Aspects physiopathologiques et cliniques du vieillissement

osseux

Philippe ORCELService de Rhumatologie

Centre Viggo PetersenHôpital Lariboisière, Université Paris 7.

Plan général

Physiologie :fonctions physiologique et structurematricecellulesremodelage physiologique et facteurs de contrôle

Vieillissement, aspects pathogéniques :mécanismes tissulaires et cellulairesmécanismes moléculairesaltérations de l’architecture trabéculaire et corticale

Vieillissement, aspects cliniques :fractures, densitométrie, marqueurs biochimiquesévaluation du risque et aspects pharmacologiques

Fonctions physiologiques de l’os

Mécanique

Protection

Métabolique

soutien de l’organismelocomotion

organes vitaux,mœlle (sang)

réservoir d’ions Ca et PO4

Structure macroscopique & microscopique

Organisation macroscopique, os cortical - os trabéculaire :

mêmes éléments constitutifs (cellules, matrice, minéral)différences de structure et de fonction

Structure microscopique :os cortical compact : VO = 80-90%os trabéculaire → réseau anastomotique

volume trabéculaire = 15-25%surface trabéculaire > 80% de l’interface os-moelle

Fonction : mécanique vs métabolique

Constitution de la matrice osseuse

Collagène :type 190% de la matrice protéique

Protéines non collagéniques :nombreuses protéines10-15% de la matrice mais fonction très importante

Minéral :cristaux de structure mal définie (‘hydroxyapatite’)processus de minéralisation complexe.

Protéines non collagéniques osseusesProtéines γ-carboxylées

Protéines d’adhésion

Protéoglycanes

Facteurs de croissance

Protéines plasmatiques adsorbées

ostéocalcineprotéines Gla matricielles

ostéonectinefibronectinethrombospondinesialoprotéines (BSP I et II)

TGF-βIGF-II (et I)BMP FGF PDGFα2HS glycoprotéinealbumine,immunoglobulines

Os et cellules osseuses

Ostéoclaste

Ostéoblastes

Ostéocytes

Cellules osseuses

Ostéoblastes :cellule ostéoformatrice, origine mésenchymateuseunités ostéoblastiques

Ostéocytes :englobés dans la matrice, dérivées des ostéoblastessignaux matriciels et communication

Ostéoclastes :cellule de la résorption, origine hématopoiétique4 phases: attachement, acidification, protéolyse, inactivation (apoptose)

Différenciation ostéoblastiquePluripotent mesenchymal cell

Osteoprogenitor

Preosteoblasts

Osteocytes

Adipocyte

OsteoblastsIGF-1TGF-β

Cbfa1, Osx

PPARγ2

?

?

Sox

Chondroprogenitor

Morphologie de l'ostéoclaste

Différenciation ostéoclastique

mature OCOC precursor

RANK

RANKL

OsteoblastStromal cell

RANKL

mature OC

OPG

OPG

stimulators17β-E2

1,25(OH)2D3IL-1, TNF, TGF-β

IL11

inhibitorscorticosteroids

PTH, PTHrP, PGE2

mature OC

stimulators 1,25 (OH)2D3PTH, PTHrPIL1-α , PGE2IL1-β, TNF-α

IL11, IL17corticosteroids

inhibitorsTGF-β

OC precursor

RANK

OsteoblastStromal cell

RANKL

RANKLRANKL

M-CSF

Martin et Ng, BoneKEy-Osteovision 2007 Nov;4(11):287-98.

Séquence de remodelage trabéculaire

QUIESCENCE

Cellules bordantes

RESORPTION

Ostéoclastes ACTIVATION

Pré ostéoclastes

INVERSION

Cellules stromales

FORMATION

Ostéoblastes

Remodelage osseux trabéculaire

Remodelage osseux cortical

Facteurs modulant l’ostéoformation

Facteurs de transcription de la différenciation Ob : Cbfa-1, Osx…

Facteurs de croissance des Ob : IGF-1, TGF-β, BMPs…

Agents hormonaux : PTH, estrogènes, leptine…

Agents pharmacologiques : strontium…

Récepteurs membranaires : LRP-5

Canalis et al, N Engl J Med 2007;357:905-16

Système LRP5 et ses cofacteurs & régulation de la formation

Facteurs modulant la résorption osseuse

Cytokines et facteurs de croissance :cytokines monocytaires activatrices des Oc (IL-1, IL-6, IL-11, TNF-α…)facteurs de croissance impliqués dans la différenciation des Oc (M-CSF…)facteurs inhibant l’activité de résorption et stimulant l’apoptose Oc (TGF-β…)

