La Thrombopénie Induite par l’Héparine TIH

DE LA SUSPICION AU DIAGNOSTIC

Christine Mouton, Biologiste Laboratoire d’Hématologie, Hôpital Cardiologique

Haut Lêveque, Pessac.

Un Syndrome Clinico-Biologique

TIH

• Anticorps dirigés contre une protéine du soi, le PF4 en présence d’héparine

• Thrombopénie • Une activation de la coagulation • Un risque d’événements thrombotiques veineux ou artériel • Un risque d’événements thrombotiques veineux ou artériel

Des éléments cliniques caractéristiques associés à la présence

d’ anticorps antiPF4 héparine

Rappel

TIH Type INon immune

TIH Type 2Immune

Diminution des plaquettes

Modérée Sévere

Delai de survenue Précoce Retardée

Evénements thrombotiques

non oui

Mécanisme Action directe de l’héparine

Immunologique

Tests Biologiques Pas d’AC AC

Physiopathologie : les acteurs

PF4 l’antigène

Les Héparines

La réponse immune

Les effecteursPlaquettes

Le facteur 4 plaquettaire (PF4)

StructureProtéine tétramérique 4 polypeptides identiques de 70 aa Résidus lysines formant un anneau de charges positives externe accessible

Stockage et Répartition granules αAffinité +++ pour héparine (GAGs) par ses 4 sites lys et 3 sites arg Libération in vivo par plaquettes : 4 PF4 + Protéoglycane (protéine + chondroitine sulfate). in vivo par plaquettes : 4 PF4 + Protéoglycane (protéine + chondroitine sulfate). Fixation sur plaquettes, CE, aux hépatocytes

D’après J Amiral AM Vissac. TIH 10 points clés

Majoration libération PF4 si activation plaquettaire : chirurgie, CEC, inflammation, sepsis

Complexes PF4 H• En présence d’héparine formation de complexes devenant macromoléculaires

Interaction héparine/PF4 => « contraintes » intramoléculaires : immunogénicitéUn minimum de 12 U saccharidique d’héparine pour la fixation sur PF4 (16 à 18 U entourent 50% d’un tétramère et ont 2 sites de fixation)

Formation de complexes : 1 chaine d’héparine plusieurs PF4, formation de ponts, complexes multimoléculairesPF4, formation de ponts, complexes multimoléculaires

D’après J Amiral AM Vissac. TIH 10 points clés

Glycosaminoglycanes (GAGS) et PF4

Rôle majeur

� Proportionnalité entre degré de sulfatation GAGs et affinité pour PF4 (interactions électrostatiques)

� De la longueur des chaînes PM et de leur flexibilité (impact taille des complexes) Héparine Standard Polysaccharide. Mélanges hétérogènes deglycosaminoglycanes avec une charge électrique négative qui dépend du nombrede groupements sulfate polyanion le plus fortement sulfaté

Glycosaminoglycanes (GAGS) et PF4HBPMMoins sulfatés que HNF chaînes + courtes. Rapport activité antiIIa/antiXacorrespondance rapport longueur des chaines

Type HBPM PM kDa Rapport antiXa/antiIIa

Enoxaparine 3.5-5.5 3.3-5.3

Nadroparine 3.6-5 2.5-4

Reviparine 3.5-4.5 3.6-6.3

Pentasaccharide peu sulfaté. PM 1728 activité antiXa pure.

Danaparoide PM 6000 80 % HS, 10% DS, 5% CS et 4% HS de forte affinité pour AT. Très faible taux de sulfatation.

