La Place Des Nutraceutiques Dans La Prévention Du Cancer de La Prostate

UNIVERSITE DE MONASTIR FACULTE DE PHARMACIE DE MONASTIR

Année Universitaire 2008/2009 Nº d’Ordre : …/…

MEMOIRE

DE FIN D’ETUDES PHARMACEUTIQUES

Présenté et soutenu publiquement le : 14/03/2009 Par

Ourir Mohamed Bassem Né le 24/03/1984 à Tunis

JURY DIRECTEURS

Président : Pr. Thabet Tabka Pr. Abderrahmen BOURAOUI Mr. Mehdi Dridi

Membres : Pr. Kacem Mahdouani

Pr. Abderrahmen BOURAOUI Pr. Mehdi Dridi

Place des nutraceutiques dans la prévention du cancer de la

prostate

C’est avec un grand plaisir que je réserve ces lignes en signe de gratitude et

de reconnaissance à tous ceux qui ont contribué de près ou de loin à

l’élaboration de ce travail.

Nul mot ne saurait exprimer ma reconnaissance et ma gratitude envers

tous ceux qui m’ont aimée et soutenue.

AA MMeess cchheerrss ppaarreennttss

Pour tout l’amour que vous m’avez donné, pour tout ce que vous m’avez appris,

pour tout ce que vous m’apprendrez encore…

Aux parents si dévoués et généreux que vous êtes

Aux deux personnes qui n’ont cessé de me soutenir et de m’épauler tout au long de

mon parcours.

A vous, papa et maman, qui avez tout fait pour que je réussisse, je dédie ce travail

en témoignage de ma reconnaissance et de mon amour.

Que ces mots puissent exprimer ma fierté d’être votre fille.

Maman, papa, je vous aime

AA MMeess ffrrèèrreess HHeemmddeennee eett NNaawwffeell

Au formidable frères que vous êtes et dont je suis fière

A nos bêtises d’enfance, à nos souvenirs, à notre avenir, à nos rêves…je dédie ce

travail

AA

MMaa ssœœuurr SSoonniiaa,,

le joyau et la fleur de notre famille.

Pour les meilleurs moments qu’on a passés ensemble

Je te dédie ce mémoire en témoignage de mon amour et ma reconnaissance.

AA MMoonn bbeeaauu ffrrèèrree LLaammjjeedd

Que ce travail te soit dédié comme l’expression de mon grand respect et de mon

immuable affection fraternelle.

AA MMeess oonncclleess eett mmeess ttaanntteess

AA MMeess AAddoorraabblleess CCoouussiinnss eett CCoouussiinneess

AA TToouuss cceeuuxx ddoonntt ll’’oouubbllii nn’’eesstt ppaass cceelluuii dduu ccœœuurr

AA Notre maître et président de jury

Monsieur le professeur

Thabet Tabka

Nous sommes très sensibles à l’honneur que vous nous faites en acceptant de

présider le jury de ce mémoire de fin d’étude.

Nous avons eu la chance d’être parmi vos élèves et de pouvoir profiter de votre

grand savoir et de la richesse de votre enseignement.

Veuillez trouver dans ce travail le témoignage de notre respect et de notre

reconnaissance.

AA Notre maître et juge

Monsieur le professeur

Mahdouani Kacem

Votre compétence professionnelle, votre gentillesse et votre modestie ont toujours

suscité notre admiration. Nous sommes fiers de vous voir siéger parmi les membres

du jury.

Veuillez bien vouloir trouver dans ce travail l’expression de notre plus haute

gratitude et notre estime.

AA

Notre maître et directeur de mémoire Monsieur le professeur

Bouraoui Abderrahmen

Travailler sous votre égide, suivre vos instructions et m’instruire de votre savoir et

précieuses connaissances, m’ont été du plus grand honneur.

Votre aide à accomplir cet humble ouvrage n’a fait que renforcer mon estime pour

votre personne.

Veuillez trouvez dans ce travail le témoignage de nos remerciements les plus

distingués et notre respect le plus vif.

AA Notre maître et directeur de mémoire

Monsieur

Dridi Mehdi

Vous nous avez fait l’extrême honneur de nous confier le sujet de ce travail et

espérons être dignes de votre confiance.

Veuillez trouvez dans ce travail le témoignage de notre profonde gratitude et notre

grand estime.

AA

Mes amis Sans vous je ne serais jamais ce que je suis

Emna Smaoui Ahmed Bachraoui

Asma Touati Amine ben Abdennebi

Emna Hnia Ben Ayed Amine Ghada Khmissi Hatem Rekik

Hajer Hanene

Rim Slouma Ahmed Mtibaa Zeineb Belaid Ahmed Ghdemsi

Nedia Belhaj Ammar Slim Rjeb

Mehrez El Beji

Manel Baccar Hama Rekik

Balga Safwene Zahaf

Mouna Amir Baneni Firas Nciri

Nabih Youssef Mifdewi

Monem Ahmed Kwais Jalel Tounsi

AA L’Espérance Sportive de Tunisie

SSeerrmmeenntt ddee GGaalliieenn

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i

Sommaire

INTRODUCTION ............................................................................................... 1

Chapitre 1 : LE CANCER DE LA PROSTATE ................................................. 3

1. La prostate ....................................................................................................... 3

2. L’adénome de la prostate ................................................................................ 4

3. Physiopathologie du cancer de la prostate : .................................................... 6

4. Epidémiologie ................................................................................................. 7

5. Facteurs de risque du cancer de la prostate ..................................................... 8

6. Les conditions de découverte du cancer de la prostate ................................. 11

7. Classification ................................................................................................. 12

8. Le Traitement ................................................................................................ 14

Chapitre 2 : Les nutraceutiques : agents chimiopréventifs du cancer de la

prostate .............................................................................................................. 18

1. La chimioprévention ..................................................................................... 18

1.1. Définition ...................................................................................................... 18

1.2. Les objectifs de la chimioprévention ............................................................ 18

1.3. L’importance de la chimio prévention .......................................................... 18

2. Place de la chimioprévention dans le cancer de la prostate .......................... 19

3. Les agents chimiopréventifs .......................................................................... 20

4. Les essais cliniques incluant des agents de chimioprévention ..................... 23

Chapitre 3 : Evaluation pharmacologique des nutraceutiques dans la prévention

du cancer de la prostate ..................................................................................... 24

1. CURCUMIN ................................................................................................. 24

1.1. Introduction ................................................................................................... 24

1.2. Les potentialités pharmacologiques du curcumin ......................................... 25

2. LE LYCOPÈNE ............................................................................................ 32

2.1. Les composés phyto-chimiques présent dans la tomate : ............................. 32

2.2. Epidémiologie .............................................................................................. 32

ii

2.3. Biodisponibilité et chimie du Lycopène ....................................................... 33

2.4. Les potentialités biologiques et pharmacologiques des composés phyto-

chimiques de la tomate ........................................................................................ 34

3. LE RESVERATROL .................................................................................... 38

3.1. Introduction ................................................................................................... 38

3.2. Les potentialités biologiques et pharmacologiques du résvératrol ............... 38

4. LE THE VERT .............................................................................................. 48

4.1. Epidémiologie .............................................................................................. 49

4.2. Potentialités biologiques et pharmacologiques du thé vert ........................... 49

5. LE SOJA ....................................................................................................... 58

5.1. Introduction ................................................................................................... 58

5.2. Epidémiologie ............................................................................................... 59

5.3. Potentialités pharmacologiques du soja ........................................................ 60

CONCLUSION ................................................................................................ 65

Références ......................................................................................................... 66

iii

La liste des abréviations

AP-1 : Activator protein-1. AH : Hydrocarbures aromatiques. AA : Acide arachidonique. Bcl-2 : B cell leukemia. COX-2 : Cyclooxygénases 2. Cdk : Cyclin-dependent kinase. Cx-43 : Conexine-43. cGMP : Cyclin guanosine monophosphate. DHT : Dihydrotestostérone. DHEA : Dehydroepiandrosterone. DMBA : Dimethylbenz[a]anthracene. ER : Estrogene receptor. EGCG : Epigallocatechine gallate. EGF : Epidermal growth factor. EGFR : Epidermal growth factor receptor. ER stress : Endoplasmic reticulum oxydative stress. ER: Endoplasmic reticulum. Erk 2 : Extracellular regulated kinase. GTP : Green tea polyphenols. GH : Growth hormone. hTERT: Sous unité catalytique de la télomérase. iNOS : Inductible nitric oxide synthase. IGF-1 : Insulin growth factor-1. IGFBP-3 : Insulin like growth factor binding protein-3. IGF-IR : IGF-I receptor. IL-1 : Interleukine-1. IAR : Islet-cell antigenrelated. LOX : Lipooxygénases. MDR : Multiple drug resistance. mTOR: Mammalian Target Of Rapamycin. MMP : Matrix metalloproteinase NF-kB : Facteur nucléaire régulateur de l’expression de la chaîne κ dans les lymphocytes B NOS : Nitric oxide synthase. ODC : ornithine decarboxylase. PSA : Prostate specific antigen. PKC : protéine kinase C. PGs : prostaglandines. PLA2 : Phospholipase A2. PIR1 : Phosphate that interacts with RNA/RNP complex 1. ROS : Reactive oxygen species.

iv

SPAK : Ste20-related proline-alanine–rich kinase. SHBG : Sex hormone binding globulin. STE-20 : sterile-20. TNF : Tumor necrosis factor. TGF-β : transforming growth factor. TPA : 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate. Trk E : Tyrosine receptor kinase type E. TRAMP : Transgenic adenocarcinoma of mouse prostate. u-PA : Urokinase-like plasminogen activator. VEGF : Vascular endothelial growth factor.

v

La liste des tableaux

Tableau I: Classification de Gleason, caractéristiques histologiques générales. Tableau II: Classification TNM (1992). Tableau III: Stades de Whitemore-Jewet. Tableau IV: Classification et traitement du cancer de la prostate. Tableau V: Composants chimiopréventifs potentiels du cancer de la prostate. Tableau VI: Différents essais cliniques menés sur les agents chimio préventifs. Tableau VII : Le contenu des tomates et ses produits dérivés en caroténoïdes. Tableau VIII : Résumé des cibles affectées par l’EGCG dans les cellules de cancer de prostate humaine. Tableau IX : Résumé des effets du GTP/EGCG dans des modèles animaux de cancer de prostate. Tableau X : Effets des phyto-œstrogènes sur la prolifération des cellules du cancer de la prostate in vitro.

vi

La liste des figures

Figure 1 : Appareil reproducteur de l’homme. Figure 2 : Action de la testostérone sur les cellules de la prostate. Figure 3 : Coupe frontale de base d’un adénome de la prostate. Figure 4: Stades de la cancérogenèse. Figure 5: Cancérogenése de la prostate. Figure 6: Parties utilisées du curcuma. Figure 7: Parties utilisées de l'ail. Figure 8: Fruit de la tomate. Figure 9: Structure chimique de la vitamine C. Figure 10: Structure chimique du d-Alpha Tocophérol. Figure 11 : Différences en facteurs de promotion et d’inhibition du cancer de la prostate entre les pays de l’ouest et le japon. Figure 12: Agents chimiopréventifs connus pour leurs propriétés supprimant les tumeurs et leurs sources alimentaires. Figure 13 : Cancérogenèse : processus et stratégies de prévention. Figure 14 : Structure chimique du curcumin. Figure 15: Voie intrinsèque de l’apoptose. Figure 16 : Cibles moléculaires du curcumin conduisant à la mort cellulaire. Figure 17 : Structure chimique du Lycopène. Figure 18: Composants du système IGF au niveau de la circulation sanguine et des tissus. Figure 19 : Structure du résvératrol. Figure 20 : Illustration schématique des étapes d’activation de la voie de NFκB. Figure 22 : Représentation schématique des effets du résvératrol sur la cancérogenèse. Figure 23 : Effets d’EGCG sur l’EGFR, les cascades MAPK et l’activation des facteurs de transcriptions AP-1 et NF-κB. Figure 24 : Relation structure activité des polyphenols du thé. Figure 25 : Effets d’IGF et des récepteurs de l’IGF-I sur les cellules normales et cancéreuses, et leurs relations avec les molécules mitogènes et antiprolifératives, les produits des gènes suppresseurs de tumeurs et les modes de vie. Figure 26 : Les cibles sur lesquelles le thé vert exerce son effet chimio préventif pour prévenir le cancer de la prostate.

vii

Figure 27 : Comparaison des structures chimiques de certains exemples représentatifs des différentes classes d’estrogènes alimentaires avec l’estrogène endogène circulant chez les mammifères : l’œstradiol. Figure 28 : Structure chimique du génistèine et de ses conjugués indiquant les différentes étapes de la dégradation ou du métabolisme. Figure 29: les enzymes impliquées dans la biosynthèse et le métabolisme de l’œstrogène. DHEA : déhydroépiandrosterone.

Introduction

Introduction

Page 1

INTRODUCTION

n Amérique du Nord, 1 homme sur 7 sera touché par un cancer de la

prostate au cours de son existence. Ces statistiques alarmantes sont

d’autant plus inquiétantes que le cancer de la prostate est en constante

augmentation et est même devenu la deuxième cause de mortalité due au cancer

chez les hommes occidentaux.

A l’heure actuelle, près de 10000 Canadiens décèdent à chaque année des

suites de cette maladie. La forte incidence du cancer de la prostate observée dans

les pays industrialisés est cependant complètement différente de celle qui

prévaut dans d’autres régions du monde, en particulier dans les pays asiatiques.

Par exemple, les Indiens, les Japonais ou encore les Chinois ont des taux de

cancers de la prostate plusieurs fois inférieurs à ceux des pays occidentaux : les

hommes de ces pays sont dans certains cas jusqu’à 50 fois moins affectés par le

cancer de la prostate qu’en Amérique du Nord ou encore en Europe.

Deux principales observations montrent que ces écarts gigantesques ne

sont pas principalement dus à des facteurs héréditaires : les hommes d’origine

asiatique qui migrent en Occident voient leur risque d’être touchés par le cancer

de la prostate se rapprocher de celui des habitants de leur pays d’accueil [1, 2].

Les études réalisées sur des jumeaux identiques montrent que près des deux tiers

des cancers de la prostate sont causés par des facteurs associés au mode de vie,

alors que le tiers de ces cancers seraient liés aux gènes [3].

Il est donc possible de réduire significativement le fardeau imposé par le

cancer de la prostate en modifiant certains aspects du mode de vie occidental qui

favorise le développement de cette maladie. Parmi ces facteurs, de nombreuses

études ont montré que l’alimentation joue un rôle clé dans la progression du

cancer de la prostate.

