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Revue du rhumatisme 79 (2012) 68–72

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

rticle original

a surveillance des marqueurs du remodelage osseux n’améliore pas laersistance au traitement par ibandronate�

hristian Rouxa,∗, Bruno Giraudeaub,c,d,e, Stéphanie Rouanet f, Geneviève Dubourgg,lodie Perrodeaub,d, Philippe Ravaude

Service de rhumatologie, hôpital Cochin, université Paris-Descartes, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, FranceInserm CIC 202, 37000 Tours, FranceUniversité Franc ois-Rabelais, 37000 Tours, FranceCHRU de Tours, 37000 Tours, FranceInserm U738, université Paris-Descartes, Paris, FranceRoche, 92000 Neuilly-sur-Seine, FranceCentre hospitalier Pitié-Salpêtrière, université Paris-VI, 75013 Paris, France

n f o a r t i c l e

istorique de l’article :ccepté le 10 mai 2011isponible sur Internet le 16 novembre011

ots clés :stéoporoseersistancearqueurs du remodelage osseux

andomisation en cluster

r é s u m é

Objectif. – Évaluer si l’utilisation du contrôle des marqueurs biologiques du remodelage osseux (CTX) estun moyen d’améliorer la persistance au traitement oral mensuel par ibandronate.Méthodes. – Étude multicentrique prospective à un an utilisant un schéma de randomisation en cluster,avec randomisation des médecins prescripteurs en deux groupes, A et B ; dans le groupe B, les médecinsutilisaient les résultats des CTX et deux informations standardisées selon l’évolution des CTX depuisl’inclusion : non optimale si diminution de moins de 30 % à la semaine 6 (S6), positive au-delà. Dans legroupe A, le suivi était habituel. Les patientes étaient des femmes ménopausées, débutant un traitementmensuel par ibandronate 150 mg. Elles n’étaient pas informées des hypothèses de l’étude et du critèrede jugement, c’est-à-dire la proportion de patientes avec persistance du traitement lors de la visite à unan.Résultats. – Quatre-vingt-huit médecins ont été randomisés dans le groupe A et ont inclus 346 patientes,75 dans le groupe B ont inclus 250 patientes. La persistance à un an était élevée et ne différait pas entreles deux groupes (75,1 et 74,8 % ; p = 0,932). Il n’y avait aucune différence dans la proportion de patientespersistantes selon le message délivré au groupe de patientes disposant de l’information sur les résultatsdes CTX : respectivement 77,4 % et 74,8 % chez les patientes avec un message sous-optimal ou positif.Conclusion. – Cette étude n’a pas pu démontrer que s’appuyer sur le contrôle des CTX pourrait améliorer

la persistance au traitement par ibandronate dans l’ostéoporose post-ménopausique.Messages clés. – La persistance est fortement prédictive de l’efficacité des traitements anti-ostéoporotiques. La surveillance des marqueurs osseux ne constitue pas un moyen d’améliorer lapersistance à un bisphosphonate oral. Il existe une discordance entre les taux de persistance observéslors des études cliniques et ceux en situation réelle.

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© 2011 Société Fr

. Introduction

La persistance est un puissant facteur prédictif de l’efficacitées traitements, et elle est généralement faible lors des mala-

ies chroniques. L’ostéoporose est souvent asymptomatique, maisequiert un traitement à long terme. Il est maintenant admisue l’efficacité des médicaments anti-ostéoporotiques, principale-

� Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc aise de cet article, mais la réfé-ence anglaise de Joint Bone Spine (doi:10.1016/j.jbspin.2011.05.001).∗ Auteur correspondant.

Adresse e-mail : christian.roux@cch.aphp.fr (C. Roux).

