Plan - edu...les organes lymphoïdes II aires (1/2) II.a 22 D’après Nature Reviews Immunology, Vol. 6, Février 2006 Migration des cellules dendritiques vers les organes lymphoïdes

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novembre 2011

MV403 Mécanismes effecteurs de défense contre

les agents infectieux: Immunité à médiation cellulaire

Stéphanie Graff-Dubois, MCU !UMRs945 Immunité et Infection!Équipe: Immunobiology of Antigen Presentation!Faculté de Médecine, Pitié-Salpêtrière!Tel : 01 40 77 96 [email protected]!

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Plan

I.  Généralités

II.  Les différentes phases de la réponse anti-infectieuse:

a.  Activation des lymphocytes T naïfs b.  Différenciation en lymphocytes effecteurs c.  Les mécanismes effecteurs

III.  La mise en place de la mémoire immunitaire

3

Plan





4

Généralités

I.

Généralités

I.

Immunité non spécifique = immunité innée

• Barrière cutannée, muqueuses

• Flore endogène

• Phagocytes

• Complément

• Cytotoxicité non spécifique

• interferons

Immunité spécifique = immunité aquise

• Immunité à médiation humorale Anticorps IgG,M,A = lymphocytes B

• Immunité à médiation cellulaire: lymphocytes T

2

Réponse innée

•  Innée donc immédiate •  Due aux phagocytes (neutrophiles et

macro), cellules NK et complément •  Utilise des récepteurs peu

spécifiques, reconnaissant des signaux de dangers

•  Première ligne de défense contre les pathogènes mais n’apporte pas de mémoire

Réponse adaptative

•  Réponse inductible et donc retardée •  Due aux lymphocytes T et B et aux

anticorps sécrétés par les B •  Utilise des récepteurs d’antigène

hautement spécifiques, très divers et clonaux.

•  Confère une protection en cas de réinfection (mémoire immunitaire) par le même pathogène

la RI innée qui crée un environnement inflammatoire indispensable à la mise en place de la RI adaptative

Généralités

6

Généralités La plupart des pathogènes ne passent pas la barrière de l’immunité innée. Si passage → induction de l’immunité adaptative dans les organes lymphoïdes II aires :

–  amplification clonale des lymphocytes B et T spécifiques de l’agent pathogène

–  différenciation en cellules effectrices

–  Induction de la mémoire immunitaire

I.

7

Généralités

•  L’immunité adaptative apporte la mémoire immunitaire

•  Elle ne peut se mettre en place sans la

réponse innée

I.

8

L’immunité innée met en place l’immunité adaptative

I.

3

9

Les étapes de la réponse immunitaire anti-infectieuse

D’après Immunobiology 6ème édition, Janeway.

I.

10

Pathogènes et immunité anti-infectieuse

Macrophages principalement

I.

11

La nature de la réponse induite dépend de l’agent infectieux


I.

12

La nature de la réponse induite dépend de l’agent infectieux


I.

4

13

Pathogènes et immunité adaptative anti-infectieuse

•  Pathogènes extra-cellulaires → Immunité à médiation humorale

•  Pathogènes intra-cellulaires → –  Cellules TH1, activation des macrophages infectés –  Lymphocytes T cytotoxiques, réponses antivirales

I.

14

A chaque type de pathogène correspond une cellule effectrice adaptée

I.

15

A chaque type de pathogène correspond une cellule effectrice adaptée

I.

16

Plan





5

17

Activation de la réponse immune adaptative

II.a

•  Les cellules dendritiques (DCs) sont les cellules pivot de l’activation.

•  Présentes dans la plupart des tissus, elles sont capables de reconnaître des signaux de danger et de s’activer:

–  Motifs conservés sur la membrane des pathogènes (PAMPs)

–  Protéines de stress (HsP)

18

Les DCs: pivot de l’activation de la réponse immune adaptative

II.a

19

Angeli V Immunity 2006

Lymphangiogenèse, moteur de la néogenèse lymphoïde

II.a

20

II.a

6

21

D’après Nature Reviews Immunology, Vol. 6, Février 2006

Migration des cellules dendritiques vers les organes lymphoïdes II aires (1/2)

II.a

22

D’après Nature Reviews Immunology, Vol. 6, Février 2006

Migration des cellules dendritiques vers les organes lymphoïdes II aires

(2/2)

II.a

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Circulation des lymphocytes naïfs

Circulation continue des lymphocytes T naïfs entre les organes lymphoïdes IIaires à la recherche du complexe CMH / peptide dont ils sont spécifiques:

- Passage dans les ganglions lymphatiques via des structures spécialisées, les HEV (High Endothelial Venules)

- Activation par les cellules dendritiques → différenciation en T effecteurs, amplification clonale et induction de la mémoire.

- Retour dans la circulation via les vaisseaux lymphatiques efférents et le canal thoracique.

II.a

24

Circulation des lymphocytes T à la recherche de l’AG

D’après Nature Reviews Immunology (Septembre 2006)

II.a

7

25

Les lymphocytes T naïfs


II.a

L’activation complète des T naïfs prend 4 à 5 jours.