E

Introduction

Page 2

L’utilisation de l’alimentation et des plantes pour faire face au cancer de

la prostate a eu un large succès, surtout parmi les sujets atteints dont on a vu une

augmentation de la consommation des suppléments botaniques [4].

Ainsi l’objectif de notre travail consiste à définir le cancer de la prostate

ainsi que ces particularités et à présenter une revue bibliographique

exhaustivesur les nutraceutiques utilisés pour la prévention du cancer de la

prostate ainsi que les mécanismes d’action de ces substances.

Chapitre 1 :

Le cancer de la prostate

Chapitre 1 : Le cancer de la prostate

Page 3

Chapitre 1 : LE CANCER DE LA PROSTATE

1. La prostate

La prostate est une glande de l’appareil génital masculin, qui joue un rôle dans

la production du sperme. Elle est située sous la vessie en avant du rectum et

entoure le début de l’urètre, canal qui permet d’éliminer l’urine de la vessie

(figure1).

La prostate a la forme d’une châtaigne d’environ 3 centimètres de hauteur et 4

centimètres de large, et est entourée d’une capsule. La prostate est composée

d’une zone centrale autour de l’urètre et d’une zone périphérique, proche du

rectum.

Tout autour de l’urètre, un ensemble de fibres musculaires regroupées sous la

prostate forment le sphincter urinaire qui contrôle le passage de l’urine en se

contractant ou se relâchant, permettant ainsi la continence.

La prostate produit une partie du liquide séminal. La majeure partie du liquide

séminal est produite par les vésicules séminales. Ce liquide se mélange aux

spermatozoïdes, qui viennent des testicules par les canaux déférents, dans une

partie de l’urètre (urètre prostatique) au moment de l’éjaculation.

Figure 1 : Appareil reproducteur de

l’homme.


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La fonction des cellules prostatiques :

La plupart de la testostérone circulante dans le sang (97 %) est fixée sur une

protéine soit la SHBG (sex hormone binding globulin) ou l’albumine. Un faible

pourcentage de testostérone reste libre (2 à 3 %) et c’est cette forme libre qui

agit sur les cellules glandulaires de la prostate.

La testostérone libre passe à travers la membrane de la cellule prostatique

ensuite elle est transformée en dihydrotestostérone (DHT) par la 5 alpha-

réductase (figure 2). La DHT est 2,5 fois plus puissante en tant qu’hormone

sexuelle male que la testostérone. Cette DHT se lie aux récepteurs d’androgènes

(AR), le complexe ainsi formé pénètre dans le noyau et il va agir sur des

séquences d’ADN spécifiques qui activent la croissance et la prolifération

cellulaire.

Figure 2 : Action de la testostérone sur les cellules de la prostate.

2. L’adénome de la prostate

Un adénome de la prostate est une augmentation de volume du centre de la

prostate (figure 3).


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Lorsqu’un homme consulte pour des troubles urinaires, la plupart du temps c’est

lié à un adénome de la prostate. Il ne s’agit pas d’un cancer.

On parle aussi d'hypertrophie bénigne de la prostate. L’adénome de la prostate

comprime l’urètre et peut entraîner un certain inconfort et des difficultés à

uriner.

Le plus souvent, un adénome de la prostate ne nécessite aucun traitement, mais

les symptômes qu’il entraîne doivent être régulièrement surveillés.

Lorsqu’un adénome devient trop gênant pour le patient ou qu’il y a une

complication (une rétention urinaire par exemple), l’adénome peut être traité par

la chirurgie ou par des médicaments tels que les alpha-bloquants (tamsulozine,

alfuzocine) ils agissent sur les récepteurs α1-adrénergiques de la prostate

entrainant une diminution de l’obstruction infra-vésical. L’intervention

chirurgicale consiste alors à enlever la partie centrale de la prostate où se trouve

l’adénome en laissant le reste.

Aujourd’hui, cette intervention est réalisée le plus souvent en passant par les

voies naturelles : par l’urètre ; c’est ce qu’on appelle une résection transurétrale.

Cependant, si l’adénome est trop volumineux, une opération plus importante est

nécessaire ; on pratique alors une adénomectomie, c'est-à-dire qu’on enlève

l’adénome de la prostate au cours d’une opération.

Un cancer peut se développer dans la partie de la prostate non atteinte par

l’adénome : même si l’adénome a été enlevé, une surveillance régulière de la

prostate par un médecin reste nécessaire. Figure 3 : Coupe frontale de base d’un adénome de la

prostate.


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3. Physiopathologie du cancer de la prostate :

Un cancer de la prostate correspond au développement de cellules cancéreuses

dans la prostate (figure 4). Le plus souvent, ces cellules se développent

essentiellement dans la zone périphérique de la prostate, un peu moins dans la

zone centrale. Il semblerait qu’un excès de la testostérone et de la DHT pendant

plusieurs décennies soit à l’origine de ce cancer [5].

Figure 4: Stades de la cancérogenèse.

Différentes hypothèses ont été proposées pour expliquer le processus de

cancérogenèse aux niveaux de la prostate :

• Formation de tissu pré néoplasique sous l’influence de plusieurs facteurs tel

que les androgènes, les œstrogènes ou encore l’inflammation.

• La progression vers un carcinome se manifestant cliniquement sous

l’influence de l’alimentation et le style de vie.

• La progression vers un cancer métastasique.


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? : Mécanisme d’action non encore résolu.

Figure 5: Cancérogenèse de la prostate [6].

4. Epidémiologie

En France, aujourd’hui, le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent

chez l’homme (40 000 nouveaux cas de cancer de la prostate en France

métropolitaine) : En 2000, le nombre de nouveaux cas de cancer de la prostate,

estimé par le réseau des registres du cancer (Francim), correspond à un taux

d’incidence (standardisé sur la population européenne) de 118 cas pour 100 000

hommes.

En Europe, c’est le cancer le plus courant chez les hommes avec une incidence

de 190 000 cas par an [7, 8] et 80 000 morts par an [9].

Prostate Normal

Cancer prénéoplasique et histologique

Cancer de la prostate

Cancer métastatique et hormono-réfractaire

Style de vie et alimentation

?

Inflammation

Dommages oxydatives de l’ADN

Œstrogène

Androgène

Aromatase

Dommage de l’ADN

Mutations

Œstrogènes ?

Récepteurs des Androgènes

Récepteurs d’œstrogènes

?

?

? - /?

Androgène ?

Récepteurs d’androgènes indépendants


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Le cancer de la prostate est devenu aux Etats Unis une majeur inquiétude de la

santé publique car c’est la cause de décès la plus importante due aux cancers

parmi les hommes [10, 11].

En Tunisie d’après le registre des cancers du Nord de la Tunisie qui regroupe

les 4 gouvernorats du Grand Tunis ainsi que les gouvernorats de Bizerte, Béja,

Jendouba, Nabeul, Zaghouan, Siliana et Le Kef, sur les 9000 cas de cancers

diagnostiqués chaque année le cancer de la prostate représente 6,2 %.

Il existe sans doute un nombre plus important de cancers de la prostate que ceux

qui sont découverts. En effet, un certain nombre de cancers n’est pas

diagnostiqué du fait de leur petite taille. Il est probable que plus de la moitié des

hommes après 60 ans ont dans leur prostate au moins quelques cellules

cancéreuses qui ne sont pas suffisamment développées pour nuire à leur santé.

Les études scientifiques montrent qu’un cancer découvert tôt a de meilleures

chances de guérison.

Le rôle du médecin est d’établir le diagnostic de cancer, mais aussi d’estimer si

le cancer diagnostiqué présente un risque pour la santé du patient et s’il est

vraiment nécessaire de le traiter, ce qui n’est pas toujours le cas.

5. Facteurs de risque du cancer de la prostate

Des études épidémiologiques ont cherché à savoir si certaines caractéristiques

propres à l’individu ou des comportements et des habitudes de vie étaient

observés plus fréquemment chez des hommes ayant développé un cancer de la

prostate que chez les autres. Ces caractéristiques sont appelées des facteurs de

risque.

Même si la présence d’un ou plusieurs de ces facteurs peut favoriser le

développement d’un cancer de la prostate, il faut savoir que certains de ces

facteurs augmentent généralement assez peu le risque : un homme qui possède

une ou plusieurs de ces caractéristiques peut ne jamais développer un cancer de


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la prostate. En revanche, il est possible qu’un homme n’ayant aucune de ces

caractéristiques développe quand même un cancer de la prostate.

Les facteurs de risque qui semblent contribuer au développement du cancer de la

prostate sont :

• L’âge

• Les antécédents familiaux

• Les facteurs liés à l’origine ethnique et géographique

• Les conditions de vie

5.1. L’âge

L’âge est le facteur de risque le plus important. Comme la majorité des maladies

cardio-vasculaires et la plupart des cancers, le risque d’avoir un cancer de la

prostate augmente avec l’âge. Un cancer de la prostate est exceptionnel avant

l’âge de 50 ans.

5.2. Les antécédents familiaux

On distingue différentes formes de cancer de la prostate.

Il arrive qu’un ou plusieurs membres d’une famille développent un cancer de la

prostate. On parle alors de formes génétiques [12, 13]. Ces cancers sont dus à

une anomalie d’un ou plusieurs gènes qui prédispose à développer la maladie

dont les plus important sont EPAC2, RNASEL, MSR1, CHEK2, CAPZB, le

récepteur de la vitamine D, et PON1 [14-16]. Les hommes ayant ces antécédents

familiaux ont alors un risque plus grand que les autres de développer un cancer.

Ils peuvent également développer un cancer de la prostate plus tôt que la

moyenne.

Même si ces formes génétiques de cancer de la prostate sont assez rares, il est

important de signaler au médecin les antécédents de cancer de la prostate dans la

famille, aussi bien du côté paternel que du côté maternel.

Un dépistage précoce (dosage du PSA et toucher rectal annuels) à partir de 40

ans peut alors être proposé. C’est pourquoi il est important d’informer les

membres de sa famille lors d’un cancer de la prostate.


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Le plus souvent, aucun facteur génétique ne peut être mis en évidence.

Dans ce cas, on parle de forme sporadique. C’est la forme la plus fréquente du


Des recherches en oncogénètique en cours devraient permettre d’en savoir plus

sur les facteurs familiaux du cancer de la prostate.

5.3. Les facteurs liés à l’origine ethnique et géographique

Des études scientifiques américaines ont montré que le risque de développer un

cancer de la prostate pourrait varier en fonction de l’origine ethnique et

géographique des différents groupes de la population américaine [17]. En

France, l’origine antillaise ou africaine apparaît comme un facteur de risque de


5.4. Les conditions de vie

Plusieurs études suggèrent que la consommation de graisses, de viande rouge, de

certaines vitamines et de carotènes peuvent modifier le risque de cancer de la

prostate [17]. Une alimentation riche en graisses et une consommation

importante de produits laitiers ou de calcium seraient associées à un risque plus

élevé. L'activité sexuelle, le tabac ou l'alcool n'ont pas d'effets démontrés sur le

risque de cancer de la prostate. Au niveau professionnel, l'exposition au

cadmium ou aux pesticides pourrait représenter un risque de cancer de la

prostate.

Il est possible que l’ensemble des conditions de vie du patient comme son

alimentation, sa profession, ses habitudes de vie, etc., puissent contribuer au

développement d'un cancer de la prostate. Mais l’analyse de tous ces facteurs est

extrêmement complexe. À ce jour, aucun résultat certain n’existe pour permettre

de donner des conseils précis aux patients. À la différence de l’âge ou du risque

familial, l’influence de facteurs environnementaux reste mal établie.


Page 11

6. Les conditions de découverte du cancer de la prostate

Le cancer de la prostate n’engendre le plus souvent aucun symptôme au début

de son évolution. C’est la raison pour laquelle il est le plus souvent diagnostiqué

à l’occasion de l’une des trois situations suivantes.

6.1. Lors d’une consultation de dépistage

Le médecin généraliste peut proposer au patient de rechercher s’il existe une

anomalie de la prostate lors d'une consultation ou d’un bilan de santé après lui

avoir expliqué les raisons et les conséquences éventuelles de ce dépistage.

6.2. Lors d’une consultation pour des difficultés urinaires

Le patient peut être amené à consulter un médecin pour des difficultés urinaires.

Le médecin peut alors rechercher la présence d’un éventuel cancer de la

prostate. Le plus souvent, ces symptômes ne sont pas liés au cancer.

6.3. Après une opération pour un adénome de la prostate

Lorsqu’un adénome de la prostate crée des symptômes gênants pour le patient

(inconfort, difficultés à uriner), le médecin propose d’abord un traitement à

l’aide de médicaments, puis une opération si les symptômes ne s’améliorent pas.

Après une opération pour un adénome, il peut arriver que l’analyse des tissus

enlevés révèle l’existence d’un cancer de la prostate de petite taille, même si les

examens réalisés pour rechercher un cancer de la prostate étaient normaux avant

l’opération.

Les examens permettant de suspecter un cancer de la prostate :

Deux examens permettent de rechercher un cancer de la prostate : le toucher

rectal et un dosage du PSA [18, 19]. Ce sont les meilleurs moyens pour détecter

le plus tôt possible un cancer de la prostate. Si une anomalie est retrouvée par

l’un de ces deux examens, le patient doit consulter un urologue.

D’autres examens peuvent également être envisagés, comme une échographie

endorectale, mais ils ne permettent pas d’affirmer ou d’éliminer le diagnostic de

cancer de la prostate. Ces examens ne sont donc pas proposés de façon

systématique.


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7. Classification

7.1. Le score de Gleason

C’est le système le plus courant pour classer l’adénocarcinome de la prostate

[20]. Un matériel de biopsie est nécessaire pour établir ce score. Il s’agit d’un

score histopronostique.

Tableau I : Classification de Gleason, caractéristiques histologiques [21].

Grades Architectures Stroma Limites de la tumeur

1 Petites glandes claires de taille uniforme (acinus normal)

étroitement groupées.

Virtuel, glandes « dos à dos ».

Nodules bien circonscrits.

2 Glandes claires 2 à 3 fois plus grande que le grade 1, groupées de

façon plus lâches.

Plus abondant, intervalle du calibre

d’une glande en moyenne.

Infiltration débutante,

échappement de glandes sur les

bords. 3A Glandes de calibres

variables dispersées, contours irréguliers.

Fibreux, souvent important.

Aspects infiltrant évidents avec bords

déchiquetés. 3B Très petites glandes

dispersées. Fibreux, souvent

important. Bords déchiquetés.

3C Massifs cribiformes/papillaires

bien circonscrits

Fibreux, souvent important.

Massifs arrondis à limites nettes

4A Glandes fusionnées. Fibreux. Infiltration avec bords déchiquetés.