169-8330/$ – see front matter © 2011 Société Française de Rhumatologie. Publié par Elsoi:10.1016/j.rhum.2011.09.014

se de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

ment les bisphosphonates, est compromise par la faible persistanceau traitement [1–4]. Au moins la moitié des patientes arrêtentleur traitement oral antirésorbeur au cours de la première année,la majorité d’entre elles abandonnant dans les six mois suivantl’initiation [5]. Cette médiocre persistance, en parallèle avec unefaible observance, a des conséquences en termes de risque frac-turaire : les patientes non persistantes présentent un risque defracture plus élevé que les patientes persistantes [6–8]. Des impactsnégatifs sur la santé associés à une faible persistance aboutissent

à l’utilisation de soins et à des coûts [9,10]. Les déterminants dela persistance sont liés à plusieurs paramètres incluant le trai-tement (dosage et effets secondaires), la patiente (croyances surla santé et comorbidités), et la relation patiente-médecin. Des

evier Masson SAS. Tous droits réservés.

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C. Roux et al. / Revue du

utils, tels que des relances et programmes de suivi, peuventtre mis en œuvre pour améliorer la persistance [11]. La sur-eillance de la densité minérale osseuse (DMO) n’est pas considéréeomme un outil valable pour améliorer la persistance aux trai-ements anti-ostéoporotiques, dans la mesure où la plupart desroblèmes surviennent au cours des premiers mois de traitement,’est-à-dire bien plus tôt que le premier contrôle de la réponseu moyen de la DMO [12]. Les marqueurs du remodelage osseuxnt été utilisés pour contrôler la réponse aux traitements contre’ostéoporose, puisque leur diminution au cours des trois à six pre-

iers mois de thérapie peut prédire l’efficacité antifracture duraitement. Il a été suggéré que surveiller un marqueur urinairee la résorption osseuse pouvait avoir un effet sur la persistanceu traitement par un bisphosphonate oral quotidien, le risedronate13]. La persistance à un traitement hebdomadaire par bisphos-honate est meilleure que pour une posologie quotidienne, etous avons démontré que la persistance à un bisphosphonateensuel, l’ibandronate, était plus élevée que la persistance aux

isphosphonates hebdomadaires, bien que toujours sous-optimale5]. Le but de l’étude Study of Use of Markers of reModelingn Ibandronate Treatment (SUMMIT) était d’évaluer les modi-cations d’un marqueur sérique du remodelage osseux en tantue moyen d’améliorer la persistance au traitement mensuel par

bandronate.

. Méthodes

Il s’agit d’une étude multicentrique prospective à un an, uti-isant une randomisation en cluster avec les médecins (clusters)onsidérés comme des unités randomisées. Une telle méthode per-et de prévenir un biais entre les bras, susceptible de survenir

ors des essais évaluant une intervention participative, telle que’éducation, si les soignants prennent en charge à la fois les patientesu groupe expérimental et du groupe contrôle. Les patientes éli-ibles étaient des femmes ménopausées, vues en ambulatoire,gées de plus de 55 ans, justifiant selon l’investigateur un trai-ement par un bisphosphonate, en raison d’une fragilité osseuseiée à la ménopause. Les patientes étaient exclues si elles avaientec u soit un bisphosphonate au cours des six mois précédant’étude, soit une thérapie hormonale substitutive ou du raloxifèneu cours des trois derniers mois. Une pathologie osseuse métabo-ique sous-jacente, autre qu’une ostéoporose post-ménopausique,onstituait un critère d’exclusion. L’étude a été menée en France,uprès de rhumatologues, du 19 juin au 16 septembre 2006. Lesédecins ont été randomisés en deux groupes préalablement au

creening des patientes, et il leur a été demandé de recruter troisu quatre patientes. Les médecins ayant été identifiés avant laandomisation, celle-ci a été réalisée en générant une liste équili-rée des 270 spécialistes présélectionnés. Dans le cas où plusieurshumatologues travaillaient dans la même clinique, ils ont étéandomisés dans le même groupe. Les médecins du groupe expé-imental (groupe B) ont utilisé pendant le suivi un test marqueurérique du remodelage osseux, tandis que ceux du groupe contrôlegroupe A) prenaient en charge de fac on habituelle leurs patientesecevant un traitement anti-ostéoporotique.

