Gastroenterol Clin Biol, 2006, 30

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La réponse lymphocytaire T dirigée contre le motif YMDD du virus de l’hépatite BUn facteur prédictif de la réponse à lalamivudine ?

High frequency of functional anti-YMDD and mutant cytotoxic T lymphocytes after in vitro expansion correlates with succesful response to lamivudine therapy for chronic hepatitis B LIN CL, TSAI SL, LEE TH, CHIEN RN, LIAO SK, LIAW YF Gut 2005;54:152-61.

a lamivudine est un analogue nucléosidique qui inhibedirectement l’ADN polymérase du VHB. Une dispari-tion de l’AgHBe et une séro-conversion HBe sont obser-

vés chez environ 20 % des malades traités 48 semaines [1].Cette séroconversion est durable chez environ la moitié desmalades, en particulier lorsque la lamivudine est poursuivie aumoins 6 mois après la séroconversion [2]. Un traitement plusprolongé permet d’augmenter le taux de séroconversion à 50 %après 5 ans. Le problème majeur est toutefois l’apparition fré-quente de mutations de résistance dans le motif YMDD de lapolymérase virale, qui s’accompagne d’une reprise de la multi-plication virale. Le taux d’échappement viral est de l’ordre de50 % à 5 ans [3]. Le principal facteur prédictif de la séroconver-sion HBe sous lamivudine est l’activité de l’hépatite, reflétée parl’augmentation de l’activité sérique des transaminases [1] Lesdonnées actuelles concernant le rôle de l’immunité anti-virale Bsont limitées. La réponse lymphocytaire T cytotoxique est à lafois impliquée dans les phénomènes nécrotico-inflammatoires etdans le contrôle viral. Très récemment, plusieurs épitopes immu-nodominants CD4+et CD8+ont été décrits dans la région de lapolymérase virale, mais le rôle précis de ces populations lym-phocytaires n’est pas connu [4].

Dans la présente étude, Lin et al. [5] ont évalué la fréquenceet les fonctions effectrices cytotoxiques des lymphocytes T CD8+dirigés contre le motif YMDD et ses variants YIDD et YVDD chezdes malades atteints d’hépatite chronique B Antigène HBe posi-tif traités par lamivudine en monothérapie. Quatorze maladesde groupe HLA A2 ont été inclus. Une réponse au traitementdéfinie par une séroconversion HBe durable, au moins 12 moisaprès l’arrêt de la lamivudine, était observée chez 7 malades.La fréquence des lymphocytes T CD8+ circulants spécifiques desépitopes du motif YMDD déterminée par cytométrie de flux(technique des tétramères) était significativement plus élevéechez les malades répondeurs au traitement en comparaison auxmalades non répondeurs. Les propriétés fonctionnelles des lym-phocytes T ont été évaluées après expansion en culture par destests de cytotoxicité effectués contre différentes cibles cellulaires(cellules B EBV transfectées ou chargées par des peptides duvirus de l’hépatite B). La cytotoxicité des lymphocytes T obtenuschez les malades répondeurs était supérieure à celle des nonrépondeurs. La fréquence et la cytotoxicité des lymphocytes anti-YMDD augmentait après 3 mois de traitement chez les maladesrépondeurs, et restait stable et faible chez les non répondeurs.Avant et pendant le traitement, une réponse T cytotoxique spéci-fique des mutants YVDD et YIDD était également observée etétait plus vigoureuse chez les malades répondeurs en particulieraprès 3 mois de traitement anti-viral. La spécificité antigéniquedes lymphocytes T a été étudiée plus finement après enrichisse-ment et tri positif par cytométrie de flux. Une réactivité croisée

était observée sur le plan fonctionnel entre le motif YMDD et lesvariants YIDD et YVDD. Cette observation a été confirmée parl’étude moléculaire des récepteurs à l’antigène (TCR), qui arévélé une utilisation commune des réarrangements des gènes Vdes locus α et β.

Commentaires

Ce travail original confirme la présence chez les maladesatteints d’hépatite virale chronique B de lymphocytes T CD8+dirigés contre des épitopes situés dans le motif YMDD de lapolymérase virale. La qualité de cette réponse immunitaire enterme de fréquence et de cytotoxicité semble associée à l’obten-tion d’une séroconversion HBe durable. En raison du faiblenombre de malades inclus, il n’a pas été possible de corréler laréponse lymphocytaire T à l’activité histologique de l’hépatite etau niveau de l’ALAT qui sont des facteurs prédictifs classiquesde la réponse au traitement. Cette étude confirme égalementque la réponse T CD8+ cytotoxique est améliorée au cours dutraitement par lamivudine chez les malades répondeurs. Plu-sieurs études ont déjà rapporté un tel phénomène de restaura-tion précoce de l’immunité cellulaire au cours du traitement parlamivudine [6, 7]. De manière très intéressante, des lymphocy-tes T spécifiques des mutants YVDD et YIDD ont été identifiésavant le début du traitement. Cette observation suggère indirec-tement que des mutants à la lamivudine sont présents dans laquasiespèce virale avant tout traitement antiviral, mais sont souscontrôle immunitaire. La présence d’une réponse lymphocytaireforte dirigée contre ces mutants était également associée à laséroconversion HBe. Il est probable que cette réponse T peutprévenir la survenue d’un échappement virologique par muta-tion YMDD, mais cette donnée n’était pas spécifiquement rap-portée dans l’étude. Un contrôle immunologique de ces mutantspourrait expliquer la fréquence moindre des mutations YMDDlorsque la lamivudine est associée à l’interféron alpha [8]. Il aen effet été récemment montré que l’interféron alpha augmentaitl’efficacité antivirale de la réponse T intra-hépatique dirigéecontre le virus de l’hépatite B [9].

En conclusion, la qualité de la réponse lymphocytaire TCD8+ dirigée contre le motif YMDD de la polymérase virale etses variants est augmentée par la lamivudine et semble prédic-tive d’une séronconversion HBe durable. Des tests immunologi-ques disponibles en routine seraient probablement utiles pourdéterminer les indications de traitement, mais leur complexitétechnique et leur manque de reproductibilité actuelle les réserveaujourd’hui au domaine de la recherche.

Vincent LEROYHépato-gastroentérologie, CHU de Grenoble.

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