Reviparine 3.5-4.5 3.6-6.3

Tinzaparine 5.6-7.5 1.5-2.5

Molécules impliquées dans la TIH

Type d’héparine HNF >> HBMP Dose prophylactique >> dose thérapeutique >> flush rinçage KT

Réponse Immune : encore bien mystérieuse

Observations� Absence de réponse classique avec switch de classe (IgM 4/5 jours suivi de

IgG qqes jours plus tard). Le plus souvent 3 isotypes (GAM) concomitants� Pas de réponse anamnestique lors de la réintrodution chez des patients avec

TIH confirmée� Des titres d’AC pouvant diminuer rapidement chez des patients avec TIH

aigue (AC non détectables entre 50 à 80 jours pour presque 100 % des patients selon les tests utilisés)patients selon les tests utilisés)

� Des séroconversions sous HNF très variables (delta Do de 0.1 à 0.5, de 0.5 à 1 et >1 chez des patients post-op chirurgie ortho (77% des patients opéré) plus importante en post-op de chirurgie cardiaque DO > 1 (50% des patients opérés)

� Des titres pouvant baisser avec héparine persistante au délà du 14 ème jour

Réponse immune très différente d’une alloimmunisation cellulaire, de réactions immunes drogue dépendante ou d’une immunisation virale classique.

Réponse immuneHypothèses : • Arguments pour une réponse T indépendante

RI et séronégativation rapide, pas de B mémoires Présentation de néoépitopes du soi répétitifs, linéaires => création de modèle répétitif de protéines du « soi » n’existant pas à l’état basal (Mais aussi des Arguments pour une réponse T dépendantes !)

� Immunisation en rapport avec des infections bactériennes préalables induisant une sensibilisation (Gruel, Watier) Blood 2011)

The temporal profile of the anti-PF4/heparin immune response. Andreas Greinacher and Coll, Blood 2009.

90 % des séroconversions entre 5 et 14 JRéponse Polyclonale IgG, IgM, IgAIgG pathogènes Importance du titre de la séroconversion ( > 1 ) et de l’affinité des AC dans le pathogénie

Les effecteurs

Plaquettes Récepteur FCγRIIa (CD32a) de faible affinité• Fixation des complexes immuns PF4/H/IgG sur les récepteurs Fc, clustérisation,

activation plaquettaire et transduction du signal, sécrétion d’inducteurs et agrégation. (IV.3 AC bloquant le Fc γRIIa, travaux de Kelton et chong 88 )FCγRIIa seul récepteur des Ig à la surface plq

Les activations cellulairesMonocytes Monocytes • Fixation du Fc des Ig sur les FcγRI ou RIII (CD64-CD16)• Intéractions entre la P-selectine plaquettaire (activé) et la glycoprotein ligand-1 : activation

des monocytes, expression de FT • PGCS (protéoglycanes sulfatés) sites potentiels pour le PF4 et donc l’héparine pouvant

être reconnus par les Ac antiPF4/héparine.

Cellules endothéliales • Activation directe via le Fab des AC sur les cellules endothéliales microvasculaire en

présence de PF4 fixé sur les heparan sulfates. Activation, expression de FT

Zhihua and Coll. Blood 2008. Blank M and Coll. International immunology 2002 . Rauova JTH 2009

Schéma emprunté au Dr Claire Pouplard. CHU Tours

Quand évoquer le diagnostic

• Chute de la numération plaquettaire > à 50% même si le nadir est > 150G/l (importance de la cinétique plaquettaire et d’une cassure )Moyenne thrombopénie 60 G/l +++

• Délai de survenue//héparine 5 à 10 jours (médiane 6 jours) sauf si • Délai de survenue//héparine 5 à 10 jours (médiane 6 jours) sauf si héparine 3 mois avant réintroductionPeut être plus tardif si HBPM

• Existence de complications thromboemboliques veineuses et/ou artérielles

• Contexte clinique (physiopathologie/circonstances favorisantes)

Score 4 T (Lo et Warkentin 2006)

Thrombopénie :(+2) Diminution > 50% du taux de plaquettes ou nadir ≥ 20 G/L (+1) Diminution de 30 à 50 % du taux de plaquettes ou nadir entre 10 et 19 G/Lou non remontée des plaquettes en post-op cardiaque.(0) Diminution de moins de 30% du taux de plaquettes ou nadir < 10 G/L

Délai de survenue de la thrombopénie (Temps)* :(+2) Entre 5 à 10 j ou ≤ 1 j si héparinothérapie récente (< 30 j)(+1) Entre 5 à 10 j mais cinétique plaquettaire pas franche (manque numérations) ou > 10 jours ou ≤ 1 j

si héparinothérapie ancienne (30-100 j)(0) Chute des plaquettes ≤ 4 j sans exposition récente à l’héparine