4B glandes fusionnées à grandes cellules

claires « hyperméphroïdes ».

Fibreux. Infiltration avec bords déchiquetés.

5A Masses solides avec rares lumières

glanduliformes, nécrose.

Fibreux Massifs arrondis avec nécrose

centrale (aspect de comédocarcinome).

5B Massifs et nappes anaplasiques.

Fibreux. Massifs à bords très déchiquetés.

7.2. Classification TNM

Proposé par I'UICC (Union internationale contre le cancer), il à la préférence

des médecins oncologues. Son emploi est aussi recommandé par le Comité de

cancérologie de l'Association française d'urologie. I1 n'est que partiellement


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superposable au système de Whitmore-Jewett, en ce qui concerne l'extension

régionale et les métastases notamment.

Dans le système TNM, T correspond à l'extension de la tumeur primitive, N aux

métastases ganglionnaires (nodes), et M aux métastases à distance. Lorsqu'un

paramètre a été vérifié par un examen histopathologique, T, Net M sont précédés

de la lettre "p" (par exemple pT3) [21].

Tableau II : Classification TNM (1992) [21].

T. Tumeur primitive T1. Tumeur cliniquement inapparente, non palpable, ni visible en imagerie

T1a : Tumeur de découverte fortuite dans 5 % ou moins du tissu réséqué. T1b : Tumeur de découverte fortuite dans plus 5 % du tissu réséqué. T1c : Tumeur découverte par ponction-biopsie à l’aiguille (par exemple pour élévation du taux de PSA) dans un lobe ou deux lobes.

T2. Tumeur limitée à la prostate T2a : Tumeur intéressant la moitié d’un lobe ou moins. T2b : Tumeur intéressant plus la moitié d’un lobe mais pas les deux lobes. T2c : Tumeur intéressant les deux lobes.

T3. Tumeur franchissant la capsule T3a : Extension extracapsulaire unilatérale. T3b : Extension extracapsulaire bilatérale. T3c : Tumeur envahissant la (ou les) vésicule (s) séminale (s).

T4. Tumeur fixée ou infiltrant les structures adjacentes autres que les vésicules séminales

T4a : Tumeur infiltrant une de ces structures : col vésical, sphincter externe, rectum. T4b : Tumeur infiltrant les muscles releveurs et/ou fixée à la paroi pelvienne.

N. Ganglions régionaux N0. Absences d’adénopathies. N1. Adénopathie unique de 2 cm ou moins, de plus grandes dimensions. N2. Adénopathie unique de plus de 2 cm mais moins que 5 cm. N3. Adénopathie de plus de 5 cm. M. Métastases à distance M0. Absence de métastases à distance. M1. Présence de métastases à distance.

7.3. Le système de withmore-Jewett

II est employé surtout par l'urologue. II classe les patients en quatre stades de A

à D, dont certains sont subdivisés en sous groupes. Les travaux d'Epstein et Coll

ont contribué à une meilleure détermination des groupes A1 et A2 en intégrant

le pourcentage de tissu tumoral par rapport l'ensemble du matériel examiné [21].


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Tableau III : Stades de Whitemore-Jewet.

A. Tumeur non palpable, découverte à l’examen de copeaux de résection ou sur pièce « d’adénomectomie » (cancer fortuit)

A1. Prolifération focale et limitée (moins de 5 % de la totalité du matériel, bien différenciée (microcarcinome).

A2. Infiltration diffuse (plus de 5 % de la totalité du matériel) ou prolifération focale mais peu différenciée.

B. Nodule tumoral palpable, localisé à la prostate (sans franchissement capsulaire) B1. Nodule occupant moins d’un lobe prostatique. B2. Envahissement d’un lobe entier ou d’un plus d’un lobe. C. Tumeur franchissant la capsule avec envahissement possible du col vésical ou

des vésicules séminales. D. Tumeur avec métastases D1. Métastases ganglionnaires en dessous de la bifurcation aortique. D2. Métastases ganglionnaires au dessus de la bifurcation aortique ou métastases

osseuses ou viscérales.

8. Le Traitement

L’objectif du traitement du cancer de la prostate est de supprimer toutes les

cellules cancéreuses ou d’empêcher leur prolifération. Un traitement est d’autant

plus efficace que le cancer est détecté tôt. Cependant, le médecin doit estimer le

risque que le cancer diagnostiqué présente pour la santé du patient et s’il est

nécessaire ou non de le traiter [22].

Les études scientifiques ont permis d’acquérir certaines connaissances et de

définir les meilleurs traitements pour soigner les patients aux différents stades de

la maladie. Elles ont permis d’évaluer de nouveaux traitements ou de voir dans

quel ordre ils étaient le plus efficaces. Ces études ont ainsi permis de comparer

leurs avantages et leurs inconvénients par rapport aux traitements habituellement

utilisés.

Les traitements standards sont ceux qui sont reconnus comme les meilleurs et

proposés de façon systématique dans une situation donnée.

Il arrive cependant que le médecin ne puisse pas appliquer le traitement standard

du fait de risques particuliers liés au patient ou à sa maladie ou du refus par le

patient de certaines conséquences liées au traitement. Le médecin propose alors

un ou plusieurs autres traitements mieux adaptés à la situation.


Page 15

Pour une même situation, il y a parfois plusieurs traitements possibles : ce sont

des options.

Il existe différents types de traitements qui peuvent être réalisés seuls ou être

associés entre eux. Le traitement du cancer de la prostate est adapté à la situation

du patient.

8.1. Prostatectomie totale

La prostatectomie totale est un traitement local du cancer qui a pour but

d’enlever toute la prostate, ainsi que les vésicules séminales lors d’une opération

[23]. La prostatectomie totale est un traitement standard du cancer de la prostate

non métastatique. Ce traitement est pratiqué par un chirurgien urologue.

8.2. La radiothérapie externe

La radiothérapie externe est un traitement local du cancer qui a pour but de

détruire les cellules cancéreuses localisées au niveau de la prostate au moyen de

rayons. Ces rayons sont produits par une source radioactive externe et dirigés

vers la prostate. La radiothérapie externe est un traitement standard du cancer de

la prostate non métastatique [24].

Ce traitement est pratiqué par un oncologue radiothérapeute.

8.3. La curiethérapie

La curiethérapie est un traitement local du cancer qui a pour but de détruire les

cellules cancéreuses au moyen de rayons. Ces rayons sont produits par des

sources radioactives (sous forme de grains ou de fils, par exemple) mises en

place à l’intérieur de la prostate.

Certains traitements de curiethérapie sont temporaires (fils d’Iridium), d’autres

sont permanents (grains d’Iode 125 radioactifs), selon que les sources

radioactives restent ou non à demeure dans l’organisme du patient. La

curiethérapie est une option.

Ce traitement est pratiqué par un oncologue radiothérapeute spécialisé (un

curiethérapeute), souvent en collaboration avec un urologue.


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8.4. Le traitement par ultrasons focalisés de haute intensité

Le traitement par ultrasons focalisés de haute intensité (ablatherm®) est un

traitement local du cancer de la prostate qui a pour but de détruire les cellules

cancéreuses au moyen d’ultrasons. Ces ultrasons de haute intensité sont envoyés

sur la prostate au moyen d’une sonde dans le rectum. Ces ultrasons produisent

une forte chaleur dans une zone bien déterminée, ce qui détruit la tumeur [25].

Cette technique s’est récemment développée en France mais elle est en cours

d’évaluation.

8.5. L'hormonothérapie

La testostérone est une hormone masculine qui stimule la croissance de certaines

cellules de la prostate, que celles-ci soient normales ou cancéreuses.

L'hormonothérapie empêche la testostérone d’agir. C’est un traitement général

qui agit sur l’ensemble du corps [26]. Parmi les spécialités utilisées on trouve :

Casodex® bicalutamide, Eulexine® flutamide et Anandron® nilutamide [27].

8.6. Une simple surveillance (surveillance avec traitement différé)

Certains cancers de la prostate peuvent évoluer très lentement, sans provoquer

des symptômes gênant pour le patient, notamment chez les hommes âgés. Pour

certains patients, le médecin peut donc proposer une simple surveillance de la

tumeur, ce qui permet d’éviter les effets secondaires des traitements [28-30].

L’évolution du cancer est alors surveillée régulièrement par des examens

cliniques et des dosages périodiques du PSA. En fonction de l’évolution et des

préférences du patient, un traitement adapté peut être proposé par la suite au

patient.


Page 17

Tableau IV : Classification et traitement du cancer de la prostate [31].

Chapitre 2 :

Les nutraceutiques : agents chimiopréventifs du cancer de la

prostate

Chapitre 2 : Les nutraceutiques : agents chimiopréventifs du cancer de la prostate

Page 18


1. La chimioprévention

1.1. Définition

La chimioprévention est définit comme étant l’utilisation d’agents chimiques

naturelles ou synthétiques qui renversent, inhibent ou préviennent le

développement du cancer, en ciblant n’importe quel étapes du long processus de

la cancérogenèse [32, 33].

1.2. Les objectifs de la chimioprévention

La chimio prévention agit sur différents processus tel que la régulation de la

croissance et de la différenciation des cellules, le renversement des lésions

malignes au niveau tissulaire et une réduction du développement du cancer au

niveau clinique. Ainsi le but de la chimioprévention serait définit comme étant

le ralentissement du processus de la cancérogenèse. Donc elle a pour objectif la

diminution de l’incidence du cancer de la prostate ce qui différencie la

chimioprévention du traitement du cancer [34].

1.3. L’importance de la chimio prévention

Dans les études récentes, on se rend compte de plus en plus que la chimio

prévention est une approche idéale pour le contrôle du cancer, car la

thérapeutique et la chirurgie ne sont pas complètement efficaces contre la forte

incidence ou le faible taux de survie de la plupart des cancers y compris le

cancer de la prostate [35, 36].

Dans des études explorant les complications après une thérapie chirurgicale il a

été montré que 8,4 % des sujets rapportent un problème d’incontinence urinaire

et que 41,9 % disent qu’ils ont eu des troubles sexuelles [37]. Dans une autre

étude relatant les complications de la thérapie chirurgicale ainsi que la


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radiothérapie il a été montré que 61,5% souffraient de problèmes intestinaux

[38]. Donc il est claire qu’une bonne stratégie de prévention permettrait d’éviter

toutes ces complications [39].

2. Place de la chimioprévention dans le cancer de la prostate

Le cancer de la prostate est un excellent candidat pour la chimioprévention car

c’est l’unique atteinte maligne qui, généralement, se développe très lentement, il

faut une dizaine d’années avant que les symptômes n’apparaissent et que le

diagnostic finale soit établit [34].

Ceci est confirmé par l’existence de cancers latents chez des sujets jeunes (<55

ans) suite à des autopsies de la prostate [33].

L’incidence des cancers de la prostate latents est identique au niveau des pays à

forte incidence de cancer de la prostate tel que les Etats-Unis d’Amérique et les

pays à faible incidence tel que le Japon [33], ce qui confirme que la

chimioprévention (régime alimentaire des japonais) a une action importante sur

ce type de cancer car l’alimentation n’est autre qu’un mélange de produits

chimiques [34] (figure11).

La connaissance de l’histoire naturelle de son développement, l’élucidation des

voies génétiques ainsi que la présence de facteurs de risques permettant

l’identification de populations cibles rendent aussi le cancer de la prostate une

cible pour la chimioprévention[40].

La présence de beaucoup de facteurs de promotion et peu de facteurs

d’inhibition dans l’environnement est supposée être la raison majeure du fort

taux de cancers de la prostate qui se manifestent cliniquement dans les pays de

l’ouest. Par contre, le nombre important de facteurs d’inhibition et le faite

d’éviter les facteurs de promotion peut être très efficace dans la suppression du

développement du cancer de la prostate comme c’est le cas en Japon (figure 11).


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Facteurs de promotion

Facteurs d’inhibition

3. Les agents chimiopréventifs

3.1. Caractéristiques d’un agent chimiopréventif

Pour que des recherches peuvent être menées sur un agent chimiopréventif

(naturel ou synthétique), il faut qu’il soit dépourvu de toxicité et d’effets

indésirables, pas cher et valable pour une utilisation par voie orale car leur

utilisation se fera chez des personnes en bonne santé appartenant à la population

générale [40].

Généralement ces agents chimio préventives sont appelés des agents phyto-

chimiques vu qu’un nombre important de ces appartient aux règne végétales.

3.2. Définition d’un agent phyto-chimique

Phyto du mot phyto-chimiques est dérivé du grec phyto qui signifie plante donc

les composants phyto-chimiques sont les composants chimiques des plantes. Ils

Symptômes cliniques du cancer Cancer latent

Pays de l’ouest > Japon

Pays de l’ouest < Japon

Lésions précancéreuses

Figure 1 : Différences en facteurs de promotion et d’inhibition entre les pays de l’ouest et

le japon.


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sont définit comme étant des agents bioactives non nutritifs présents dans les

fruits, légumes, graines et autres plantes consommables qui ont été associé à une

diminution du risque de survenu des maladies chroniques majeurs[41] .

3.3. Les agents potentiels de la chimioprévention du cancer de la prostate

Les agents chimio-préventives appartiennent à de nombreuses classes chimiques

(tableau V). Ils sont issus généralement de l’alimentation (figure 12) et agissent

par différents mécanismes sur les étapes de la cancérogenèse (figure 13).

Tableau I : Composants chimiopréventifs potentiels du cancer de la prostate [40].

Groupes Composants Les anti-androgènes Finastéride, bicalutamide, genistein Les Caroténoïdes Lycopène, phytoene, phytofluene, luteine,

asthaxanthin Les tocopherols, les tocotrienols Alpha-tocopherol, gamma-tocopherol,

tocotrienols Les flavonoîdes, les polyphenols Genistein, quercetin, résvératrol,

epigallactocatecingallate(EGCG) Les lipides Acides gras ω3 Les vitamines Vit D et E Les minéraux Sélénium, Zinc Agents anti-inflammatoire : Inhibiteurs de cycloxygénase Inhibiteurs de lipoxygénase

Celecoxib, rofecoxib Zileuton, huile de poisson

Agents antiproliférative Inhibiteurs de l’ornithine décarboxylase Gamma agonistes PPAR Thiazolidinediones Agents pro-apoptiques Exisulind Autres Curcumin


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Agents chimiopréventifs

Figure 2: Agents chimiopréventifs et leurs sources alimentaires[42].

Figure 3 : Cancérogenèse : processus et stratégies de prévention. La phase d’initiation

est caractérisée par la conversion d’une cellule normale en cellule initiée sous l’action d’agents endommageant l’ADN (les dommages génétiques sont indiqués par un X). La phase de promotion est caractérisée par la transformation de la cellule initiée en une population de cellules pré néoplasiques, qui est le résultat d’altérations dans l’expression des gènes et la prolifération cellulaire. La phase de progression implique la transformation des cellules pré néoplasiques en une population de cellules néoplasiques, après avoir subit d’autres altérations génétiques [43].