Ostéoprotégérine et RANK-ligand

Hormones : calcitonine, estrogènes…

Agents pharmacologiques : bisphosphonates, SERMs, Ac anti RANKL…

OstéoblasteCellule stromale

RANKLRANKL

mature OC pré OC

RANK

mature OC

Anti RANKL Abdenosumab

Vieillissement osseux

Altérations quantitatives :négativation de la balance osseuse (profondeur lacunes - épaisseur paquets) ↓ formation osseuse et ↑ résorption osseuse

Anomalies qualitatives et architecturales

Conséquences : ↓ masse osseuse et ↓ compétence

biomécanique → fragilisation osseuse (risque de fracture)

Mécanismes tissulaires et cellulaires

remodelage osseux physiologique

vieillissement osseux “physiologique” : diminution de la formation et amincissement progressif des travées

accélération post-ménopausique de la perte osseuse : excès de résorption par augmentation du nombre de sites de résorption activés et perforation de travées amincies

ostéoclastes ostéoblastes

↑ RÉSORPTIONHypogonadismeHyperparathyroïdieImmobilisationInflammation…

↓ FORMATIONVieillissement OBs

CorticoïdesDénutrition protidique

AmyotrophieTabac…

MÉNOPAUSE VIEILLISSEMENT

carenceœstrogènes

Vieillissement cellulaire

↑ PTH

•carence calcique et vitaminique D

•altération fonction rénale avec l’âge

RÉSORPTION FORMATION

PERTE OSSEUSE

Grands mécanismes pathogéniques

Carence œstrogénique : conséquences osseuses

Conséquences tissulaires, cellulaires, moléculaires

Globalement : hyper remodelage osseuxbalance négative à chaque unité perte osseuseamincissement des travées et des corticales perturbations micro architecturales.

Carence œstrogénique : conséquences cellulaires

Ostéoclastes :↑ natalité ↑ activité↓ apoptose

Ostéoblastes/ostéocytes :↑ apoptose↓ activité OBs matures Weitzmann et Pacifici,

JCI, Mai 2006

Carence œstrogénique : conséquences tissulaires

↑ fréquence d’activation des unités multicellulaires osseuses → ↑ remodelage osseux (augmentation de l’espace de remodelage)

↑ résorption ostéoclastique :↑ volume érodé (↑ surface érodée liée au nombre d’OCs & ↑ profondeur des lacunes liée à l’activité de chaque OC) sur toutes les enveloppes osseuses↑ résorption trabéculaire → ↑ écartement des travées↑ résorption endostéale et endocorticale → amincissement et ↑ porosité des corticales

Carence œstrogénique et résorption osseuse

n

Trabecular surfaceEndocortical surfaceIntracortical surfaceCombined total surface

+ 48%+106%+68%+57%

< 0.05< 0.05< 0.05< 0.02

Pre

24

0.460.340.410.44

Post

27

0.700.680.690.69

Menopausal status

% change p

Parfitt et al

Mosekilde, Bone Miner 1990, 10: 13-35

Vieillissement : conséquences osseuses

Conséquences tissulaires, cellulaires, moléculaires

Globalement : amincissement des travéesaggravation des conséquences de l’hyperremodelage

Vieillissement : anomalies tissulaires

Dans l’os trabéculaire : ↓ épaisseur du mur ostéonique↓ épaisseur des travées amincissement des travéesfavorise les perforations et transforme les plaques en piliers

participation à la détérioration de la micro architecture trabéculaire

Dans l’os cortical :↑ résorption et remodelage endocorticaux et endostéaux en relation avec l’hyperparathyroïdie secondaire chez les sujets âgés → amincissement et fragilisation des corticales.

