific Kidney Disease Quality of Life questionnaire. Nephrol Ther2007;3:372–83.

[20] Agence nationale d’accreditation et d’evaluation en sante (ANAES). Moyenstherapeutiques pour ralentir la progression de l’insuffisance renale chroniquechez l’adulte. Recommandations pour la pratique clinique; 2004, http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/IRC_2006_recos.pdf[Acces 3 juillet 2011].

[21] Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI). K/DOQI clinical practiceguidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidneydisease. Am J Kidney Dis 2004;43 Suppl. 1:S1–290. [Acces 3 juillet 2011]http://www.kidney.org/professio-nals/kdoqi/guidelines_bp/index.htm.

[22] Locatelli F, Aljama P, Barany P, Canaud B, Carrera F, Eckardt KU, et al. Revisedeuropean best practice guidelines for the management of anaemia in patientswith chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 2004;19 Suppl. 2:S1–47.

[23] Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI). K/DOQI clinical practiceguidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am JKidney Dis 2003;42 Suppl. 3:S1–201. [Acces 3 juillet 2011]http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_bone/index.htm.

[24] Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI). K/DOQI clinical practiceguidelines for managing dyslipidemias in chronic kidney disease. Am J KidneyDis 2003;41 Suppl. 3:S1–91. [Acces 3 juillet 2011]http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gui-delines_lipids/toc.htm.

[25] Guillemin F. Primer: the fallacy of subgroup analysis. Nat Clin Pract Rheumatol2007;3:407–13.

[26] Winkelmayer WC, Levin R, Avorn J. The nephrologist’s role in the managementof calcium-phosphorus metabolism in patients with chronic kidney disease.Kidney Int 2003;63:1836–42.

[27] Palmer SC, Hayen A, Macaskill P, Pelligrini F, Craig JC, Elder GJ, et al. Serumlevels of phosphorus, parathyroid hormone, and calcium and risks of deathand cardiovascular disease in individuals with chronic kidney disease.A systematic review and meta-analysis. JAMA 2011;305:1119–27.

[28] Lassalle M, Labeeuw M, Frimat L, Villar E, Joyeux V, Couchoud C, et al. Age andcomorbidity may explain the paradoxical association of an early dialysis startwith poor survival. Kidney Int 2010;77:700–7.

[29] Frimat L, Thilly N, Boini S, Loos-Ayav C, Kessler M, Briancon S. Insuffisancerenale chronique terminale traitee : gestion du patient non planifie. NephrolTher 2007;3:S227–32.

[30] Roques M, Pourrat J. Dans l’entre deux de la creation de la fistule et de la miseen dialyse. Nephrol Ther 2011;7:207–10.

[31] Cooper BA, Branley P, Bulfone L, Collins JF, Craig JC, Fraenkel MB, et al. Arandomized, controlled trial of early versus late initiation of Dialysis. N Engl JMed 2010;363:609–19.

[32] Agence nationale d’accreditation et d’evaluation en sante (ANAES). Diagnosticde l’insuffisance renale chronique chez l’adulte. Recommandations;[Acces3 juillet 2011]http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/irc_chez_ladulte_2002_recommandations.pdf.

[33] Haute Autorite de sante (HAS). Guide parcours de soins – maladie renalechronique de l’adulte; 2012, http://www.has-sante.fr.

[34] Epstein RS, Sherwood LM. From outcomes research to disease management: aguide for the perplexed. Ann Intern Med 1996;124:832–7.

[35] Moranne O, Froissart M, Rossert J, Gauci C, Boffa JJ, Haymann JP, et al. Timing ofonset of CKD-related metabolic complications. J Am Soc Nephrol 2009;20:164–71.