Beta-carotènes (Carottes)

6-gingerol (Gingembre)

Sulphoraphane (Légumes crucifères)

Catéchines (Thé)

Emodine (Aloe) Genistein (Soja)

Acide ursolique (Basilic et romarin)

Acide caféique (Miel)

Anethol (Coriandre)

Acide ellagique (Grenade)

Curcumin (Curcuma)

Capsaicine (Piment) Résvératrol

(Vigne rouge) silymaine (Artichaud)

Lycopène (Tomate)

Diallyl sulfide, ajoenne, s-allyl cysteine, allicine (Ail)


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4. Les essais cliniques incluant des agents de chimioprévention

Les données épidémiologiques à travers le monde ont montré qu’il existe une

relation entre la consommation de certaines substances chimiques ou naturelles

et le taux survenue du cancer de la prostate, mais les essais cliniques conduits

jusqu'à maintenant ne permettent pas d’établir clairement l’efficacité de ces

agents de la chimioprévention sauf pour les anti-androgènes tel que le

finasteride[33].

Vu que dans notre travail on s’intéressera surtout à la chimioprévention par les

nutraceutiques, voici les essais cliniques les concernant :

Tableau II : différents essais cliniques menés sur les agents chimio préventifs [33].

Composants Phase Le nombre de sujets

Résultat Références

Vitamine E III 29133 Réduction du risque du cancer de la prostate

Heinonen et al. 1998[44]

Selenium III 1312 Réduction du risque du cancer de la prostate

Clark et al. 1996[45]

Beta-carotène III III

22071 29133

Pas d’influence Augmentation du risque du cancer de la prostate

Hennekens et al.[46] Heinonen et al. 1998[44]

Lycopène Chimiothérapie neoadjuvante Chimiothérapie neoadjuvante

32 26

Réduction des dommages oxydatives de la prostate Réduction du volume de la tumeur

Chen et al. 2001 [47] Kucuk et al. 2001 [48]

Produits du soja

I II

13 81

Pas d’influence Pas d’effets sur le PSA

Takimoto et al.2003 [49] Adams et al. 2004 [50]

Thé vert II 42 Pas d’effets sur le PSA

Jatoi et al. 2003 [51]

Vitamine C, E, sélénium et coenzyme Q10

II 80 Pas d’effets sur le PSA

Hoenjet et al. 2005 [52]

Chapitre 3 :

Evaluation pharmacologique des nutraceutiques dans la prévention du

cancer de la prostate

Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du cancer de la prostate

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Chapitre 3 : Evaluation pharmacologique des nutraceutiques dans la prévention du cancer de la prostate

1. CURCUMIN

1.1. Introduction

Depuis plusieurs siècles, le Curcuma était utilisé à travers l’Asie comme un

additif alimentaire et comme plante médicinale. Le curcumin

(diferuloylmethane), pigment jaune extrait du rhizome de Curcuma longa, est la

substance pharmacologiquement active du Curcuma (figure 14).

Figure 1 : Structure chimique du curcumin.

Le curcumin est non toxique et possède plusieurs effets pharmacologiques : anti

inflammatoire, antioxydant et antiseptique [53].

Le curcumin possède aussi plusieurs activités biologiques qui rendent cette

molécule un médicament potentiel contre le cancer que se soit pour un but

chimiopréventive ou chimiothérapeutique. En effet, beaucoup de preuves

indiquent que ce dernier contribue à l’inhibition des différentes phases de la

cancérogenèse : initiation, promotion, progression et dissémination [54]. En

particulier, le curcumin peut inhiber l’initiation tumorale induite par le

benzopyrene et le 7,12 dimethylbenzanthracene [55] ainsi que la phase de

promotion tumorale induite par les esters de phorbol [56].

Dans l’ensemble, toutes ces preuves suggèrent fortement que le curcumin peut

être considérer comme un outil prometteur dans la lutte contre le cancer et ces

dernières années de nombreux essais cliniques de phase I chez les humains ont

montré que ce composant est bien toléré [57, 58].


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1.2. Les potentialités pharmacologiques du curcumin

1.2.1. Cibles moléculaires

L’activité anticancéreuse du curcumin peut émaner de sa capacité à induire un

effet antioxydant et à induire des enzymes de métabolisation phase II impliqués

dans la détoxification [59].

Néanmoins, plusieurs autres effets pharmacologiques potentiels du curcumin ont

été rapportés, en particulier l’effet anticancéreux.

D’après Aggarwal et al, le curcumin supprime la prolifération d’une large

variétés de cellules tumorales, diminue les facteurs de transcription comme le

nuclear factor- kB (NF-kB), activator protein-1 (AP-1), diminue l’expression

des cyclooxygénases 2 (COX-2), des lipooxygénases (LOX), de l’oxyde

nitrique synthase (ONS), des matrix metalloproteinase 9 (MMP-9), du

plasminogen activator type urokinase, du tumor necrosis factor (TNF), des

chimiokines, des molecules d’adhésion aux surfaces cellulaires et cyclin D1 et il

diminue l’expression des récepteurs des facteurs de croissance (tel que EGFR et

HER2) et inhibe l’activité de c-Jun N-terminal Kinase, les protéines tyrosine

kinase et les protéines serine/thréonine kinase [60].

De plus, le curcumin possède une activité anti-angiogénique [53] et il peut

induire la mort cellulaire d’une large variété de cultures cellulaires cancéreuses

ou non [54, 60].

Dans des études in vitro, il a été montré que le curcumin peut inhiber la

prolifération et/ou induire la mort cellulaire de différentes cellules. Le processus

de mort cellulaire le plus commun induit par le curcumin semble être l’apoptose

même si d’autres processus (nécrose, catastrophe mitotique) ne peuvent pas être

exclut [61]. Parmi les lignées cellulaires humaines ou animales sur lesquelles le

curcumin peut être actif on trouve : les cellules de leucémies, de mélanome, du

cancer du sein, cancer de la prostate, cancer des poumons, cancer du colon,

cancer des reins, cancer du foie et des ovaires [62].


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1.2.2. Action sur l’apoptose

• Le curcumin peut induire la voie de l’apoptose dépendante des

mitochondries, à travers la libération du cytochrome c et d’autres facteurs

mitochondriaux pro-apoptogéniques tel que AIF (figure 15), ceci a été démontré

dans plusieurs études faites sur différents types de cellules humaines [63].

• L’apoptose induite par le curcumin a été rapportée comme étant

dépendante de p53 [64] (p53 est le gène suppresseur de tumeur , c’est un gène

qui est muté dans 50% des tumeurs, et le manque d’expression ou du

fonctionnement est associé à un risque de cancer augmenté [65]). Cependant on

a observé que le phénomène d’apoptose peut aussi se déclencher dans les

cellules HL-60, déficitaires en p53, après un traitement par le curcumin [66].

L’action du curcumin sur la famille de protéines Bcl-2 (Bcl-2 : c’est un gène

anti-apoptique qui fonctionne comme un signal de survie pour les cellules

tumorales où il est largement surexprimé (voir figure 15) reste insaisissable [67].

L’action sur les espèces réactives de l’oxygène (ROS) est controversé depuis

qu’il a était démontré que le curcumin peut exercer les deux effets pro et

antioxydants [68]. Ainsi, la sensibilité de plusieurs cellules tumorales au

curcumin est corrélée avec la génération de ROS [69] et beaucoup

d’antioxydants connues empêchent l’apoptose induite par le curcumin [70].

D’autre part le curcumin est un piégeur potentiel de ROS [71] et augmente le

niveau de glutathion [72].

• Ces différents effets du curcumin peuvent être expliqués par son action au

niveau de la régulation de la transcription des gènes [61]. En effet le curcumin

inhibe le facteur de transcription AP-1, qui est impliqué dans l’apoptose et la

régulation de la proliferation cellulaire [73], il inhibe aussi la transcription du

facteur de transcription NF-kB, qui est impliqué dans les voies de l’apoptose

[74].

• Le facteur p300 est un co-activateur de transcription qui joue des rôles

critiques dans de nombreux phénomènes cellulaires incluant : le contrôle du


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cycle cellulaire, la différentiation cellulaire et l’apoptose [75]. Récemment, on a

montré que le curcumin réprime la transcription de chromatine dépendante de

l’histone acétyl transferase en inhibant p300/CREB-binding protein [76].

Figure 2: Voie intrinsèque de l’apoptose. En réponse à une attaque chimique ou à une

irradiation, les protéines BH3 agissent comme des détecteurs de dommages et induisent une perméabilisation mitochondrial en libérant Bax/Bak qui est une protéine antiapoptique ou en l’activant directement. Les protéines apoptogèniques sont libérées tel que : le cytochrome c, AIF et Endo G, Omi/HtrA2 et Smac/Diablo. Le cytochrome c forme un complexe avec APAF-1 et la procaspase-9 menant à la formation de l’apoptosome et à l’activation de la caspase-9 qui provoque une activation de la cascade des caspases. Les caspases, AIF et l’EndoG permettent l’exécution de l’apoptose. Les thérapies, ciblant la famille des Bcl-2, cherchent à bloquer les membres antiapoptiques de la famille, donc de provoquer ou de faciliter la libération des protéines apoptogèniques mitochondriales [77].


Page 28

1.2.3. La mort cellulaire non apoptique : catastrophe mitotique

• Clairement on est très loin d’avoir élucidé les mécanismes par lesquels le

curcumin induit la mort cellulaire[61]. Le curcumin peut surmonter la résistance

des cellules à plusieurs inducteurs d’apoptose en activant des voies d’apoptose

alternatives ou un autre type de mort cellulaire nommé catastrophe mitotique

[61]. Par example, il a été montré que le curcumin peut surmonter la résistance

des cellules HL-60 de phénotype MDR (multiple drug resistance) [66], ainsi

que la résistance à l’apoptose induite par dénaturation de l’ADN (dont les

cellules HL-60 différenciées en calcitriol sont résistantes à ce types d’apoptose)

et ce en activant d’autres voies de transductions conduisant à la mort cellulaire

[78].

• Ces cellules, après un traitement par le curcumin, subissent une catastrophe

mitotique qui se termine par une activation de caspase 3 et une dégradation de

l’ADN. Le terme catastrophe mitotique indique une forme de mort cellulaire

induite par une mitose aberrante [61].

La catastrophe mitotique est associée à la formation de cellules géantes multi-

nucléés contenant des chromosomes décondensés et ces cellules sont

morphologiquement différentes de ceux rencontrées dans l’apoptose [79].

Il parait que la cible du curcumin dans la catastrophe mitotique est la survivine,

un modulateur de division cellulaire et de l’apoptose dans le cancer [61].

• Il est également possible que le curcumin peut inhiber l’induction des facteurs

de pro-survie aux cours des chimiothérapies ou radiothérapies ce qui potentialise

l’effet de ces dernières et inhibe la formation les métastases [80].

1.2.4. Augmentation de la cytotoxicité

• Certaines études montrent que le curcumin accroît la cytotoxicité des agents

chimiothérapeutiques [81, 82], mais d’autres études montrent un effet protecteur

du curcumin contre l’apoptose induite par d’autres facteurs donc diminution de

leurs cytotoxicité [83]. Cependant les études ci dessus utilisent la dégradation de


Page 29

l’ADN pour détecter la mort cellulaire. Ceci peut être un concept trompeur

depuis qu’il a été rapporté que la mort cellulaire peut survenir sans qu’il y est de

dégradation de l’ADN [84]. Ainsi, il est possible que cette divergence s’explique

par les différents moyens par lesquelles le curcumin peut provoquer la mort

cellulaire [61].

1.2.5. Activation du protéasome

• Il faut savoir que l’inhibition du protéasome induit l’apoptose tandis que

l’activation du proteosome promouvait la survie cellulaire. Ali et Rattan ont

récemment rapporté que le curcumin possède, à différentes concentrations, une

action bi-phasique sur l’activité des protéasomes dans les kératinocytes [85].

La divergence rencontrée ci-dessus peut être expliquée par la capacité du

curcumin à exercer des effets contraires à différentes concentrations [61]. Dans

leur étude, Ali et Rattan montrent que le traitement par le curcumin à une dose >

1 µM / 24 h augmente de 46% l’activité chymotrypsin-like du protéasome par

comparaison avec des keratinocytes non traités. Cependant, les fortes

concentrations de curcumin sont inhibitrices : à des doses de 10 µM l’activité

de protéasome diminue de 46% par rapport à sa valeur initiale. Il est concevable

que le comportement du curcumin sur le protéasome puisse conduire soit à

l’apoptose [86] soit à la survie tout dépend de la dose utilisée.

1.2.6. Inhibition de l’hTERT

Une autre activité du curcumin permettant d’induire le processus de mort

cellulaire est l’inhibition de hTERT : sous unité active de la télomèrase. La

télomérase est une enzyme nécessaire à la replication du télomère, surexprimée

dans la majorité des cellules cancéreuses et qui participe au processus de

tumorigenèse [87]. Dans les cellules MCF-7, l’activité de la télomèrase diminue

avec l’augmentation des concentrations de curcumin, qui inhibe environ 93.4%

de son activité à une concentration de 100 µM. L’inhibition de l’activité de la


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télomèrase dans les cellules peut être due à la diminution de l’expression de

hTERT, sachant que l’augmentation de la concentration du curcumin cause une

diminution régulière du niveau d’ARNm du hTERT dans les cellules MCF-7

[61]. Ainsi le curcumin permet d’induire l’apoptose.

• Parmi les cibles du curcumin il ya aussi la mammalian target of rapamycin

(mTOR), qui est un important régulateur de la mort autophagique des cellules

[88]. A une dose de 2.5 µM, le curcumin inhibe rapidement la phosphorylation

du mTOR et ces molécules effectrices, p70 S6 kinase 1 (S6K1) et eukaryotic

initiation factor 4E (eIF4E) binding protein 1 (4E-BP1), ceci dans de nombreux

lignées cellulaires (Rh1, Rh30, DU145, MCF-7 et HeLa).

Depuis que mTOR c’est révélé comme un important acteur de l’autophagie, on

spécule que le curcumin peut exécuter son activité sur la mort cellulaire par

l’intermédiaire de ce type de mécanismes.

• Finalement le curcumin peut induire l’apoptose par l’intermédiaire ER stress

(stress oxydatif du réticulum endoplasmique) dans les cellules HL-60 [89].