Thrombose :Thrombose :(+2) Nouvelle thrombose confirmée ou nécrose cutanée ou réaction systémique après l’injection

d’héparine(+1) Extension d’une thrombose préexistante ou suspicion de thrombose non confirmée ou réaction

cutanée non nécrosant(0) Aucun événement

AuTre cause possible de thrombopénie :(+2) Aucune autre cause certaine(+1) Autre cause possible(0) Autre cause certaine de thrombopénie

* To = 1er jour d’exposition à l’héparine

Score 0-3 : Faible risque de TIH Score 4-5 : Risque modéré Score 6-8 : Risque élevé de TIH

Taux de plaquettes et TIH

Warkentin et al Semin Hematol et al oct 1998

Evoquer un diagnostic différentiel

Les patients de réanimationConsommation par saignement ou dilution (Hb), Sepsis et/ou syndromes inflammatoire,Hémofiltration ou autres CEC , causes hépatiques, Médicaments potentiellementthrombopéniant (Ac Valproique, Antibiotiques : zyvoxid..),

Cardiologie/chirurgie cardiaqueanti GPIIb-IIIa en cardio interventionnelle (Réopro, agrastat, intégrilin), les assistances(Impella, ECMO, ECLS, DAV..), le post-op de chirurgie cardiaque avec CEC. (Impella, ECMO, ECLS, DAV..), le post-op de chirurgie cardiaque avec CEC.

La maladie cancéreuse, causes hématologiques (LA), chimiothérapie

Plus rares : purpura post-transfusionnel, purpura thrombotique thrombocytopénique, PTI, et le SAPL catastrophique

Evaluer les circonstances favorisantesProfil de baisse des plaquettes brutal +++ dans la TIH

Complications Thrombotiques• VeineusesTV des MI : de novo, récidive, aggravationTVMS si KTEP

• ArtériellesTA des MI (aorte et/ou carrefour ilio fémoral)AVC ischémique IDM

• Lésions tissulaires au point d’injection• Réaction systémique aigüe au moment du bolusFlush, frissons, tachycardie, HTA, dyspnée

Autres : infarctus des surrénales hémorragique, TC sinus longitudinalCIVD, thrombus intracardiaque

Gravissime : majoration par AVK gangrénes

Circonstances favorisantesLésions vasculaires Inflammation TumeurInfectionsTerrain « vasculaire »

Parfois atypique

�Thrombopénies précoces

�Thrombopénies retardées

�Thromboses parfois retardées

« Delayed-onset Heparin-Induced Thrombocytopenia and thrombosis Warkentin « Delayed-onset Heparin-Induced Thrombocytopenia and thrombosis Warkentin 2001 »

TIH « retardées » avec des titres élevés d’AC et une activation plaquettaire héparine indépendante

« Delayed-onset Heparin-Induced Thrombocytopenia Rice 2002 »

TIH « retardées » avec thrombose et aggravés par la mise sous héparine

Si patient récemment hospitalisé, ayant reçu de l’héparine et à fortiori si thrombopénie penser à la TIH

Le diagnostic biologique : difficile

1 Confirmation de la thrombopénie par le laboratoir e-num de contrôle/conformité/lame/cellule/citrate

2 Recherche des AC anti PF4/héparineMéthodes immunologiquesPaGIA ID-H/PF4 (Biorad)Stic Expert HIT (Stago)HemosIL HIT (IL)

Présence d’AC oui/non

HemosIL HIT (IL)

HemosIL Accustar HIT (IL)Asserachrom HPIA (Stago)HAT (GTI-Genprobe)Zymutest HIA (Hyphen)

3 Tests d’activation plaquettaireDits tests fonctionnels

oui/non

Quantification des AC « taux » ou DO

Activation des plaquettes par les AC

�Tests rapides de dépistage : visuels !

-polyclonal GAM PaGIA BioradTest Biorad faux positifs assez fréquent(SAPL, MAI...)

