L’actualité en hématologie maligne

News in onco-haematologyD. Borchiellini

Centre Antoine-Lacassagne, 33, avenue Valombrose, F-06000 Nice, France

Reçu le 14 juin 2011 ; accepté le 22 juin 2011

Lymphome malin non

hodgkinien (LNH)

Traitement de première ligne

À l’ère du rituximab, des essais

sont venus préciser la place des

chimiothérapies accélérées ou

intensifiées dans le traitement du

LNH. D. Cunningham a rapporté

les résultats de l’essai de phase

III ayant comparé huit cycles de

R-CHOP21 à un schéma compor-

tant six cycles de R-CHOP14

(+G-SCF) suivis de deux cycles de

rituximab chez 1 080 patients avec

un lymphome B diffus à grandes

cellules (LBDGC), dont 52 % de

plus de 60 ans, quelque soit l’Index

Pronostic International (IPI 0–1 =

27%, 2–3 = 55%, 4–5 = 18%) [Cun-

ningham, Abstract 8000]. Avec un

suivi médian de 37 mois, aucune

différence n’a été observée pour

la survie globale (SG), la survie

sans progression (SSP) ou le taux

de réponse globale (TRG). Aucun

sous-groupe ne semblait bénéfi-

cier du schéma accéléré. L’inci-

dence de neutropénies grade

III/IV était plus importante dans

le bras R-CHOP21 (77 vs 37 %,

p < 0,01), avec notamment plus

de neutropénies fébriles (NF)

[11 vs 5 %], différence liée à l’utili-

sation de G-CSF en prévention

primaire dans le bras R-CHOP14.

À l’inverse, le taux de thrombopé-

nies grade III/IV était plus important

dans le bras accéléré (p < 0,01). Ces

résultats confirment ceux rapportés

à l’ASH en 2009 par R. Delarue

(LNH 03-6B, abstract 406). Le

R-CHOP21 reste donc le standard

thérapeutique des LBDGC à faible

risque, y compris chez les plus de

60 ans. Concernant la chimio-

thérapie haute dose (CHD) avec

support de cellules souches héma-

topoïétiques (CSH), l’essai améri-

cain de phase III (SWOG S9704)

[Stiff, Abstract 8001] a comparé

six cycles de CHOP ± R suivis

d’une autogreffe (n = 125) à huit

cycles de CHOP ± R (n = 128) chez

des patients d’âge inférieur ou

égal à 65 ans avec un LNH à haut

risque (IPI élevé–intermédiaire ou

élevé, i.e. IPI ≥ 3). Sur 370 patients

inclus, 253 en réponse complète

ou partielle après cinq cycles de

CHOP ± R ont été randomisés

entre les deux bras. Une différence

significative a été montrée sur la

SSP à deux ans en faveur du bras

autogreffe (69 vs 56 % ; HR = 1,72 ;

p = 0,005), mais pas sur la SG

à deux ans (74 vs 71 %, p = 0,32).

Des analyses de sous-groupes

exploratoires semblent indiquer

un bénéfice à deux ans de la CHD

sur la SSP (75 vs 41 %) mais éga-

lement sur la SG (82 vs 64 %) pour

les patients à haut risque. Les toxi-

cités grade III/IV étaient logique-

ment plus fréquentes dans le

bras « autogreffe », avec notam-

ment six décès toxiques contre

trois dans le bras « chimiothé-

rapie conventionnelle ». Bien que

non initialement prévue pour

analyser le bénéfice de la CHD

avec autogreffe en fonction

de l’IPI chez des patients prétrai-

tés par R-CHOP21, cette étude

apporte des arguments supplé-

mentaires pour considérer

l’autogreffe parmi les standards

thérapeutiques à proposer aux

patients jeunes avec un LBDGC

à haut risque.

Traitement des LNH en rechute

ou réfractaires

Les résultats actualisés de l’essai

CORAL ont été présentés, évaluant

le traitement de maintenance par

rituximab après autogreffe pour

les LBDGC CD20+ en rechute ou

réfractaires (Gisselbrecht, Abstract

8004). Il y avait une double rando-

misation, concernant d’abord la

chimiothérapie d’induction entre

un bras R-DHAP (rituximab, cytara-

bine, cisplatine et dexaméthasone)

[n = 234] et un bras R-ICE (rituxi-

mab, ifosfamide, carboplatine et

étoposide) [n = 243]. Les patients

répondeurs [n = 255] bénéficiaient

d’une CHD avec réinjection de CSH.

Une seconde randomisation était

faite pour lamaintenance par rituxi-

mab après autogreffe [n = 244].

Il n’existe aucune différence signifi-

cative à quatre ans sur la survie

sans événement (SSE), la SSP ou

la SG, que ce soit entre les bras

R-ICE et R-DHAP ou entre les bras

maintenance vs observation. Ces

derniers résultats confirment l’ab-

sence de bénéfice du traitement de

maintenance par rituximab après

autogreffe pour les LBDGC en

rechute chez les patients de moins

de 65 ans.