Dans l’ensemble, toutes les données mentionnées indiquent que le curcumin

peut induire la mort cellulaire par différentes voies moléculaires et avec

différents mécanismes d’exécution : apoptose classique, catastrophe mitotique,

nécrose et peut-être par autophagie (figure 16).


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Figure 3 : Cibles moléculaires du curcumin qui mènent à la mort cellulaire, les éclaires

indiquent le point final précédant la mort cellulaire. hTERT: telomerase

catalytic subunit; ER: endoplasmic reticulum; mTOR: mammalian Target

Of Rapamycin, Survivine: IAP family member involved in cytoskeleton

stability [61].


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2. LE LYCOPÈNE

2.1. Les composés phyto-chimiques présent dans la tomate :

On trouve dans la tomate des caroténoïdes et des polyphenols. Dans la tomate et

ces produits dérivés renferment une forte concentration de lycopène et de

phytoène [90], et la tomate contient également d’autres caroténoïdes tels que

phytofluène et la provitamine A (tableau VII).

Il y’a d’autres sources de lycopène tels que la pastèque (45.3 µg/g) et le

pamplemousse rose (14.2 µg/g) mais 85% de lycopène nous provient des

produits à base de tomate comme la sauce de tomates en conserve (287.6 µg/g)

[91, 92].

Tableau I : Le contenu des tomates et ses produits dérivés en caroténoïdes [90].

Caroténoïdes (µg) 100g de produits à base de tomate Tomates crues Ketchup Jus de

tomate Sauce aux tomates

Soupe aux tomates

β –carotène 449 560 270 290 75 α –carotène 101 0 0 0 0 Luteine+zeaxanthine 123 0 60 0 1 Phytoène 1860 3390 1900 2950 1720 Lycopène 2573 17007 9037 15152 5084 Phytofluène 820 1540 830 1270 720

2.2. Epidémiologie : Au niveau de la tomate, la molécule active est un caroténoïde appelé Lycopène

[93]. Les études épidémiologiques ont montré que l’incidence des cancers

agressifs de la prostate diminue avec l’augmentation de la concentration de

Lycopène dans le plasma chez les humains [94].

Une étude épidémiologique prospective conduite par l’HPFS (health

professionals follow-up study) sur 47 000 hommes, s’est déroulée de 1986

jusqu’à 1992 a permis de diagnostiquer 773 cas de cancer de la prostate [92].

Les analyses statistiques indiquent que la consommation de 2 à 4 portions de

tomates par semaine crues est associée à une réduction significative de 26% du


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risque de cancer de la prostate comparée aux personnes ne prenant aucune

portion par semaine. En plus, les produits à base de tomates tels que la pizza et

la sauce tomate sont également associées à une réduction significative du risque

de cancer de la prostate respectivement de 15% et 26% quand ils sont consomés

2 à 4 fois par semaine. Lorsque toutes les sources de tomates sont combinées, la

consommation de plus de 10 portions par semaine est associée à une réduction

significative de 35% du risque de cancer de la prostate. Cette étude a été

récemment réévaluée pour confirmer l’association entre la consommation de

produits à base de tomate et la diminution du risque de cancer de la prostate

[95]. Toutes ces études ont été mis et examinées dans une méta-analyse [96] qui

a confirmé le rôle du lycopène dans la diminution du risque du cancer de la

prostate.

2.3. Biodisponibilité et chimie du Lycopène

La biodisponibilité du lycopène est augmentée par la cuisson [97] et la présence

de matières grasses dans la même ration, ces deux facteurs favorisent la

formation de micelles contenant des caroténoïdes facilitant ainsi leur absorption

intestinale [98]. Ces observations semblent être le résultat de l’affaiblissement

thermique et la perturbation des complexes Lycopène-protéine, la rupture du

mur cellulaire et /ou la dispersion d’agrégats de caroténoïdes cristallins [99].

Plus de 600 caroténoïdes ont été caractérisé, ils partagent les mêmes

caractéristiques structurelles telle que la structure isoprenoïde et la série de

doubles liaisons centrale [100]. La couleur et les propriétés photochimiques des

caroténoïdes sont déterminé par leurs structures [100]. De plus, la structure

contribue à la réactivité chimique des caroténoïdes envers les radicaux libres et

les agents oxydants, qui peuvent influencer les fonctions biologiques in vivo

[100].

Le Lycopène est un caroténoïde acyclique de 40 carbones (C40H56) [99].


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Figure 4 : Structure chimique du Lycopène [41].

Le lycopène ne possède pas un cycle β-ionone donc il est dénué d’activité

provitamine A. A cause de sa structure hautement conjuguée, le lycopène est

particulièrement sujet à la dégradation oxydative et à l’isomérisation [99].

2.4. Les potentialités biologiques et pharmacologiques des composés phyto-chimiques de la tomate

Beaucoup de mécanismes d’action plausibles ont été proposés pour expliquer

l’action anti-cancérigène des composés phyto-chimiques de la tomate et surtout

ceux concernant le lycopène. Parmi ces mécanismes on trouve : la modulation

des protéines régulatrices du cycle cellulaire, action sur le système IGF-

1/IGFBP-3 (insulin growth factor-1/ insulin like growth factor binding protein-

3), le signal redox, l’augmentation de l’expression de la protéine Conexine-43

(Cx-43), réduction des dommages oxydatives de l’ADN et par l’action sur les

enzymes carcinogènes de métabolisation [101].

2.4.1. Action sur le système IGF-1/IGFBP-3

IGF-1 a été identifié comme étant un facteur de risque pour le cancer de la

prostate [102, 103] stimulant la prolifération et augmentant la résistance à

l’apoptose [90] (figure 18). Le lycopène, en culture cellulaire, inhibe fortement

la prolifération induite par IGF-1 des cellules humaines cancéreuses de

l’endomètre, des seins et des poumons [104]. La stimulation de la croissance des

cellules du cancer du sein MCF-7 par l’IGF-1, est inhibée par le lycopène [105].

Cet effet inhibiteur sur les cellules MCF-7 est dû à une action au niveau de la

voie de transduction des récepteurs IGF-1 et la suppression du cycle cellulaire.

Le traitement par le lycopène induit aussi une diminution de la stimulation par

IGF-1 de la phosphorylation de la Tyrosine du substrat du récepteur insuline 1 et

de limiter la capacité du complexe de transcription AP-1 [104]. Dans une étude


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pilote étudiant les effets biologiques et cliniques de la supplémentation en

lycopène sur le tissu prostatique chez des patients atteint d’un cancer de prostate

localisé [48], il a été montré une diminution de IGF-1 plus prononcée chez le

groupe recevant le lycopène que chez le groupe de contrôle. Une autre étude a

montré une diminution significative de l’expression tumorale d’IGF-1 chez les

rats [106].

Une tendance significative vers une diminution sérique d’IGF-1 et un taux élevé

IGFBP-3 a été trouvé chez 344 hommes sains et consommant de façon

hebdomadaire du ketchup et du jus de tomate [107]. Une diminution similaire du

ratio IGF-1/IGFBP-3 a été trouvée chez des furets alimenté par du Lycopène

[108]. Un ratio d’IGF-1/IGFBP-3 faible est considéré comme bénéfique vu

qu’IGFBP-3 s’attache à IGF-1 et prévient la stimulation de la prolifération

cellulaire (figure 18 [109]).


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2.4.2. Action antioxydante

La capacité du lycopène à agir comme un antioxydant et de piéger les radicaux

libres est considérée par la plupart des chercheurs comme le mécanisme le plus

probable pour expliquer les effets bénéfique de cette substance sur la santé de

l’homme [110].

Lorsqu’il est comparé avec les autres caroténoïdes communément consommé, le

lycopène est le plus puissant antioxydant in vitro [111].

Cette propriété du lycopène est le résultat du système chromophore étendu

formé de doubles liaisons conjuguées carbone-carbone, ainsi le lycopène peut

Figure 5: Composants du système IGF au niveau de la circulation sanguine et des tissus. Leshormones de croissance (GH) stimulent la production d’IGF-1, IGFBP-3 (sa principaleprotéine de liaison au niveau de la circulation) et l’ALS (acide labile subunit) par le foie.Environ 90% d’IGF-1 dans la circulation est lié à IGFBP-3 et l’ALS formant uncomplexe trop large pour passer l’endothélium capillaire. L’IGF-1 libre (<1%) se lie àIGFBP-1 ou IGFBP-2 et peut être transporté à l’extérieur du flux sanguin et atteindredes tissus cibles spécifiques. La famille d’IGFBP, que ce soit au niveau de la circulationou des tissus, est dégradable par les protéases, rendant IGF-1 libre d’interagir avecl’IGF-1R (récepteur). Les résultats de la liaison aux récepteurs IGF-1R sont : laphosphorylation de ces derniers, l’activation des cibles en aval, et la stimulation de laprolifération et l’inhibition de l’apoptose.


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accepter de l’énergie depuis une grande variété d’espèces électriquement excité

[99]. Le lycopène a la capacité de piéger .O2 [111]. L’ .O2 est une espèce

d’oxygène très réactive, hautement énergique et de courte durée de vie, produit

dans les systèmes biologiques et qui peut réagir avec les biomolécules [99]. Le

lycopène semble interagir aussi avec d’autres espèces d’oxygène comme le

peroxyde d’hydrogène et le dioxyde nitrogène (NO2.) [112]. Le lycopène peut

prévenir les altérations oxydatives des lipoprotéines ainsi que celle de l’ADN

[110, 113].

2.4.3. Action sur le cycle cellulaire

Le lycopène induit l’arrêt du cycle cellulaire dans de nombreuses lignées de

cellules cancéreuses en bloquant la transition du cycle de la phase G1 à la phase

S. Dans des cellules épithéliales normales de la prostate, le traitement par le

lycopène conduit à une diminution dose dépendante de la cycline D1 qui est une

protéine qui régule la transition de G1 à S dans les cellules [114]. Dans les

cellules du cancer du sein MCF-7 et T-47D et dans les cellules du cancer de

l’endomètre, on a trouvé que le lycopène induit aussi une diminution du taux de

cycline D1 et de conserver le taux de p27 [115]. P27 est une kinase inhibitrice

dépendante des cyclines qui prévient la transition de G1 à S, causant l’arrêt du

cycle cellulaire.

2.4.4. Action sur la communication intercellulaire

Le Lycopène et ces métabolites semblent aussi induire un renforcement de la

communication (gap-junction) entre les cellules en augmentant le taux de la

connexine-43 [116-118]. La formation des jonctions gap permet la

communication entre les cellules et éviter ainsi la croissance cellulaire rapide et

incontrôlée.


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3. LE RESVERATROL

3.1. Introduction

Le résvératrol C14H12O3 (trans-3,4’,5-trihydroxystilbène) (figure 19) appartient

au groupe des phytoalexines. Ce groupe comprend des substances produites par

les plantes lors d’un stress environnementale ou une attaque pathogénique [119].

Le résvératrol a était trouvé au moins dans 72 espèces de plantes, dont certaines

font partie de l’alimentation de l’homme tels que : cacahuète, raisins et vin

rouge [120]. La découverte de l’activité chimio-préventive du résvératrol [121],

à renouveler l’intérêt pour le raisin, les produits dérivés et les suppléments

alimentaire à base de résvératrol [122].

Figure 6 : Structure du résvératrol [121].

3.2. Les potentialités biologiques et pharmacologiques du résvératrol

3.2.1. Effet antioxydant

• Les accepteurs d’électrons tels que les molécules d’oxygène réagissent

aisément avec les radicaux libres, pour devenir des ROS (reactive oxygen

species) comme : O2-. , H2O2 et .OH [123]. Ces ROS sont constamment générés

dans les cellules exposées à un environnement aerobique et ils sont associés à la

genèse des tumeurs [124]. Les dommages subits par les protéines et l’ADN au

contact avec les ROS, peuvent moduler les 3 phases de la cancérogenèse [125,

126] d’où le rôle chimiopréventif des agents antioxydants.

• Le résvératrol a été décrit comme une molécule facilitant les mécanismes

antioxydatifs [127].

On a montré que le résvératrol peut inhiber la formation des radicaux libres

induite par le 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) sur des cultures de

cellules HL-60[128]. Dans la lignée de cellules de cancer de prostate DU145, le

résvératrol inhibe effectivement la croissance, ceci est accompagné par une


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diminution de la production de l’oxyde nitrique (NO) et une inhibition de

l’oxyde nitrique synthase inductible (iNOS) [129]. Dans une étude apparentée, il

a été montré que le résvératrol supprime la formation du radical super oxyde

(O2.) et H2O2 produits par les macrophages stimulés par les lipopolysaccharides

(LPS) ou les esters de phorbol (TPA) [130]. Manna et al ont montré que le

résvératrol est capable d’inhiber la génération des réactifs oxygénés

intermédiaires (ROI) et la peroxydation des lipides induite par le facteur de

nécrose tumorale (TNF) dans de très nombreux types cellulaires [131].

• In vivo, les preuves des capacité antioxydantes du résvératrol sont illustrées

par la protection qu’il peut procurer contre les dommages de l’ADN au niveau

rénal induits par le carcinogène du rein KBrO3 [132].

3.2.2. Effet sur le cytochrome P450, l’acide arachidonique et les

voies des protéines kinases

• Les Cytochromes P450 (CYP450) forment une large famille d’enzymes

constitutives ou inductibles qui joue un rôle très important dans le métabolisme

des xénobiotiques [133]. Les CYP450 sont capables de métaboliser une large

variété de carcinogènes tels que les hydrocarbures polycycliques aromatiques et

les amines hétérocycliques [133]. Cependant une plus grande attention a été

donnée aux CYP1A1, CYP2A6, CYP3A4 qui sont sélectivement impliqués dans

le métabolisme de ces cancérigènes [134]. Ces métabolites sont généralement

des formes actives des pro-cancérigènes qui par la suite vont interagir avec

l’ADN des cellules cibles. Les CYP450 sont surexprimés dans certains nombre

de tumeurs [135-137]. La présence de CYP450 tumoro-spécifique possède une

implication thérapeutique qui peut offrir une protection contre le cancer.

Le résvératrol est un inhibiteur de certains iso-enzymes du CYP450. Beaucoup

d’hydrocarbures aromatiques (AH) sont connus comme étant des inducteurs de

la transcription du gène du CYP1A1, en se fixant sur les récepteurs Ah ils

provoquent ainsi la translocation de ce complexe à l’intérieur du noyau,

l’interaction avec le promoteur du gène CYP1A1 entraine une augmentation de


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l’expression de l’ARNm du CYP1A1 et du taux de ces protéines [134]. Il a été

rapporté que le résvératrol inhibe l’expression du CYP1A1 induite par les

récepteurs Ah et leur activité qui est provoquée par de nombreux AH tels que

benzo[a]pyrene (B[a]P), 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxine (TCDD) et le

dimethylbenz[a]anthracene (DMBA) [138, 139]. En effet, il a été montré par

Casper et al que le résvératrol agit comme un antagoniste des récepteurs Ah

[140]. Ce composé permet la translocation du récepteur Ah vers le nucleus mais

inhibe la transactivation des gènes qui répondent à la dioxine comme CYP1A1 et

ILβ.