Dans le groupe A, les visites ont été planifiées après l’inclusionux semaines S6, S24 et S52 (c’est-à-dire des délais proches desormes de soins pour un traitement anti-ostéoporose). Aucuneecommandation n’a été donnée sur le suivi clinique ou biolo-ique, ni sur la prise en charge. Dans le groupe B, les visites ontté prévues après l’inclusion, aux semaines S6, S14, S24 et S52.es échantillons de sang pour l’évaluation du marqueur osseux

nt été prélevés à l’inclusion et en semaine S5, c’est-à-dire uneemaine après la seconde prise mensuelle d’ibandronate. Le mar-ueur osseux sérique était un télopeptide C cross-link terminalu collagène de type I (CTX), et son taux a été mesuré par un

tisme 79 (2012) 68–72 69

laboratoire central (Synarc, Lyon, France) au moyen d’un auto-mate analyseur. Les résultats ont été donnés lors de la visite àS6, simultanément à un message standardisé sur les changementspar rapport à l’inclusion. L’évaluation du taux de CTX a été réali-sée après une nuit à jeun à S5 ± 1, sinon la patiente était excluede l’analyse. Deux informations standardisées étaient délivréesen fonction de la modification constatée : si la diminution étaitsupérieure à 30 % par rapport au taux de la visite d’inclusion,l’effet du traitement était considéré comme optimal, sans inter-vention ultérieure. Sinon, il était considéré comme sous-optimal :par conséquent, des conseils détaillés sur le dosage étaient don-nés, et un test de contrôle était prévu à S13, avant la visite deS14. Le timing des mesures a été fixé de fac on à limiter le nombrede patientes arrêtant de manière précoce. Le seuil de 30 % a étéchoisi en fonction de la précision de la mesure. Des conseils surla nécessité d’une prise optimale de calcium et vitamine D ont étédonnés à toutes les patientes (groupes A et B), et des supplémen-tations ont été prescrites sur avis de l’investigateur. L’Ibandronate150 mg en prise unique mensuelle a été fourni à toutes les patientes,avec les instructions appropriées de prise de ce médicament. Iln’était pas possible de laisser en aveugle le recruteur et les soi-gnants. Au contraire, les patientes ignoraient les hypothèses del’étude : elles n’étaient pas informées sur le principal critère derésultat, c’est-à-dire la persistance au traitement. Elles ont doncrec u des lettres d’information différentes, en fonction du groupedans lequel leur médecin était randomisé. Le critère de juge-ment principal était la proportion de patientes persistantes, définiecomme les patientes encore sous traitement lors de la dernièrevisite, et ayant pris au moins dix comprimés sur les 12 prescrits.Toutes les patientes avaient rempli un consentement éclairé écritpour leur participation à cette étude. L’étude a été approuvée parle Comité institutionnel de révision de l’hôpital Cochin, à Paris,à la date du 26 janvier 2006. Nous avons émis l’hypothèse selonlaquelle 70 % des patientes randomisées dans le groupe contrôleseraient persistantes à M12 versus 80 % dans le groupe expéri-mental. En considérant un taux d’erreur de type I de 5 %, unepuissance de 80 % et un coefficient de corrélation intraclasse de 0,05(pour prendre en compte l’effet cluster) [14], nous avons prévu derecruter 650 patientes via 250 médecins. Nous avons donc prévule recrutement de 250 investigateurs en leur demandant d’inclure3 ou 4 patientes chacun.