-IgG seule (Stago)Plus spécifiqueAttention post CEC

Fig a

Fig b

a1 a2 a2 a3 b c

POSITIF

NEGATIF

Tests de confirmation

� Les tests ELISA Quantitatifs IgG seules ou polyclonal GAMExcellente sensibilité,VPN excellente, spécificité décevante (contexte post CEC en CC)Notion de seuil DO > 1 pathologique. Persistance 3 mois post TIH des AC en ELISA, au-delà très faible

� Tests fonctionnels mise en évidence pouvoir agrégea nt (IgG)� Tests fonctionnels mise en évidence pouvoir agrégea nt (IgG)• Agrégation plaquettaire (TAP)

recherche d’une agrégation de plaquettes témoins par le plasma du patient en présence d’ héparine. Neutralisation à forte dose d’héparine (augmente la spécificité)Interprétation parfois difficile.

• Tests sur plaquettes lavéesTest à la sérotonine marquée Gold StandardHIPAtrès bonne spécificité mais techniquement difficile ou laboratoire spécialisés

Pas de recherche de réactions croisée à l’Orgaran. Juger sur l’évolution clinique etplaquettaire à J + 4

Théorie de l ’Iceberg

Thrombopénie

+ Thrombose

CIVD

Thromboses multiples

AC anti PF4/H immuno(G,A,M)

SRA ou HPIATAP

TIH isolé

TIH avec Thrombose (HITT)

IgG anti PF4H immuno

Seroconversion AC anti PF4 héparine subclinique ou circonstances particulières (de 30 à 50 % des personnes exposées à l’héparine en post op CEC)

Thrombopénie

TIH isolé

Isolated HIT

• Le score des 4T permet d’évaluer la probabilité d’une TIH et de prendre une décision médicale

HIT can be excluded by a low pre-test probability s corewithout the need for laboratory investigation (2B).

If the pre-test probability of HIT is not low, hepa rinshould be stopped and an alternative anticoagulant

started in full dosage whilst laboratory tests are performed(1C).

BJH 2012

Les examens biologiques associés au score

tests rapides + score = bonne VPN

HIT can be excluded in patients with an intermediat epre-test score who have a negative particle gel imm unoassay

(2B).

HIT can be excluded in all patients by a negative a ntigenassay of high sensitivity (1A).

TESTS ELISA quantitatifs : excellente VPN

(2B).

Demande de Test CHU Bordeaux

Score de probabilité clinique de TIH

PaGIA-BioradNEGATIF POSITIF

Score < 6 = Probabilité faible à modérée

TIH NégativeTIH NégativeMaintien Héparine

Diamed Négatif mais Score ≥ 6Du cas par casvérification du score par un senior+ ou - maintien héparine ELISAContrôle des plaquettes

Traitement substitutifProtocole de délivranceChoix de la poso ETE ou non, Risque intrinséque du patient

Echo-doppler MI systématique Poursuivre le diagnostic ELISA DO +/- TAP

surveillance plaquettairel’évolution clinique

Diagnostic définitif documenté

Médicaments de substitution

1- Orgaran (Danaparoïde)

• Héparinoïde: héparane sulfate (80%), dermatane sulfate (10%), chondroitine sulfate (10%)• Composition d’ac glucuronique et de N acétylglucosamine • Activité anti Xa • Demi vie : 25h - Elimination rénale

• AMM : TIH avec ou sans complication TE• Posologie• Posologie

– Curative (ETE ou TIH sans ETE mais indication anticoagulation thérapeutique) • dose de charge : bolus de 1250 à 3750 U en fonction du Pds• dose d’entretien IV : 400 U/h pendant 4h

puis 300U/h pendant 4hpuis 150 à 200 U/h

Ou 2 injections en SC (pds)

– préventive SC : 750 U x 3/j si < 90kg 1250 U x 3/j si > 90 kg

• Surveillance biologique:– numération plaquettaire quotidienne (remontée plaquettes < 3-4j)– anti Xa adaptée à l’Orgaran (0.4 et < 0.7 UI/ml)

2 Argatroban (Arganova ®)

Anti thrombine (IIa) directMétabolisme et Elimination hépatobiliairePas d’antidote, mais effet réversible et demi-vie d’élimination = 52 +/- 16 minAMM TIH nécessitant un traitement par voie parentérale

