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Lympho
Cross-présentation
Cell. morte
Marc GREGOIREU601 – Nantes
C.P.A.
Cell. morte
http://www.gregoire-marc.fr/enseignements.htm
- I -
Capture d’antigènes
Contexte inflammatoire
Dendritiques phagocytaires & activation immunitaire
Récepteurs et interactions cellulaires
- II -
Signaux de dangers
Maturation des CPA
Signal de Danger
Débris cell.
Cytotoxicité cellulaireCytokines
1. PathogèneTumeurGreffe
2. « Sentinelles » :EndocytosePhagocytose
5. Réponse cellulaireRéponse humorale
6. Phase effectrice
Débris cellulaire
3. Maturation I
Synapse immunologiqueTh – Tc - Tr
3’. Migration
4. PrésentationCross-présentation
4’. Maturation II
-III -
Présentation etPrésentation etCross-présentation
d’antigènes
Présentation d’antigènes endogène & exogène
Heath & Carbone, Nature Rev. Immunol., 1, 126-135, 2001
6.106 ribosomes pour une synthèse de protéines à la vitesse de 5 ac.am./sec/rib.
8.105 protéasomes pour la dégradation de 2 substrats /min/proteas., génèrent 2.106 peptides/sec.
Une efficacité de présentation de 150 peptides par les CMH pour 2.106 peptides
Présentation d’antigènes endogènesQuelques chiffres
DRiPS = defectiveRibosomal Products
Seulement 150 molécules MHC sont chargées en peptides en 1 seconde
pour 2.106 peptides générés dans le même temps !Demie-vie d’un peptide
dans le cytoplasme = 5 secondes environ
Tous ne seront pas présentés mais beaucoup recyclés
Yewdell et al., Nature Rev. Immunol, 3 :952-961, 2003
Présentation d’antigènes endogènes
Yewdell et al., Nature Rev. Immunol, 3 :952-961, 2003
?Maturation des DC
?
MHCII+li
endosome
Endolysosome
Présentation d’antigènes exogènes par cellules dendritiques
D’après Hiltbold & Roche, Cur Opin Immunol., 2002, 14:30-35
?
?MHCII+li
lysosome
Endolysosome
Présentation d’antigènes exogènesLIP = leupeptin-induced protein
SLIP = Small-LIPPeptides
Ii Peptide
Endosome
Lysosome
Membrane
Watts C. Cur Opin Immunol.2001, 13:26-31
CLIP = Class II-associated Ii peptide
MHC Class II-Ii complexe
Ii = chaîne invariante
Maturation de DC
Activation des pompes à protons
Acidification lysosomale
Activation enzymatiques
D’après Gatti & Pierre Cur Opin Cell Biol.., 2003, 15:468-473
Maturation des DC?
Cross-présentation
Présentation d’antigènes exogènes par cellules dendritiques
D’après Hiltbold & Roche, Cur Opin Immunol., 2002, 14:30-35
?
Exosomes?
Présentation croisée d’antigènes exogènes
Voie de présentation cytosolique Voie de présentation non-cytosolique
Présentation croisée d’antigènes exogènesVoie non cytosolique
Directe RE Fusion
• Desjardins, M et al., J. Cell biol., 124, 677-688, 1994• Guermonprez, P et al., Nature, 425, 397-402, 2003• Ackerman A, Cresswell P, Nature Immun., 5, 678-684, 2004• Guermonprez P & Amigorena S, Seminars Immunop., 26, 257-271, 2005
Voie cytosolique
Présentation croisée d’antigènes exogènesVoie non cytosolique
Cellule dendritique
• Savina A, et al., Cell, 2006, 126 (1), 205-218• Guermonprez et al., Nature., 2003, 425:397-402• Rodriguez et al., Nat Cell Biol., 1:362-368, 1999
Lysosome
Phagosome
R.E.G-6-Phosphatase
Transferrin-receptor
Phosphoinositide-3-kinase
Sec61 (fusion + pore) Tapasin
CalreticulineChaine lourde MHC CL I
Acidificationrab7Lamp2Protéases
1h30 à 3h
Phagolysosome
Voie cytosolique
Présentation croisée d’antigènes exogènesVoie cytosolique
Ubiquitine qui prend en charge l’antigène pour le cibler vers le protéasome
Peptides de 4 à 20 acides aminés
Calreticuline
Protéasome 26s
Calnexine Tapasine
ER60/ERp57Thioreductase
Peptides de 8 à 10 acides aminés
Nature Rev. Mol. Cell Biol , 2, 179-188, 2001Peter -M. Kloetzel
ANTIGEN PROCESSING BY THE PROTEASOME
Thioreductase
Complexe TAP
Protéasome - Immunoprotéasome
LMP 7
LMP 2
PA28
MECL
IFNγ
•Macagno A et al, Eur. J Immunol., 29, 4037-4042.•Morel S et al, Immunity, 12, 107-117
•Kloedzel & Ossendorp, Cur Opin Immunol. 2004, 16 : 1-6•P M. Kloetzel, Nature Immunology, 5, 661-669, 2004.