Les analyses ont été conduites selon un plan préétabli. Toutepatiente incluse a été prise en compte dans l’analyse, et gardéedans le groupe au sein duquel elle avait été initialement recru-tée. Les patientes avec des données manquantes sur la persistanceont été considérées comme étant sorties de l’étude. Les médecinsn’ayant inclus aucune patiente (c’est-à-dire clusters vides) ont étéécartés de l’analyse, comme c’est l’usage dans les essais randomi-sés en cluster [15]. La persistance a été comparée entre les deuxgroupes au moyen d’un test de Chi2 corrigé [16] prenant ainsi encompte l’effet de cluster. Nous avons également effectué une ana-lyse du score de propension. Pour chaque patiente, nous avonscalculé la probabilité conditionnelle d’être dans le groupe A/B sur labase des variables d’inclusion. L’objectif était d’équilibrer les deuxgroupes de manière à réduire le biais de la randomisation en clus-ter. Nous en avons tiré un poids de propension : chaque patientea été pondérée par l’inverse du score de propension dans le brasexpérimental et par l’inverse de (1 – score de propension) dans lebras témoin. Un modèle logistique marginal avec score de propen-sion pondéré a ensuite été adapté pour comparer les groupes. Lescoefficients de corrélation intraclasse ont été estimés dans chaquegroupe [17] en reprenant l’approche de Zou et al. [18]. En ce quiconcerne les résultats d’innocuité, toute patiente ayant pris aumoins une dose de traitement a été considérée dans la popula-

tion d’analyse de tolérance. Aucun test statistique formel n’a étéeffectué.

70 C. Roux et al. / Revue du rhumatisme 79 (2012) 68–72

Tableau 1Caractéristiques des investigateurs.

Groupe An = 125

Groupe Bn = 134

Tous investigateursHommes, n (%) 92 (73,6) 110 (82,1)Âgea 51 [46 ; 55] 51 [47 ; 56]Nombre d’investigateurs actifs, n (%) 86 (68,8) 74 (55,2)

Groupe An = 86

Groupe Bn = 74

Investigateurs ayant inclus au moins une patienteHommes, n (%) 65 (75,6) 55 (74,3)Âgea 51 [46 ; 55] 51 [47 ; 55]

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Tableau 3Effets indésirables (nombre de patientes [%]) – Population d’analyse de la tolérance.

Groupe An = 343

Groupe Bn = 249

≥ 1 EI, n (%) 182 (53,1) 137 (55,0)≥ 1 EI grave (EIG), n (%) 24 (7,0) 13 (5,2)≥ 1 EI lié au traitement, n (%) 55 (16,0) 43 (17,3)≥ 1 EI grave lié au traitement, n (%) 1aa (0,3) 1a (0,4)Arrêt du traitement en raison d’EI, n (%) 35 (10,2) 25 (10,0)

Nombre de patientes inclusesa 3 [2 ; 6] 2 [2 ; 5]

a Médiane (Q1-Q3).

. Résultats

.1. Clusters

Parmi les 259 investigateurs randomisés, 96 ont été exclus car ils’avaient recensé aucune patiente. Il y avait donc 88 investigateursctifs dans le groupe A, et 75 dans le groupe B. Leurs caractéris-iques sont présentées dans le Tableau 1. L’analyse de l’intention deraiter incluait 86 et 74 investigateurs actifs (c’est-à-dire les investi-ateurs qui ont finalement inclus les patientes sélectionnées) danses groupes A et B respectivement (Fig. 1), en raison de l’exclusione médecins qui n’ont recensé aucune patiente. Le nombre médianquartiles) de patientes par cluster était de 3 (2 ; 6) pour le groupe

et 2 (2 ; 5) pour le groupe B.

.2. Patientes

L’échantillon de patientes entrées dans l’étude est présentéFig. 1). Les caractéristiques à l’inclusion sont présentées dans leableau 2, et étaient similaires entre les groupes.

.3. Modification des CTX

Dans le groupe B, à S6, la proportion de patientes présentant une

aisse des CTX de plus de 30 % était de 83,6 %. Quatre pour cent desatientes n’ont eu aucun résultat de dosage des marqueurs CTX, etar conséquent aucun retour sur ces marqueurs. Parmi les 12,4 %e patientes qui ont présenté une diminution des CTX de moins

ableau 2aractéristiques des patientes à l’inclusion (population intention de traitementITT]).