• L’acide arachidonique (AA) est métabolisé par la voie des COXs en

prostaglandines (PGs), qui sont à l’origine de nombreux réponses

physiologiques ou pathologiques [141]. Les cyclooxygénases existent sous deux

isoformes : une constitutive la COX1, elle est importante dans le maintien de

l’intégrité de la muqueuse, la microcirculation gastrique, l’autre isoforme est la

COX2 inductible elle est stimulée par les cytokines et les endotoxines et elle est

impliquée dans les réactions inflammatoires [141]. Les COX2 jouent aussi un

rôle important dans la tumorogenèse en augmentant le taux des cellules atteintes

par le cancer [141]. Une autre voie par laquelle l’AA est métabolisé est celle de

la lipoxygénase (LOX) produisant l’acide hydroxyeicosatetranoique (HETE) ou

les leucotriénes [141]. Le rôle exacte de la LOX n’est pas exactement connu

mais les métabolites dérivés de cette enzyme ont une influence indirecte sur le

développement et la progression des cancers humains [142].

Certaines études ont montré que le résvératrol, isolé à partir des racines

d’espèces de polygonum, inhibe l’activité des produits de 5-LOX et COXs

[143]. Dans d’autres études il a été démontré que le résvératrol possède une

activité chimiopréventive contre le cancer dans des essais incluant les trois

phases majeurs de la cancérogenèse. Ils ont conclu que cette action est du à la

capacité du résvératrol à inhiber les COXs et l’activité hydroperoxydase de


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COX1 [121]. Sur la base de ces données il ya eu des études sur le pouvoir anti

inflammatoire du résvératrol qui a été étudié sur l’œdème au niveau des pattes

de rats. Le résvératrol supprime d’une manière significative les phases aigue ou

chroniques de l’œdème. En plus, il a été prouvé que le résvératrol supprime le

développement des lésions pré néoplasiques, dans les glandes mammaires des

souris traitées par le DMBA.

Dans d’autres études, il a été montré que le résvératrol inhibe l’activité de la

COX-1 extraite à partir de vésicules séminales de moutons [144]. Il a été aussi

prouvé que le résvératrol supprime l’activation de l’expression des gènes de

COX-2 et leurs activités en interférant avec la voie de transduction de la protéine

kinase C (PKC) [145]. Le résvératrol inhibe PKC, ERK1 et c-Jun inducteur de

l’activité de COX-2 [145]. De plus, le résvératrol supprime le taux basal et

l’activité de transcription du COX-2 dans les cellules du cancer du colon [146].

Moreno a montré que le résvératrol inhibe la production de ROS, l’activité de la

phospholipase A2 (PLA2), la libération de l’acide arachidonique (AA) et la

synthèse de prostaglandines E2 dans les fibroblastes 3T6 [147]. La protéine

COX-2 induite par ces agents est ainsi diminuée conduisant à la réduction de la

croissance et de la synthèse d’ADN [147].

• La transformation de cellules initiées pour former une population de cellules

pré-malignes se manifestent par des changements des oncogènes et des gènes

suppresseurs de tumeur [148]. La PKC est un élément régulateur dans la

modulation de nombreux processus cellulaires comme les voies de signal des

cellules et la promotion tumorale [149]. Stewart et al ont rapporté que le

résvératrol inhibe la phosphorylation catalysée par le PKC de substrats de

protéines riches en arginine d’une manière non compétitive [150].

• La communication intracellulaire Gap junction (GCIC) est très importante

pour la croissance des cellules normales et leur suppression peut conduire à la


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transformation de ces cellules. Beaucoup de promoteurs tumoraux sont connues

pur leur pouvoir inhibiteur des GCIC et Nielsen et al ont montré que le

résvératrol antagonise l’inhibition des GCIC induit par le TPA [151].

3.2.3. Effet sur le cycle cellulaire et l’apoptose

• L’apoptose est un processus physiologique normal au cours duquel les

cellules subissent une mort cellulaire programmée avec des changements

morphologiques et biochimiques considérables au niveau de la structure

cellulaire [152]. L’apoptose est requise pour maintenir l’équilibre entre la

prolifération des cellules et leurs pertes. Depuis que la dérégulation de cet

équilibre peut conduire à des transformations malignes, l’induction de

l’apoptose dans des populations de cellules transformées supprime le

développement du cancer [153]. Une grande variété de composés phyto-

chimiques ont été montré comme des inducteurs de l’apoptose dans les cellules

malignes et cette voie fournit une stratégie prometteuse dans la protection contre

le cancer [154]. Le résvératrol induit l’apoptose au niveau des cellules HL-60 ce

qui est démontré par la fragmentation de l’ADN, une augmentation de la

proportion de cellules subdiploïdes (malformées) et une diminution de

l’expression de Bcl-2 [155].

Le médiateur le plus important de l’apoptose est le gène suppresseur de tumeur

p53, c’est un gène qui est muté dans 50% des tumeurs, et le manque

d’expression ou de fonctionnement est associé à un risque de cancer augmenté

[65]. Il a été démontré que le résvératrol supprime la transformation cellulaire et

induit l’apoptose d’une manière dépendante de p-53 sur les cellules JB6 C1 41

[156]. De plus, le résvératrol induit l’apoptose dans les cellules exprimant le

type sauvage de p-53 et non dans les cellules déficientes en p-53 [156].

• Le gène Bax, en association avec le gène anti-apoptique bcl-2, est une cible de

transcription pour le p-53 [157]. Bax-bax sont des homodimères qui

fonctionnent comme des inducteurs d’apoptose tandis que bcl2-bax qui sont des


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hétérodiméres fonctionnent comme des signaux de survie pour les cellules

[157]. Il a été montré que le résvératrol, dans le colon de rat atteint de cancer,

induit l’expression de bax pro-apoptique [158].

• De nombreuses preuves suggèrent que les générateurs de formaldéhyde

(HCHO) ou ces capteurs peuvent jouer un rôle dans la prolifération des cellules,

la différenciation et l’apoptose [159]. Szende et al ont montré que plusieurs

composants méthylés endogènes et exogènes (incluant le résvératrol dans sa

forme methylé) sont de potentiels générateurs de formaldéhyde qui peuvent

induire l’apoptose [160]. De plus, il a été rapporté que le résvératrol et le

formaldéhyde se trouvent d’une manière simultanée dans les grappes de raisins

et que l’interaction entre ces substances peut avoir un rôle dans l’apoptose [161].

Les preuves de l’induction de l’apoptose in vivo par le résvératrol sont obtenues

après injection de ce dernier à des rats inoculés par un hépatome à croissance

rapide, cette injection entraine une diminution significative des cellules

tumorales, une augmentation de l’accumulation de cellules en phase G2/M et un

pic de cellules aneuploïdes [162].

• Le résvératrol a été aussi montré comme affectant la croissance et le potentiel

tumorogénique de nombreuses lignées de cellules cancéreuses, prouvé par

l’inhibition de l’expression et le fonctionnement des récepteurs d’androgènes

(AR) dans les cellules LNCaP (de cancer de la prostate) [163]. Le résvératrol

diminue l’expression des gènes, induit par les androgènes, tels que p21 [163].

Sur la même lignée cellulaire il a été démontré que le résvératrol entraine de

nombreux effets anti androgéniques comme la réduction des taux de PSA

secrété dans le plasma et au niveau intracellulaire [164]. Dans une étude

associée, il a été montré que le résvératrol entraine une inhibition de la

croissance et une induction de l’apoptose dans les cellules LNCaP [165].

• Un nombre important de travaux a été réalisés pour évaluer l’action du

résvératrol sur le cycle cellulaire. Il apparaît que le résvératrol agit surtout au

niveau de la phase de synthèse S avec des conséquences sur la transition S/G2.


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Dans les cellules HL-60 le résvératrol cause une accumulation des cellules dans

la phase G1/S avec l’absence des pics de G2/M [166]. Après un traitement de

24h, le résvératrol entraine une augmentation significative des taux des cyclines

A et E ainsi qu’une accumulation de cdc2 sous la forme phoshorylée inactive

[166]. Hsieh et al ont noté que le résvératrol induit la NO synthase dans les

cellules de l’épithélium pulmonaire en culture avec la suppression de la

progression du cycle cellulaire. Ceci est accompagné par une augmentation

concomitante de l’expression de p53, p21 et de l’apoptose [167].

En plus de son effet sur la prolifération cellulaire, le résvératrol a été montré

comme inhibiteur de l’activité de l’ADN polymérase qui est une enzyme

importante dans la réplication de l’ADN [168].

3.2.4. Effets sur les facteurs de transcription : NFκB et IκB

Le NFκB a été décrit au milieu des années 1980 comme un facteur nucléaire

régulateur de l’expression de la chaîne κ dans les lymphocytes B d’où son nom.

Il s’agit en fait d’une classe de facteurs de transcription inductibles dimériques

retrouvés dans pratiquement tous les types cellulaires et impliqués dans

l’activation d’un grand nombre de gènes en réponse à une infection ou à une

inflammation [169]. Normalement séquestré dans le cytoplasme des cellules non

stimulées (voir figure 20), il doit parvenir dans le noyau pour exercer ses

fonctions. Cette localisation subcellulaire est contrôlée par une famille de

protéines inhibitrices IκB qui se lient à NFκB et empêchent sa translocation au

niveau nucléaire [169].

Caractéristiques générales du système NFκB et de sa régulation :

La forme active de NFκB liant l’ADN est une série d’hétérodimères de protéines

de la famille NFκB/Rel. Ces protéines sont au nombre de 5 chez les

mammifères: NFκB1 (ou p50 et son précurseur p105), NFκB2 (ou p52 et son

précurseur p100), c-Rel, RelA (ou p65) et RelB [169]. L’hétérodimère p65-p50


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est le plus abondant dans la plupart des types cellulaires. IκB en se liant à NFκB

masque le site de localisation nucléaire d’où sa séquestration cytoplasmique (la

figure 20) [169].

Différents stimuli tels que les cytokines TNFα et IL-1, les esters de phorbol, les

lipopolysaccharides (LPS), les infections virales, les rayonnements ultra-violets

et les radicaux libres induisent la dégradation de IκB et la translocation de NFκB

dans le noyau [170]. La terminaison du signal se fait par reséquestration

cytoplasmique de NFκB selon un mécanisme dépendant d’une synthèse d’IκB

induite par NFκB. Ce dernier présente en effet une plus grande affinité pour IκB

que pour les sites κB sur l’ADN ainsi, IκB peut entrer dans le noyau, lier NFκB

et être réexporter dans le cytoplasme grâce à sa séquence d’export [169].

NFκB et expression des gènes :

Le facteur de transcription NFκB occupe une place centrale dans la régulation de

la réponse inflammatoire et immune en induisant l’expression de différents

gènes dont ceux codant pour de nombreuses cytokines, des récepteurs

intervenant dans la reconnaissance immune, des protéines impliquées dans la

présentation des antigènes ou encore des récepteurs nécessaire pour l’adhésion

et la migration des neutrophiles, il intervient également dans la survie des

lymphocytes B, leur réponse proliférative aux mitogènes et la production d’IL-2.

En retour, comme nous l’avons déjà mentionné, certaines cytokines dont la

synthèse est stimulée par NFκB sont également des activateurs de celui-ci [170].

NFκB stimule aussi l’expression de différentes enzymes qui peuvent contribué à

la pathogenèse du processus inflammatoire telles que les NO synthases (NOS)

ou la COX2 [170]. Les effets anti-inflammatoires et immunosupresseurs des

glucocorticoïdes dépendraient largement de leur capacité à réprimer ce facteur

de transcription. Enfin, il joue un rôle important dans le contrôle de la croissance

cellulaire et de l’apoptose en activant directement différents gènes

antiapoptotiques [170]. Parmi les gênes antiapoptiques activés par le NFκB on


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trouve les inhibiteurs cellulaires de l’apoptose (c-IAP1, c-IAP2 et IXAP), les

facteurs associées aux récepteurs du TNF (TRAF1 et TRAF2) et les homologues

de bcl-2 [171, 172]. Le système NFκB est associé aussi à l’oncogenèse dans un

certains type de cancer [173].

La voie de transduction NFκB est constitutivement activée dans le cancer de

prostate [174]. Il a été montré aussi que le blocage de cette voie augmenterait la

sensibilité des cancers à la chimiothérapie [175].

Figure 7 : Illustration schématique des étapes d’activation de la voie de NFκB [170].


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Action du résvératrol sur le système NFκB :

La première preuve de l’action du résvératrol sur le facteur de transcription

NFκB a été tirée du travail Draczynska-Lusiak et al. Dans leur étude, ils ont

démontré que le traitement par les lipoprotéines de densité faible (LDL : low

density lipoproteins) oxydées et par les vLDL (very low density lipoproteins)

entraine une activation du NFκB et que le résvératrol attenue l’activation de

NFκB dans les cellules PC-12 [176]. Il a été démontré que le résvératrol inhibe

l’activation de NFκB induite par le TNF dans de nombreuses cellules telles

qu’U-937, Jurkat et Hela [131]. La suppression de l’activité de NFκB par le

résvératrol coïncide avec l’inhibition d’AP-1, un autre facteur de transcription

qui participe aux processus d’invasion et de tumorogenèse. De plus, le

résvératrol inhibe l’activation induite par le TNF d’AP-1, MAPK kinase, c-JNK,

la génération de ROS, la peroxydation des lipides et l’activation des caspases

[131]. Il a été montré que le résvératrol est un puissant inhibiteur de la

translocation nucléaire de NFκB et de la dégradation d’IκB [177]. De plus, les

effets du résvératrol se manifestent aussi par l’inhibition des IKK, qui sont des

complexes clefs dans la régulation du NFκB, ils phosphorylent IκB en serines 32

et 36 et bloquent l’expression d’un gène de régulation de NFκB [177].

La figure 21 résume les différents effets du résvératrol par lesquelles il agit pour

prévenir le développement du cancer de la prostate (ces actions sont

représentées par les flèches).