Pilier Plaque

Pilier Plaque

Ostéon trabéculaire et mesure de l’épaisseur du mur ostéonique (MWTh)

Diminution de l’épaisseur du mur ostéonique avec l’âge Lips et al, Calcif Tissue Int 1978

↓ natalité et prolifération des ostéoblastes↑ adipogenèse et ↓ myélopoièse↓ ostéoclastogenèse↑ apoptose des ostéocytes

Vieillissement : anomalies cellulaires

Ammann et al (Osteoporosis Int 1996) : perfusion d’IGF-1 pendant 6 sem chez la rate OVX ⇒

↑ DMO trabéculaire et corticale↑ résistance mécanique

Schurch et al (Ann Intern Med 1998) : relation déficit alimentaire protidique/ taux IGF-1correction du déficit protidique chez sujets âgés + Fx col récente ⇒ ↑ taux IGF-1 et ↑ DMO col à 1 an.

Perte osseuse et IGF-1

Schurch et al, Ann Intern Med 1998

Schurch et al, Ann Intern Med 1998

Périoste, épaisseur corticale et perte osseuse

Évaluation de la masse osseuse et de la structure osseuse au radius distal chez 108 femmes suivies 19 ans à partir de la ménopauseConstatations :

↓ DMO, mais↑ surfaces endostée et périostée↓ index de résistance, MOINDRE QUE NE LE VOUDRAIT LA ↓ DE DMO

Ahlborg et al, NEJM, juil 2003

Cross-sectional Moment of Inertiamoment d’inertie transversal

CSMI = π/4 (r4externe - r4

interne)

Area (cm2) 2.77 2.77 2.77CSMI (cm4) 0.61 1.06 1.54Bending Strength 100% 149% 193%

Seeman, editorial, NEJM, juil 2003

Différents modèles animaux :rat ou souris sénescentmanipulations génétiques : délétion ou surexpression géniqueovariectomie chez la rate, chien, singe, brebis

Limites :aucun modèle parfaitaucun animal ne présente de réelle ménopause

Renseignements physiopathologiques et pharmacologiques.

Modèles animaux du vieillissement osseux

Méthodes d’étude expérimentale des modèles animaux

HistomorphométrieDensitométrie, micro scannerÉtudes biomécaniques osseusesCultures cellulaires ex vivo :

cultures primaires Obcultures de moelle ou d’Oc isolés

Études de biologie moléculaire :autoradiographieshybridation in situextractions d’ARN → Northern, RT-PCR …

Aspects cliniques du vieillissement osseux

Évolution de la masse osseuse avec l'âge→ quantification de la perte osseuse (globale / annuelle)

Méthodes d’évaluation :histomorphométriedensitométriemarqueurs biochimiques du remodelage

Application à l'étude des médicaments :anti-ostéoclastiques (bisphosphonates , SERMs, calcitonine, anti-RANKL…)anaboliques ([fluor], PTH…)« découplants » (ranélate de strontium).

Évolution de la masse osseuse avec l’âge

Densitométrie osseuse

Absorptiométrie biphotonique aux rayons Xtechnique de référencemesure au rachis lombaire + hanche

Mesure quantitative de la « densité osseuse » : dosage du minéral osseuxPrécision et reproductibilité satisfaisantes (à condition d’un contrôle qualité rigoureux et d’une formation)Très faible irradiationBonne corrélation au risque de fracture.Utilisée en recherche clinique et dans les modèles expérimentaux.

Tableau récapitulatif des indications de l’ostéodensitométrie en pratique clinique

Antécédent de fracture par fragilité osseusePathologie ostéopéniante (endocrinopathies) ou traitement ostéopéniant (corticoïdes, estrogéno- ou androgénoprivation)Chez la femme ménopausée en présence de facteurs de risque :

antécédent de fracture du col chez parent au 1er degréindice de masse corporelle < 19 kg/m2

ménopause avant 40 ans quelque soit la causeantécédent de corticothérapie prolongée

Arrêt d’un traitement anti-ostéoporotiqueSuivi d’une ostéoporose non traitée.

Fractures ostéoporotiques

Fx non vert

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Antécédent de fracture vertébrale

Fx col fém

Toutes Fx

Rapport d’incidence standardisé

Risque de

van Staa et al, Osteoporosis Int 2002;13:624-629

Les fractures passées sont un facteur de risque majeur de fracture future

0 1 2 3 4

Antécedent de Fx non vertébrale

Rapport d’incidence standardisé

Fx vert

Fx col fém

Toutes Fx

Risque de

Mesure de DMO lombaire

“T score” et “Z score”