Médicaments de substitution

� IV 2 ug/kg par min� En cas d’atteinte hépatique modérée (Child-Pugh 7-11) ou Critical ill patient 0,5

ug/kg/min

Consensus ACCP 2008« when argatroban is used to treat patients who have heart failure, multiple organ system, or severe anasarca or who are postcardiac surgery, we suggest beginning the initial infusion at a rate between 0,5 and 1,2 microg/kg par min … «

Positionnement du produit �Epuration extrarénale, hémofiltration continue

�TCA de départ1er contrôle à 2h : cible ratio TCA : 1,5 à 3 sensibilité réactif TCA

Activité antiIIa Arganova ug/ml (0,5-2 ug/ml)

sur-dosage: arrêt 2h et reprise à 50% dose

Surveillance de l’Argatroban

sous-dosage: augmentation de 20% dose

TCA souvent très long au 1 er dosage

�Perturbe fortement les tests d’hémostase TP Facteurs (Fibrinogéne)Relais AVK = période délicate stop argatroban lorsque INR > 4 et vérification de l’INR

4h plus tard (INR cible 2,0 – 2,5)

�Problème du conditionnement2.5 ml de produit à diluer au 1/100 dans 250 ml de solution.

Autres alternatives thérapeutiques ?

Arixtra® (pentasaccharide) : pas d ’AMM dans la TIH. Schéma préventif 2.5 mg/jou curatif 7,5 mg/j possible (faible suspicion en attente résultats biologiques)

Therapeutic dose fondaparinux is an acceptable alternativeanticoagulant for managing HIT but it is not licensed for this indication. (2C).

Kelton NEJM 2013

RELAI AVK

• Warfarin should not be used until the platelet count has recovered to the normal range. When introduced, an alternative anticoagulant must be continued until the INR is therapeutic.Argatroban affects the INR and this needs to be considered when using this drug. A minimum overlap of 5 d between non-heparin anticoagulants and vitamin K antagonist (VKA) therapy is recommended (1B).

Patients should be therapeutically anticoagulated for3 months after HIT with a thrombotic complication(1A) and for 4 weeks following HIT without a thromboticcomplication (2C).

Chirurgie cardiaque et TIH

• Patients with previous HIT who are antibody negative (usually so after >100 d) who require cardiac surgery should receive intra-operative UFH in preference to other anticoagulants, which are less validated for this purpose. Pre- and post-operative anticoagulation should be withan anticoagulant other than UFH or LMWH (1B).

Patients with recent or active HIT should have the need for surgery reviewedand delayed until the patient is antibody-negative if possible. They shouldthen proceed as above. If deemed appropriate, early surgery should becarried out with an alternative anticoagulant (1C). As an alternative anticoagulant in cases where urgent surgery is required wesuggest bivalirudin (2B)

Conclusion

Complication rare mais peut être redoutable

Prévention • Utilisation préférentielle des HBPM, Arixtra • Numération plaquettaire avant traitement• Numération plaquettaire avant traitement• Surveillance numération plaquettaire systématique et renforcée chez patient en réanimation ou en post-chirurgical (J5 J7 J9 J11 J13)•Cinétique des plaquettes ++• Réduction des durées de traitement à l’héparine avec relais AVK précoce•Savoir revenir sur une suspicion de TIH : apport de la biologie •Surveillance réaction croisée, effets indésirables.•Une prise en charge multidisciplinaire

HBPM Systématique pendant toute la durée du traitement, que l’indication du traitement soit préventive ou curative :- contexte chirurgical ou traumatique (immobilisation plâtrée …) actuel ou récent (dans les 3 mois),- contexte non chirurgical / non traumatique chez des patients à risque :� antécédents d’exposition à l’Héparine Non Fractionnée ou aux HBPM dans les 6 derniers mois� comorbidité importante, compte tenu de la gravité potentielle des TIH chez ces patients

Pas de surveillance plaquettaire systématique : - contexte non chirurgical / non traumatique

SURVEILLANCE DES PLAQUETTES

Héparine Sodique ou calcique