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Figure 8 : Représentation schématique des effets du résvératrol sur la cancérogenèse[122]. ( : Induction, : inhibition)

4. LE THE VERT

Le thé est une boisson préparée à partir des feuilles de Camellia sinensis

appartenant à la famille des theaceae. Cette boisson est trés ancienne et elle est

la boisson la plus largement consommée dans le monde après l’eau. A partir des

feuilles ont fait principalement le thé vert et le thé noir, ce dernier représente

approximativement 80% du thé consommé. Le thé vert est le produit non oxydé

ni fermenté et contient plusieurs composants polyphénoliques comme

l’épicatéchine, épicatéchine gallate, épigallocatéchine et épigallocatéchine

gallate (EGCG) [178].


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Des études conduites sur des systèmes de cultures cellulaires et sur des modèles

d’animaux ainsi que des études épidémiologiques humaines ont montré que les

polyphenols présents dans le thé vert présentent une protection contre de

nombreux types de cancers [179-182].

4.1. Epidémiologie :

Il existe de nombreux facteurs qui sont en faveur d’une relation entre la

consommation du thé vert et le risque de cancer de prostate. Le plus important

est le faite que l’incidence de cette maladie est très faible dans les populations

asiatiques qui en plus d’une alimentation pauvre en matières grasses et riche en

fibres, ils consomment régulièrement du thé vert [183]. La plupart des

observations nutritionnelles épidémiologiques sont peu concluantes mais il

existe des données moléculaires en faveur d’un effet chimiopréventif des

polyphenols présents dans le thé vert contre le cancer de prostate.

Au moins deux études épidémiologiques montrent que les personnes qui

consomment régulièrement du thé ont une faible incidence de cancer de prostate

[184, 185]. Une étude prospective incluant 8552 individus d’un âge supérieur à

40 ans et vivant dans la préfecture de saitama au Japon a été entreprise pour

étudier cet effet. Durant les 9 années de suivie, 384 cas de cancer de prostate ont

été diagnostiqué. Une association négative entre la consommation du thé et

l’incidence du cancer de la prostate a été rapporté [186].

4.2. Potentialités biologiques et pharmacologiques du thé vert

4.2.1. Etude in vitro

a. Les études sur les cultures cellulaires

Les études sur les cultures cellulaires ont montré de nombreuses cibles d’action

pour les polyphenols du thé vert (GTP) ou EGCG. Les études majeures qui

montrent les cibles de la chimio-prévention du cancer de la prostate sont

résumées dans le tableau VIII.


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Tableau II : Résumé des cibles affectées par l’EGCG dans les cellules de cancer de prostate humaine [35].

Système de culture cellulaire Cible/résultat Références

DU145 Induction de l’apoptose [187] LNCaP et DU145 Induction de l’apoptose [188] LNCaP, DU145 et PC-3 Induction de l’apoptose [188] LNCaP et DU145 Induction de l’arrêt du cycle cellulaire en

G0/G1 [188]

LNCaP et DU145 Induction de l’inhibiteur de la cycline kinase WAF1/p21

[188]

LNCaP Induction de p53 [188] LNCaP Induction de la protéine kinase C-α et

suppression de TrkE [189]

LNCaP et PC-3 Inhibition de l’activité du protéasome [190]

b. Action du thé vert sur la régulation du cycle cellulaire et

l’apoptose

L’action des androgènes est intiment associée avec la différentiation et la

prolifération du cancer de la prostate [191]. Donc, les cellules du cancer de

prostate répondent à la suppression des androgènes et subissent rapidement une

apoptose [192, 193]. Le cancer de la prostate est connu de subir une transition

de la forme sensible aux androgènes à une forme métastasique insensible aux

androgènes. Au moment du diagnostic clinique, le cancer de la prostate

représente un mélange de cellules sensibles et insensibles aux androgènes. Donc,

la clef pour un contrôle efficace du cancer de la prostate consiste dans

l’élimination des deux types de cellules. Dans une étude il a été démontré que le

traitement par l’EGCG des cellules DU145 du carcinome de la prostate entraine

l’induction de l’apoptose de ces derniers [194]. Chung et al et Paschka et al ont

confirmé ces observations en utilisant les cellules LNCaP, DU145 et PC-3 [195,

196]. Dans d’autres études, le traitement par l’EGCG des cellules LNCaP

sensibles aux androgènes et les cellules DU145 insensible aux androgènes

induisait l’apoptose [188]. Dans cette étude l’apoptose a été évalué par la

fragmentation de l’ADN. D’autres part, le traitement par l’EGCG a été démontré


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comme inducteur de l’arrêt du cycle cellulaire en phase G0/G1 des cellules

LNCaP et DU145 [188].

c. Action du thé vert sur l’ornithine décarboxylase

Des études ont démontré que la prostate contient l’une des plus fortes

concentrations de polyamines et d’enzymes de métabolisation de polyamines

[197]. Ces polyamines sont associées à un effet prolifératif sur différents types

de cellules cancéreuses [198]. L’ornithine décarboxylase (ODC) est l’enzyme

limite de la voie des polyamines, elle peut servir comme cible pour la prévention

et la thérapie du cancer de la prostate. Dans la prostate, l’activité de l’ODC est

régulée par les androgènes [199]. Lorsque les cellules LNCaP sont traitées par la

testostérone, une augmentation significative du niveau d’activité de l’ODC a été

observée [188]. Le traitement préalable des cellules par le GTP (polyphenols du

thé vert) inhibe l’augmentation de l’activité de l’ODC médié par la testostérone

et de l’ARNm de l’ODC, ce qui suggère que l’ODC peut être une cible pour le

thé vert provoquant une inhibition de la croissance cellulaire. Dans la même

étude, les chercheurs ont trouvé que la testostérone augmentait significativement

la capacité des cellules a formé des colonies et que cette augmentation est

inhibée par le GTP d’une manière dose dépendante.

d. Action du thé vert sur l’activité des protéasomes

Le protéasome 20S qui est un complexe multi-catalytique, constitue le

composant catalytique clef de la machine protéolytique omniprésente du

protéasome 26S [200]. Il ya 3 activités proteasomales majeures : chymotrypsine-

like, trypsine-like et l’activité de l’hydrolyse du peptide peptidyl-glutamyl. Ce

système ubiquitine-protéasome joue un rôle critique dans la dégradation

spécifique des protéines de cellulaires [201] et deux des fonctions de ce système

permettent la progression du cycle cellulaire tumoral et la protection des cellules

tumorales contre l’apoptose [202]. Seule l’activité chymotrypsine-like et pas

l’activité trypsine-like est associé à la survie des cellules tumorales [203]. Le

cycle cellulaire et beaucoup de régulateurs de la mort cellulaire ont été identifiés


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comme étant des cibles de la voie de dégradation médié par l’ubiquitine-

protéasome. Les inhibiteurs des protéasomes sont capables d’induire l’arrêt de la

croissance tumorale. Nam et al ont montré que la liaison ester contenu dans les

polyphenols du thé tel que dans l’EGCG, inhibe fortement et spécifiquement

l’activité chymotrypsine-like du protéasome in vitro [190]. Une fois l’activité

des protéasome est inhibée par l’EGCG, on assiste à une accumulation de deux

substrats : p27/Kip1 et IκB-α. Cette accumulation entraine l’inhibition du facteur

de transcription NF-κB et l’arrêt du cycle cellulaire en phase G1 (figure 22).

Figure 9: Effets d’EGCG sur l’EGFR, les cascades MAPK et l’activation des facteurs de transcriptions AP-1 et NF-κB [204].

Les analyses de l’énergie atomique orbitale et les résultats de CLHP

(chromatographie liquide à haute performance) ont suggéré que le carbone de la


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liaison ester présent dans les polyphenols est essentiel pour le ciblage et par

conséquent l’inhibition du protéasome dans les cellules cancéreuses (figure 23).

Figure 10 : Relation structure activité des polyphenols du thé.

A : la structure et la puissance des polyphenols, N/A : indique que l’activité inhibitrice du polyphenol correspondant est inférieure à 10% pour une concentration de 50µM.

B : inhibition concentration dépendante de l’activité chymotrypsine-like du protasome 20S par l’EGCG, EGC et la β-lactone.

C : la susceptibilité de l’EGCG, EGC et la β-lactone aux attaques nucleophiles [190].

e. Action du thé vert sur l’ADN


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Les études ont évalué 250 gènes associés avec des kinases et des phosphatases et

possédant des fonctions biologiques qui sont en relation avec de nombreuses

voies de transduction connues tels que le cycle cellulaire, l’apoptose et la

biosynthèse métabolique. Ces études ont été menées sur les cellules LNCaP qui

ont été traité avec et sans 12µmol/L d’EGCG [35]. Parmi ces 250 gènes,

seulement 25 on donné une réponse significative au traitement par l’EGCG.

Parmi ces 25 gènes, 16 ont vue leurs expressions augmenté d’une manière

significative suite au traitement par l’EGCG et 9 ont été significativement

réprimés [189]. Tous ces gènes appartiennent à différentes voies de régulation,

ce qui suggère que l’EGCG affecte de multiples événements cellulaires. Parmi

les 9 gènes réprimés, 6 appartiennent au réseau de signal de la protéine G. Parmi

ces gènes, la répression de la protéine kinase C-α (PKC-α) est la plus éminente.

L’EGCG diminue l’expression du gène du PKC-α au tier de sa valeur initiale.

Cette répression du PKC-α est intéressante car cette dernière participe à diverses

fonctions comme la différentiation, le contrôle de la croissance, la promotion

des tumeurs et la mort cellulaire [205] (figure 22). La PKC participe aussi à la

régulation du cycle cellulaire pendant la progression de la phase G1et la

transition G2/M [206]. Dans la même étude, il a été suggéré que l’inhibition de

PKC-α peut inhiber la prolifération cellulaire dans des modèles de tumeurs chez

des animaux ainsi qu’au niveau des cellules cancéreuses humaines [206].

On a aussi identifié grâce à ces études 16 gènes dont l’expression est induite par

l’EGCG. L’induction du gène Protéine tyrosine phosphatase-γ type récepteur qui

est un gène suppresseur de tumeur qui est fréquemment supprimé dans certains

cancers humains [207, 208].

4.2.2. Les études in vivo

Les études in vivo montrent l’utilité des polyphenols du thé vert dans la

chimioprévention du cancer de la prostate. Ces études identifient les cibles pour


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la chimioprévention du cancer de la prostate par le thé vert dans des situations in

vivo.

Tableau III : Résumé des effets du GTP/EGCG dans des modèles d’animaux de cancer de prostate. IGF-I : insulin-like growth factor-I, MMP : matrix metalloproteinase, ODC : ornithine decarboxylase, TRAMP : transgenic adenocarcinoma of mouse prostate, u-PA : urokinase-like plasminogen activator, VEGF : vascular endothelial growth factor [35].

Animal de l’étude Agent chimiopréventif Cible/résultat Références

Souris nu athymique

EGCG, epicatechin gallate

Inhibition de la croissance tumorale [209]

Rats Cpb : WU 0.2% GTP Inhibition de l’activité de l’enzyme ODC

[210]

Souris C57BL/6 0.2% GTP Inhibition de l’activité de l’enzyme ODC

[210]

Souris TRAMP 0.1% GTP Augmentation des taux d’absences de tumeurs et de survie

[182]

Souris TRAMP 0.1% GTP Induction de l’apoptose [182]

Souris TRAMP 0.1% GTP Augmentation d’IGF-I dans le sérum [182]

Souris TRAMP 0.1% GTP Augmentation dans le sérum IGF binding protéine

[182]

Souris TRAMP 0.1% GTP

Diminution des antigènes nucléaires de prolifération cellulaire

[182]

Souris TRAMP 0.1% GTP Inhibition de MMP-2 et MMP-9 Etude non publiée

Souris TRAMP 0.1% GTP Inhibition de VEGF Etude non publiée Souris TRAMP 0.1% GTP Inhibition d’u-PA Etude non publiée

a. Action du thé vert sur la 5 α-reductase

Cette enzyme catalyse la conversion de la testostérone en 5α-

dihydrotestostérone. Chez les humains, l’activité de 5α-reductase est cruciale

pour certains aspects de la différentiation sexuelle male et pourrait être impliqué

dans le développement de l’hypertrophie bénigne de la prostate, l’alopécie,

hirsutisme et le cancer de la prostate. Liao et al ont montré que l’EGCG est un

puissant inhibiteur de la 5α-reductase au niveau de cellules libres mais pas au


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niveau des tissus [211]. Une étude faite par Hiipakka et al montre que le

remplacement de l’ester gallate dans l’EGCG par un acide gras à longue chaîne

produit un effet inhibiteur de la 5α-reductase qui est actif sur des cellules libres

ainsi que sur un ensemble de cellules [212].

b. Action du thé vert sur l’IGF et l’IGFbp-3

Une concentration circulante élevée d’IGF-1 dans le sérum est associé à un

risque accru de nombreux cancers y compris le cancer de la prostate (figure 24)

et la présence d’IGFbp-3 supprime l’effet mitogène d’IGF-1 [213]. Des études

épidémiologiques indiquent une dérégulation du niveau d’IGF-1 lors de la

progression du cancer de la prostate [213]. L’effet de la consommation des GTP

sur le système IGF-1/IGFbp-3 a été mesuré sur les souris TRAMP (The

transgenic adenocarcinoma of the mouse prostate), l’infusion de GTP donnée à

ces souris a causé une inhibition significative d’IGF-1 et une restauration du

taux IGFPB-3 [182]. Ces données suggèrent que l’IGF-1 et IGFBP sont des

cibles de la chimioprévention par le thé vert.

Figure 11 : Effets d’IGF et des récepteurs de l’IGF-I sur les cellules normales et

cancéreuses, et leurs relations avec les molécules mitogènes et antiprolifératives, les produits des gènes suppresseurs de tumeurs et les modes de vie [213].


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c. L’action du thé vert sur la matrice métalloprotéinases (MMP)

La MMP est une métalloendopéptidase dépendante du zinc qui appartient à la

famille collagénase supergène et qui est impliquée dans la régulation de la

matrice extracellulaire [35]. Les MMP sont fréquemment surexprimée dans les

cancers [214]. Des études ont montré que les inhibiteurs synthétiques des MMP

réduisent l’invasion tumorale et l’angiogenèse [215]. Certains inhibiteurs

synthétiques de MMP sont déjà étudiés dans des essais cliniques mais ils

exercent des effets secondaires indésirables [216]. En utilisant les échantillons

archivés de l’étude [182], il a été démontré par des analyses immunoblot que la

consommation orale de GTP inhibe significativement l’expression de MMP-2,

MMP-9, VEGF (vascular endothelial growth factor) et l’u-PA (urokinase-like

plasminogen activator) [35]. Il a été démontré que le thé vert et ses constituants

inhibent la gélatinase des tumeurs et par conséquent préviennent l’invasion et

l’angiogenèse qui sont associés à la propagation métastatique du cancer [217].