8020 40 60

moyenne

- 2,5 DS

- 1 DS

+ 1 DS

Z score = - 1

T score = - 2,6

Définition de l’ostéoporose

1994 : définition densitométrique (OMS) →distinction entre "ostéopénie", "ostéoporose" et "ostéoporose confirmée" :

état normalostéopénieostéoporoseostéoporose confirmée

T score > -1-1 > T score > - 2,5

T score < - 2,5T score < - 2,5 + fracture(s)

Fractures

fémorales

vertébrales

radiales

Femmes

17,5 (16,8 - 18,2)

15,6 (14,8 - 16,3)

16,0 (15,2 - 16,7)

39,7 (38,7 - 40,6)

Hommes

6,0 (5,6 - 6,5)

5,0 (4,6 - 5,4)

2,5 (2,2 - 3,1)

13,1 (12,4 - 13,7)

Risque de fracture au cours de la vie à partir de 50 ans % de survie (IC95%) avec fracture (Melton et coll, 1992).

Risque de fracture ostéoporotique

Site de mesure

Lombaire

Fémoral prox

Radial prox

Radial dist

Fracture

Avant bras

1,5 (1,3 -1,8)

1,4 (1,4 - 1,6)

1,8 (1,5 - 2,1)

1,7 (1,4 - 2,0)

Hanche

1,6 (1,2 - 2,2)

2,6 (2,0 - 3,5)

2,1 (1,6 - 2,7)

1,8 (1,4 - 2,2)

Rachis

2,3 (1,9 - 2,8)

1,8 (1,1 - 2,7)

2,2 (1,7 - 2,6)

1,7 (1,4 - 2,1)

Toutes

1,5 (1,4 - 1,7)

1,6 (1,4 - 1,8)

1,5 (1,3 - 1,6)

1,4 (1,3 - 1,6)

Risque Relatif (IC 95%) pour - 1 DS de DMO Méta-analyse, Marshall et coll. 1996

DMO et risque de fracture

Marqueurs biochimiques du remodelage osseux

Formation osseuse :

phosphatases alcalcines totalesphosphatase alcaline osseuseostéocalcinepeptides d'extension du collagène de type I : PICP, PINPautres protéines non collagéniques

Résorption osseuse :

hydroxyprolinuriephosphatase acide résistante au tartratepyridinolinurie et deoxypyridinolinurie libreN- et C-télopeptides

Carence œstrogénique et augmentation du remodelage osseux (Stepan et al) → cinétique des marqueurs

Corrélation négative DMO/remodelage de plus en plus forte avec ↑ âge (Garnero et al)

Stepan et al, Bone 1987

Marqueurs biochimiques et physiopathologie de l’ostéoporose post-ménopausique

Évaluation clinique du risque de fracture

Âge Antécédents de fracture post-méno (pré-méno)Mesure de DMOFacteurs cliniques de risque :

poids (BMI) antécédents familiauxcorticothérapiecarences (estrogènes, Ca, vit D, activité)facteurs de risque de chute (sujets âgés)

Marqueurs biochimiques ?

T-score (SD)-3-2-101

0

10

20

50

60

70

80

Age (yrs)

Kanis et al, 2002

L’âge et la DMO sont des facteurs de risque indépendants des fractures du col fémoral

~2%

~12%

Ce que l’on ne sait pas (mal) faire…

Évaluer la microarchitecture osseuse :définition de l’ostéoporoseméthodes invasives : histomorphométrieméthodes non invasives : recherche… (ultrasons, TDM, IRM)

Évaluer la qualité de la matrice osseuse :matrice protéique : marqueurs (isomères CTX)minéralisation

Évaluer la résistance mécaniqueimportant dans le développement précliniquepas de méthode d’évaluation cliniqueimportance de la géométrie des pièces osseuses

Anti-ostéoclastiquesestradiol, SERMs, bisphosphonates, calcium/D

Anaboliques osseux(fluor) teriparatide

Les médicaments en fonction de leur mécanisme d’action

Découplants « positifs »ranélate de strontium

État des lieux des traitements actuels : niveau de preuve d’efficacité

Efficacité fractures

vertébrales

Efficacité fractures

périphériques

Efficacité fractures de

hanchecalcium + vitamine D ND(-?) +/- +THS + + +raloxifene + - -alendronate, risédronate

+ + +

ibandronate + - -acide zolédronique

+ + +

tériparatide + + -PTH 1-84 + - -ranélate de strontium

+ + +