Protéasome – ImmunoprotéasomeAminopeptidases
Β1 = caspase-likeΒ2 = trypsine-like Β1i = Low Molecular-weight Protein 2
E1-Ub-activated Enzyme E2-Ub-Conjugated Enzyme Ub-ligases
Tripeptidyl aminopeptidase II
Β2 = trypsine-likeΒ5 = chimotryosine-like
Β1i = Low Molecular-weight Protein 2Β5i = Low Molecular-weight Protein 7Β2i = Multicatalitic Endopeptidase Complexe-like 1
IFNγ
Protéines de stress et Cross-présentation
CorpsApo (HSP70+)
LOX-1(Scav. Rec.)
Binder RJ et al., Nat. Immunol., 1, 151-155, 2000
Basu S et al., Immunity, 14, 151-155, 2000
HSP+ CD 91α2 MacroG rec
Delneste Y et al., Immunity, 17, 353-362, 2002
Srivastava P, Annual Rev. Immunol.., 20, 395-425, 2002
Rôle des protéines de stress
2, 185-192, 2002
Complexe de chargement des MHC de classe I
= aminopeptidase= aminopeptidase
Ackerman & P Cresswell, Nature Immunol., 5, 678-686, 2004
CONCLUSION
Production protéique !
CONCLUSION
Internalisation de protéines !
AminoAmino--
TPPIITPPII
Chargement DC en cellules mortes
• Sauter B et al., J. Exp. Med., 191, 423-434, 2000• Feng H et al., Blood, 97, 3505-3512, 2001
Tolérance
• Huang FP et al., J. Exp. Med., 191, 435-443, 2000
Production DC et immunothérapies
• Banchereau J et al., Cell, 106, 271, 2001• Bender J., Clin. Appl. Immunol. Reviews, 1, 37-44, 2000• Bhardwaj, N, Trends in Mol. Med., 7 (9), 388, 2001• G. Schuller et al, Curr Op Immun., 15, 138-147, 2003• C.F. Figdor, et al., Nat Med., 10 (5), 475-480, 2004• SA Rosenberg et al, Nat Med, 10 (9), 909-915, 2004• F Nestlé et al, Curr. Op. Immun., 17, 163-169, 2005• Banchereau J & Palucka A, Nat Rev Immun, 5, 296-306, 2005
• Feng H et al., Blood, 97, 3505-3512, 2001• Hakiyama K et al., J. Immunol. 170, 1641-1648, 2003• Feng & Katsanis, Blood 101, 245-252, 2003
• Huang FP et al., J. Exp. Med., 191, 435-443, 2000• Albert M et al., Nat. Immunol., 2, 1010-1017, 2001
Cross-Présentation
• Delamarre et al., J. Exp Med., 198, 111-122• Machy et al. J. Immunol. 168: 1172, 2002• Groothuis TAM & Neefjes J, J. Exp Med, 202, 1313-1318, 2006• Cresswell P, et al., Immuno Reviews 207, 145-157, 2005• Rock K & Shen L, Immunol Review 207, 166-183, 2005• Strehl B et al Immunol Review 207, 19-30, 2005• Shastri N et al, Immunol Rev 207, 31-41, 2005