L’EGCG est montré aussi comme un inhibiteur de la croissance tumorale en

inhibant VEGF [218].

La figure 24 montre quelques cibles du thé vert permettant la prévention du


Figure 12 : Cibles par lesquelles le thé vert exerce son effet chimiopréventif sur le cancer

de la prostate [35].


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5. LE SOJA

5.1. Introduction

Les isoflavones du soja font partie des phyto-œstrogènes qui sont des composés

naturels hormone-like qu’on trouve dans les aliments d’origine végétale. Ces

composés possèdent une structure diphénolique unique qui leurs fournisse une

stabilité exceptionnelle [219]. Grâce à leur similarité structurale avec l’hormone

femelle humaine 17-β œstradiol (figure 26), les phyto-œstrogènes possèdent la

capacité de se lier aux récepteurs des œstrogènes (ER) [220], avec une grande

affinité pour ERα et ERβ [221]. Cependant, ce n’est pas le seul mécanisme par

lequel les phyto-œstrogènes exercent leurs effets. Beaucoup de ces mécanismes

n’ont pas de relation avec les propriétés œstrogèniques de ces composants.

Figure 13 : Comparaison des structures chimiques de certains exemples représentatifs

des différentes classes d’estrogènes alimentaires avec l’estrogène endogène circulant chez les mammifères : l’œstradiol [222].

Les principaux glycosides trouvés dans les graines de soja sont le daidzine,

genistine et glycitine. Ces composés conjugués au glucose sont inactives de

point de vue œstrogènique [223]. Après consommation, ces composés sont

hydrolysés par les enzymes des mammifères et la microflore intestinale ce qui

entraine la formation d’isoflavones aglycones : daidzèine, génistèine et

glycitèine [224] (figure 27).


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Figure 14 : Structure chimique du génistèine et de ses conjugués indiquant

les différentes étapes de la dégradation ou du métabolisme [222]. Le métabolisme des phyto-œstrogènes est différent d’un individu à un autre ce

qui rend l’action des phyto-œstrogènes chez l’homme variable [222]. La

découverte des effets œstrogèniques des phyto-œstrogènes s’est faite dans les

années quarante lorsque un mouton est devenu infertile après avoir consommé

du trèfle dans un pâturage en Australie [225]. Cette maladie du trèfle avait

comme origine une grande quantité de formononétine présente dans le trèfle et

qui est convertit en daidzéine dans le rumen (première partie de l’estomac du

mouton) [226]. Cependant, il n’y a pas d’effets sur la fertilité exercés par la

consommation des isoflavones du soja sur les animaux [227] ou sur l’homme

[228].

5.2. Epidémiologie

L’incidence des carcinomes de prostate latents et non infiltrés, qui est presque la

même entre les pays asiatiques et les pays de l’ouest, ainsi que la forte incidence

de la mortalité du cancer de la prostate des pays de l’ouest [229] laissent

supposer que l’alimentation joue un rôle primordiale dans la prévention de ce

type de cancer. Les taux d’isoflavonoïdes dans le sang sont beaucoup plus

supérieurs chez les hommes des pays asiatiques, où la mortalité due à ce cancer

est la plus faible, en comparaison avec ceux vivant dans les pays de l’ouest. Par

exemple les taux plasmatiques d’isoflavonoïdes chez les hommes japonais sont


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de 7 à 110 fois plus supérieur à ceux des hommes finlandais [230], ceci suppose

que les isoflavonoïdes et notamment ceux du soja font partie des aliments

participant à la prévention du cancer de la prostate.

Dans une étude prospective sur des hommes, ayant des ancêtres japonais, vivant

à Hawaii, la consommation du tofu (dérivé de fèves de Soja) est associée à une

diminution du risque de cancer de la prostate [231]. Une autre étude prospective

sur des hommes californiens a montré que la consommation fréquente du lait de

soja est associé à une réduction de 70% du risque de cancer de la prostate [232].

Par contre une étude menée par Urban et al, n’a montré aucun effet protecteur

des boissons de soja dans l’abaissement des taux du bio-marqueur sérique du

cancer de la prostate (PSA) chez les hommes âgés [233]. Dans cette étude la

période d’exposition était très courte (seulement 6 semaines) ce qui peut

expliquer pourquoi il n’y a pas eu de diminution significative des taux de PSA.

Probablement, l’étude la plus prometteuse est celle qui a été mené par Hussain et

al. Leur étude pilote a démontré que les suppléments d’isoflavonoïdes (100 mg

deux fois par jour pendant au mois 3 mois) diminuent l’augmentation linéaire

des taux de PSA chez des hommes traités mais avec un cancer de prostate non

contrôlé (pour les deux types sensible et réfractaire aux hormones) [234].

5.3. Potentialités pharmacologiques du soja

Beaucoup de mécanismes d’action proposés pour expliquer l’action des phyto-

œstrogènes sur le cancer de la prostate, sont similaires à ceux développés pour le

cancer du sein.

5.3.1. Les études sur les animaux

Les études sur les animaux ont montré aussi un effet protecteur contre le

développement du cancer de la prostate. Onozawa et al ont étudié l’effet d’une

alimentation contenant un mélange d’isoflavonoïdes (génistèine : 74% et

daidzéine : 21%) sur le développement d’adénocarcinomes de la prostate et des

vésicules séminales des rats F344 induits par le 3,20-dimethyl-4-aminobiphenyl


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et la propionate testostérone. Les rats nourrit par le mélange d’isoflavonoïdes

ont significativement développé moins d’adénocarcinomes [235]. Chez les rats

Lobund-Wistar, le développement spontané du cancer de la prostate est

significativement prévenu par la consommation d’isoflavones isolés partir du

soja [236].

Le régime alimentaire riche en soja possède aussi un rôle protecteur contre le

développement des prostatites chez les rats [237]. Sur les modèles de souris

transgéniques de cancer de la prostate (TRAMP) nourrit par un régime

supplémenté avec le genistein (0, 250 et 500 mg/kg) , le pourcentage de souris

ayant développées un cancer de la prostate a été réduit d’une manière dose-

dépendante en comparaison avec les souris de contrôle [238].

Cependant, les carcinomes invasifs qui se développent dans la prostate

antérieure et les vésicules séminales suite à l’action de la testostérone, ne sont

pas affecté par les isoflavones, suggérant que les phyto-œstrogènes offrent une

protection seulement durant les premiers stades de développement du cancer de

la prostate. Cette théorie est supportée par le travail de Bylund et al qui ont

rapporté que chez les souris témoins, sur qui on a transplanté au niveau sous-

cutané des cellules LNCAP et chez qui il a été administré des protéines de soja,

il y a un développement tumorale plus au souris de contrôle [239].

Dans l’étude de Bylund et al, les tumeurs qui atteignent une taille palpable chez

les souris témoins sont plus petites et secrètent moins de PSA que ceux du

groupe de contrôle. Cependant une fois les tumeurs deviennent palpables, leur

taux de croissance devient le même dans tous les groupes, ce qui suggèrent que

l’effet bénéfique qui fait suite à la consommation du régime basée sur le seigle

ou le soja est exercé durant les premiers stades de développement de la tumeur.


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5.3.2. Les études in vitro

• Effet sur la prolifération

Les études ont montré que les isoflavonoïdes inhibent la croissance des lignées

de cellules de cancer de la prostate sensibles ou réfractaire aux androgènes

(tableau X).

Tableau IV : Effet des phyto-œstrogènes sur la prolifération des cellules du cancer de la prostate in vitro [240].

Phyto-œstrogènes testés Lignée cellulaire Effet sur la prolifération

Références

Génistèine PC-3, LNCaP, DU-145

↓ [241]

Génistèine PC-3, LNCaP, DU-145, ND1, AWA31, JCA1

↓ (jusqu'à un degré intermédiaire)

Daidzéine, biochanine A, genistine, génistèine, acide nordihydroguaiaretique

PC-3, DU-145 ↓ [242]

Biochanine A, génistèine

LNCaP, DU-145 ↓ [243]

Génistèine, daidzéine, coumestrol, equol

PC-3, LNCaP ↓ [244]

Génistèine, daidzéine PLS10 ↓ [245] Génistèine MAT-LyLu, PC-3 [246] Enterolactone DU-145, PC-3,

LNCaP ↓ [247]

Enterodiol PC-3, LNCaP ↓ [248] Génistèine, LNCaP, VeCaP ↓ [249]

• Effet sur la phase d’invasion : Une seule étude a été menée pour explorer l’effet du génistèine sur le pouvoir

invasif des lignées de cellules de cancer de prostate in vitro. Santibanez et al

[241] ont trouvé que le génistèine (30 µm) était capable d’inhiber l’invasion du

matrigel par les cellules PC-3. Cette inhibition de l’invasion ne résulte pas d’un

effet secondaire du génistèine sur la prolifération cellulaire. Santibanez et al ont

proposé que l’invasion est inhibée à travers l’inhibition de la phosphorylation de

la tyrosine appartenant aux protéines attaché à la membrane des cellules


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transformées, ce qui permet de prévenir la formation d’invadopdia laquelle

permet le contact cellulaire et la dégradation de la matrice extracellulaire [250].

• Effets sur la production du PSA (prostate-specific antigen) :

Le PSA est une protéine de 33 kDa qui est produit essentiellement par

l’épithélium de la prostate et la muqueuse épithéliale de la glande periurétrale

[251]. Le taux de PSA au niveau du sérum c’est le seul bio-marqueur accepté

pour la détection et la surveillance du cancer de la prostate. Davis et al, ont

démontré que le génistèine (0.1-5 µM) diminue la sécrétion du PSA dans les

cellules LNCaP [249]. Cependant, une plus forte concentration est requise (10-

50 µM) pour inhiber cette sécrétion dans les cellules VeCaP qui exprime le PSA

d’une manière androgènes indépendante. Par conséquent, l’effet du genistein sur

l’expression du PSA et la croissance des cellules du cancer de la prostate sont

peut être régulé par des mécanismes différents. L’effet du génistèine sur le

niveau de PSA intracellulaire a était aussi investigué et l’action du génistèine

entraine une diminution du taux de PSA intracellulaire. Cette réduction de PSA

corrèle aussi avec une diminution du taux d’ARNm du PSA. De plus Rosenberg

Zand et al ont trouvé que 17 flavonoïdes, incluant le génistèine, inhibent la

production de PSA induite par la dihydrotestostérone dans les cellules PC-3

[252].

• Effets sur le cycle cellulaire et l’apoptose

Shen et al ont rapporté que le génistèine, à des concentrations faibles (< 20µM),

peut induire l’arrêt du cycle cellulaire à la phase G1 dans les cellules LNCaP et

augmente l’expression des régulateurs du cycle cellulaire p27KIP1 et p21WAF1

[253]. L’induction de l’apoptose nécessite une forte concentration de génistèine

(> 20µM). Le génistèine (60 µM) peut aussi arrêter le cycle cellulaire à la phase

G2/M dans les cellules LNCaP [254] ces résultats sont associé aussi à la

suppression de l’expression de la cycline B. De plus, Zhou et al ont aussi


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rapporté que le génistèine, a une concentration de 50 µM et non 10 µM, peut

affecter la progression du cycle cellulaire en l’arrêtant à la phase G2/M [255].

Dans la même étude on a également trouvé que le génistèine (50 µM) entraine

une augmentation de la fragmentation de l’ADN (2 fois supérieure au groupe de

contrôle), qui est marqueur de l’apoptose. Une autre étude a trouvé que le

génistèine (50 µM) entraine l’apoptose sans affecter la transition du cycle

cellulaire [256].

• Effets sur l’angiogenèse

Zhou et al ont rapporté que les composés phyto-chimiques du soja exercent un

effet anti-angiogènique sur les cellules humaines du cancer de la prostate

implantées chez les souris. Les cellules ont été inoculées au niveau sous-cutané

à des souris atteint de déficience immunitaire sévère combinée (severe combined

immune deficient : SCID) dont certains ont été nourrit par un régime de contrôle

ne contenant pas d’isoflavones et d’autres avec régime contenant des quantités

variées d’isoflavones (341–2120 mg/kg) pendant 21 jours. Une évaluation in

vivo de la densité des micros vaisseaux au niveau de la tumeur de la prostate

(marqueur de l’angiogenèse tumorale) a montré une réduction de la vascularité

chez les souris nourrit par le régime riche en isoflavones [255].

L’IGF-1 (Insulin-like growth factor-1) est associé à une augmentation de

l’angiogenèse [257] et il est positivement associé avec le risque de cancer de

prostate chez l’homme [102].

Dans l’étude de Zhou et al, chez des souris nourrit par un régime contenant 20%

de protéines isolées du soja avec une concentration de composés phyto-

chimiques du soja de 1%, il ya une diminution significative d’IGF-1 dans le

sérum comparé aux groupe de contrôle. Ces résultats suggèrent que les

isoflavones du soja inhibent l’angiogenèse en réduisant la concentration

circulante des facteurs de croissance critiques [255].

Conclusion

Conclusion

Page 65

CONCLUSION

a prévention du cancer de la prostate par les nutraceutiques constitue une

voie de prévention prometteuse qui permettra de diminuer le coût et la

toxicité des thérapies traditionnelles et améliorer leur efficacité. De nombreuses

études épidémiologiques et clinques ont montré que la consommation d’une

alimentation d’origine végétale réduisait le risque de plusieurs types de cancers

et notamment le risque de cancer de la prostate. Cet effet préventif est en

relation avec la forte concentration de ces plantes en phytochimiques possédant

des potentialités anticancéreuses et anti-inflammatoires. Ces propriétés

potentielles bloquent le développement des cellules précancéreuses et ceci en

agissant directement sur les cellules tumorales et en empêchant le

développement d’un microenvironnement inflammatoires qui supporte la

progression tumorale. Contrairement aux molécules de synthèse dont la toxicité

limite leurs utilisations dans la prévention (comme les inhibiteurs de la COX-2),

les molécules anticancéreuses présentes naturellement dans l’alimentation ne

possèdent pas d’effets nocifs. La consommation journalière d’aliment riche en

molécules potentiellement anticancéreuses pourrait être comparée à une

chimiothérapie préventive, non toxique et qui empêche les microtumeurs

d’atteindre des stades qui peuvent avoir des conséquences pathologiques. Sur la

base de ces considérations, les pharmaciens doivent encourager les patients,

surtout ceux qui ont dans leur famille des antécédents de cancers, à changer

leurs habitudes alimentaires et inclure au moins 5 à 10 portions d’aliments à

base de plantes par jour, spécialement les plantes riches en agents

phytochimiques anticancéreux. Ces changements accompagnés du maintien

d’une activité physique, un indice de masse corporelle approprié, la réduction de

la consommation des fritures peuvent réduire considérablement le risque de


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