Groupe An = 346

Groupe Bn = 250

Âgea (ans) 68,5 ± 8,3 68,8 ± 8,2IMCa (kg/m2) 24,5 ± 4,5 24,5 ± 4,4Tabagisme actuel, n (%) 22 (6,4) 10 (4,0)Délai en années depuis le diagnostic

d’ostéoporoseb0,4 [0,1 ; 4,7] 0,4 [0,1 ; 5,1]

Douleurs dorsales, n (%) 200 (57,8) 156 (62,4)Patientes avec des fractures

osteoporotiques prévalentes, n (%)215 (62,1) 145 (58,0)

Traitements concomitants à l’inclusion,n (%)Aucun 42 (12,1) 24 (9,6)< 4 143 (41,3) 113 (45,2)≥ 4 161 (46,5) 113 (45,2)

CTXb à l’inclusion (mg/mL) 0,61 [0,44 ;0,84]

0,66 [0,49 ;0,88]

a Moyenne ± SD.b Médiane (Q1-Q3).

EI : effets indésirables.a Troubles gastro-intestinaux.

de 30 %, 55 % ont atteint ce seuil de changement à S14. Parmi lespatientes qui n’ont pas atteint une baisse des CTX de 30 %, 19 %n’ont pas eu de nouveau feedback. Donc 3,2 % de toutes les patientestraitées par ibandronate n’ont pas présenté de diminution de CTXsupérieure à 30 % au cours des 6 premiers mois de traitement.

3.4. Critère de jugement primaire : persistance

La persistance à un an était semblable dans les deux groupes :75,1 et 74,8 % dans les groupes A et B respectivement (p = 0,932).Les coefficients de corrélation intra-classe ont été estimés à 0,17(IC 95 % = [0,05 ; 0,36]) pour le groupe A et 0,04 (IC 95 % = [0 ; 0,26])pour le groupe B. L’analyse pondérée utilisant les scores de pro-pension n’a pas modifié les résultats (données non présentées). Iln’y avait aucune différence dans la proportion de patientes ayantpris dix des 12 comprimés (qu’elles soient encore ou non soustraitement lors de la visite finale) : 80,0 et 82,4 % respectivement(p = 0,460). Dans le groupe B, il n’y avait aucune différence dans laproportion de patientes persistantes en fonction du message déli-vré lors de la visite à S12 : 77,4 % de patientes ayant rec u un messaged’efficacité sous-optimale et 74,8 % de patientes un message positifsur l’efficacité du traitement.

3.5. Événements indésirables

Il n’y avait aucune différence entre les deux groupes dans laproportion de patientes présentant des événements indésirablesrapportés pendant l’étude (Tableau 3), incluant ceux ayant conduità arrêter l’étude. Le profil de tolérance était bon dans les deux bras,et en accord avec ce qui a été montré lors de précédentes études.

4. Discussion

Cette étude a échoué dans la démonstration de l’impact de lasurveillance des marqueurs sériques du remodelage osseux sur lapersistance au traitement par ibandronate. Le design de l’étudeest similaire à celui de l’étude IMPACT, utilisant du risedronateen doses quotidiennes chez une population de femmes ménopau-sées âgées de 71 ans en moyenne, et présentant une ostéoporosepost-ménopausique. Cette étude a montré que le message derenforcement utilisant un marqueur osseux urinaire n’avait pasd’influence dans l’ensemble sur la persistance, bien que le typede message ait une influence sur la persistance [13]. Nous n’avonspas confirmé qu’un message positif sur l’efficacité du traitementpuisse avoir un effet plus important qu’un message négatif. Lorsd’une étude conduite chez des patientes ostéopéniques autour de lasoixantaine, la surveillance des mesures de marqueurs n’a pas amé-lioré la persistance au traitement par raloxifène en comparaisonavec un suivi infirmier seul [19]. Dans les études observationnelles,la persistance avec les bisphosphonates est faible, principalement

en raison de la posologie, qui requiert une nuit à jeun avant laprise du médicament, et la nécessité de rester debout pendant 30 à60 minutes après avoir pris le médicament. En général, plus la for-mulation du traitement est simple, meilleure est la persistance.