26

Entrée des lymphocytes naïfs dans les tissus lymphoïdes via les HEV


II.a

27 Nature Reviews Immunology 8, 675-684 (September 2008)

Interactions T/DC

28

Imagerie intravitale bi-photon des interactions T/DC

Nature Reviews Immunology 8, 675-684 (September 2008)

8

29 30 Adapté de Annu. Rev. Immunol. 2008.26:741-766

• Lieu: zone T des OLII

• Les DCs matures exprimant B7.1 et B7.2 présentent aux T naïfs un complexe CMH II/peptide

• Les T naïfs expriment CD28c (constitutif)qui interagit avec B7.1/B7.2

• L’interaction B7/CD28 fournit un signal de co-stimulation précoce qui, avec l’activation du TCR, induit l’expression d’autres récepteurs de co-stimulation tels que CD40L et CD28i

Priming des T naïfs par les cellules dendritiques II.a

CD40L

cytokines

cytokines

31

Orientation vers une réponse CD4 TH1 ou TH2

D’après Nature Reviews Immunology, Vol.5, Mars 2005

II.a

32

II.b

L’environnement cytokinique de l’activation T détermine le type de réponse induite

9

33

Plan





34

Devenir des T activés

D’après Nature Reviews Immunology (Septembre 2006)

II.b

35

Les lymphocytes T effecteurs


II.b

Une fois activés, les T effecteurs cessent d’exprimer CD62L et expriment l’intégrine VLA-4 qui, en se fixant sur VCAM-1 permet leur extravasation à travers un endothelium vasculaire activé (site de l’inflammation). 36

Plan





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37

Cellule Effecteurs solubles Effecteurs membranaires

CTL Cytotoxines (perforines et granzymes), IFN-γ,TNF-β

FAS-L

TH1 IL-2, IL-3, TNFβ, IFNγ,GM-CSF+++ TNF-β

TH2 IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, GM-CSF +/-

CD40-L

D’après Kuby, 5ème édition

Mécanismes effecteurs de la réponse T II.C

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Les effecteurs TH2 –  IL-4:

•  Activation des cellules B: switch IgE, IgG1 •  Inhibition TH1

–  IL-5: Croissance des éosinophiles –  IL-6:

•  Croissance et différenciation des T et B •  Production des protéines de la phase aigue •  fièvre

–  IL-10: inhibition des macrophages –  IL-13:

•  Croissance et différenciation des B •  Inhibition des macrophages pro inflammatoires •  Inhibition TH1

II.C

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Les effecteurs TH1

–  IL-2: prolifération des T –  IL-3: croissance des cellules hématopoïétiques – TNF-β: cytotoxique, activation endothélium et

macrophages (production de NO) –  IFN-γ:

•  activation des macrophages •  ↑CMH •  Switch Ig isotype •  inhibition TH2

– GM-CSF: stimule les DC

II.C

40

Les TH1 activent les macrophages II.C

11

41 D’après Clinical Microbiology Reviews, Janvier 2006

Les TH1 participent à l’activation des CTL II.C

TH1

42


Les CTL reconnaissent des cellules infectées II.C

43

Les différentes étapes de la lyse par les CTL


1er contact T = 0 min

Réorganisation cytoplasme T = 1 min

Réorganisation achevée T = 4 min

Relarguage des granules et lyse T = 40 min

II.C

44

Formation des pores dans la cellule cible


II.C

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Le granzyme B entre dans la cellule cible: Il clive la procaspase 8 en caspase 8 active initiant ainsi la cascade des caspases aboutissant à l’apoptose de la cellule cible. Il peut également induire l’apoptose par la voie mitochondiale.

Voie granzyme / perforine

46

Plan





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La mémoire immunologique

•  La réponse mémoire persiste après élimination du pathogène.

•  Réponse plus rapide et plus forte lors d’une ré-infection.

•  La plupart des cellules T mémoire sont à l’état de repos en absence de l’AG et un faible % se divise peu fréquemment.

•  L’IL-7 maintient la mémoire T en gal et l’IL-15 celle des T CD8 plus particulièrement.

III.

48

D’après Current Opinion in Immunology, Vol.16, 2004

Dynamique de la réponse T CD8 pendant la phase aigue de l’infection

expansion contraction

III.

13

49

Induction des lymphocytes T mémoire

De nombreux effecteurs ont

une 1/2 vie courte et

meurent par apoptose

III.

50

Activation des CTL mémoire

Signal délivré par les TH1 (IL-2) requis pour l’activation des TCD8 naïfs.

Les CTL mémoire s’activent indépendamment du signal TH1.


III.

51

Mémoire et vaccination

Le principe de la vaccination contre des agents infectieux est basé sur la mémoire immunitaire

52

En résumé…

14

53

Les phases de la réponse immune anti-infectieuse D’après Immunobiology 6ème édition, Janeway.

innée adaptative

54

La réponse immune anti-infectieuse

innée adaptative

mémoire

Concentration seuil d’agent

infectieux

TCD4

LB TCD8

IFN α et β NK DC

Documents

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