C. Roux et al. / Revue du rhumatisme 79 (2012) 68–72 71

259 investiga teurs ont été recensés et ont parti cipé à la ra ndo misati on

125 ont été assignés da ns le groupe de c ontrôle

134 ont été assi gnés dan s le group e d’i nterv ention

39 n’ont in clus aucu ne pati ente

60 n’ont inclu s aucune patien te

groupe contrôle ITT 88 investi gate urs

346 patientes

groupe expérimental ITT 75 inve stigateur s

250 patie ntes

58 ont arrêté l’étude 1 avait une maladie concomitante

42 ont prése nté un EI 1 ne satisfa isa it pas aux critères du protocole

6 ont retiré leur consentemen t

5 ont été perdues de vue

3 pour une autre raiso n

37 ont arrêté l’étud e 23 ont présenté un EI 8 ont retiré leur consentemen t

1 a été perdu e de vue 6 pour un e autre raison

3 patientes n’ont pas reçu d’i band ronate

1 pati ente n’a pas reçu d’ibandro nate

Etude achev ée 285 patie nte s

Etude ach evée 212 patie ntes

Innocuité group e témoin 343 patie nte s

Innocui té group e expérimen tal 249 patie nte s

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Fig. 1. algorith

ans un contexte naturel, nous avons montré que le taux de per-istance à 12 mois était plus élevé pour l’ibandronate en priseensuelle que pour les bisphosphonates en prise hebdomadaire.

ependant, le résultat était sous-optimal, étant donné que cetteersistance optimisée était inférieure à 50 % [5]. Dans notre étude,

a persistance au traitement était similaire à celle observée lors deseux études précédentes ; 79 à 92 % des patientes étaient persis-antes au raloxifène (que le monitoring soit assuré ou non lors deisites d’infirmières, ou par une information sur les marqueurs)19], et 77 à 80 % étaient persistantes au risedronate quotidienans l’étude IMPACT [13]. Ces résultats, et les résultats de notretude (75 % de patientes persistantes à la thérapie par ibandro-ate) sont considérablement plus élevés que ceux obtenus lors’études observationnelles. Persistance et observance sont rap-

ortées comme inférieures à 50 % à un an pour les traitementsnti-ostéoporose, comme pour d’autres traitements de maladieshroniques asymptomatiques, tels que les statines [20]. Étantonscients de ce fait, nous avons mis en œuvre trois procédures

l’échantillon.

dans le design de l’étude afin de limiter la surestimation de la per-sistance. Nous avons randomisé les médecins prescripteurs, leurpermettant d’adopter un comportement commun tout au long del’étude. Les patientes étaient en aveugle du critère de jugement,c’est-à-dire qu’elles étaient informées à propos de l’importance dutraitement contre l’ostéoporose, mais elles ignoraient que la persis-tance était le critère de jugement principal de l’étude. Nous n’avonsdonné aucun conseil aux investigateurs, à la fois dans les bras A etB, à propos des fac ons d’améliorer la persistance au traitement. Lefort taux de persistance pourrait être lié au contexte d’inclusiondans un essai clinique ; de plus, notre étude était conduite par desspécialistes, alors qu’une persistance plus médiocre a été observéelorsque les traitements sont prescrits par des médecins généra-listes [21]. Les discordances entre la persistance au traitement en

situation réelle et lors des études cliniques peuvent s’expliquerpar un effet Hawthorne, c’est-à-dire une augmentation du résultatattendu, due au stimulus psychologique occasionné par le fait d’êtrechoisi et de se sentir important [22]. C’est l’un des déterminants

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2 C. Roux et al. / Revue du

ffectant la possibilité de généralisation de la recherche clinique àa pratique de routine [23]. En conclusion, il n’y a pas de preuveui puisse étayer la surveillance des marqueurs osseux comme unoyen d’améliorer la persistance au traitement par ibandronate

ans l’ostéoporose post-ménopausique.

éclaration d’intérêts

Christian Roux, Bruno Giraudeau, Philippe Ravaud ont rec u desonds de recherche de la part du laboratoire Roche.

Stéphanie Rouanet est salariée du laboratoire Roche.Financement : Étude réalisée avec le soutien financier des labo-

atoires Roche.Numéro d’enregistrement : NCT00545480 (ClinicalTrial.gov).

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