Myélome multiple

Lénalinomide et risque

de second cancer

Rappelons que trois essais ont sug-

géré une incidence plus élevée de

tumeurs solides ou d’hémopathies

chez les patients avec myélome

traité en première ligne par lénali-

nomide (MM-015, IFM 2005-02,

CALGB 100104). Des données

complémentaires concernant leCorrespondance : delphinebor@wanadoo.fr

Dossier

Them

atic

file

■Oncologie (2011) 13: 514–516© Springer-Verlag France 2011DOI 10.1007/s10269-011-2048-2

514

risque de second primary mali-gnancy (SPM) ont été rapportées.

A. Palumbo a présenté les résultats

actualisés de l’essai MM-015 ayant

comparé trois bras de traitement en

première ligne chez des patients

d’âge supérieur ou égal à 65 ans

non éligibles pour une autogreffe :

melphalan–prednisone–lénalino-

mide suivi par du lénalinomide en

maintenance (MPR-R), melphalan–

prednisone–lénalinomide sans

maintenance (MPR) ou melphalan–

prednisone (MP). La médiane de

SSP était de 31 mois dans le bras

MPR-R contre 13 mois dans le bras

MP (HR = 0,395 ; p < 0,001) et

14 mois dans le bras MPR. Aucun

bénéfice sur la SG n’a été mis en

évidence. Le nombre de seconds

cancers, après un suivi médian de

30 mois, était plus élevé dans les

deux bras avec lénalinomide,

notamment pour les hémopathies

(Tableau 1). Toutefois, ces cas de

SPM nemodifiaient pas le bénéfice

de SSP (HR = 0,408 ; p < 0,001).

Deux autres études ont été

présentées : l’essai de phase II

BiRD (lénalinomide–dexamétha-

sone [LEN-DEX] en première

ligne) et les données poolées de

deux essais de phase III, le

MM-009/010 (LEN-DEX vs un bras

placebo-DEX chez des patients en

rechute ou réfractaires). Le nombre

de seconds cancers invasifs reste

bas, avec peu d’hémopathies

(Tableau 1). Aucun facteur de

risque de SPM n’a été identifié

(BiRD), notamment pas d’anomalie

chromosomique spécifique.

Au total, les cas de LAM ont uni-

quement été observés avec la com-

binaison lénalinomide–melphalan.

De plus, il semble que l’incidence

de seconds cancers invasifs soit au

moins statistiquement équivalente

à l’incidence attendue dans cette

population âgée, selon des don-

nées SEER (Surveillance Epidemio-logy and End Results). Enfin, le

risque de progression et de décès

lié au myélome reste plus élevé

que le risque de SPM, et le rapport

bénéfice/risque favorise donc

largement le traitement. Toutefois,

même si les pratiques ne sont pas

modifiées, il reste nécessaire

d’identifier les facteurs de risque

de SPM.

L’autogreffe a toujours

sa place en première ligne

C’est ce qu’a montré un essai de

phase III ayant randomisé 402

patients d’âge inférieur ou égal à

65 ans, après quatre cycles de

LEN-DEX en induction, entre un

bras MPR six cycles (n = 202) et un

bras double autogreffe (MEL200 ×2 + CSH) [n = 200] (Boccadoro, Abs-

tract 8020). Les auteurs ont montré

un avantage sur la SSP à 18 mois

(objectif principal) en faveur du

bras autogreffe (78 vs 68 % ; HR =

0,58 ; p = 0,006). Le TRG était simi-

laire dans les deux bras (autogreffe

vs MPR) avec 58 vs 60 % de très

bonne réponse partielle (TBRP)

[p = 0,24] et 25 vs 20 % de RC

(p = 0,49), de même que la SG à

18 mois (95 vs 91 %, p = 0,073) et

le taux de SPM (0,005 % dans

chaque bras). Les toxicités grade

III/IV hématologiques, infectieuses

et digestivesétaient plus fréquentes

dans le bras autogreffe (p < 0,001).

D’autres essais restent nécessaires

pour préciser le bénéfice d’une

seule procédure d’autogreffe par

rapport aux schémas thérapeu-

tiques incluant les molécules les

plus récentes.

Biphosphonates

L’essai MRC Myeloma IX (MMIX) a

montré un avantage significatif sur

la SSP et la SG pour l’acide zolédro-

nique (ZOL) comparé au clodronate

oral (CLO) dans le myélome multi-

ple en première ligne. Deux actuali-

sations de cet essai ont précisé les

modalités du traitement par ZOL

(Boyd, abstract 8010 et Davies, abs-

tract 8011) en fonction de la pré-

senceoupas d’une atteinte osseuse

initiale. Les événements osseux

restent significativement diminués

avec le ZOL quel que soit le statut

osseux initial. Bien que le ZOL amé-

liore la SSP et la SG dans la popu-

lation générale comparé au CLO, le

bénéfice n’est observé que chez les

patients présentant une atteinte

osseuse au diagnostic, et ce, dès

deux mois de traitement. L’instau-

ration précoce du ZOL en cas

d’atteinte osseuse devient le stan-

dard. Pour les patients sans lésion

osseuse, le délai d’instauration, la

fréquence et la durée du traitement

doivent être évalués, notamment

en fonction du risque de toxicité.

En bref, les nouvelles molécules

Deux essais de phase I ont testé de

nouveaux anticorps monoclonaux

dans le myélome en rechute ou

réfractaire : le LY2127399, un anti-

BAFF (beta cell activating factor)en association au bortezomid

(Raje, Abstract 8012), et le lorvotu-

zumab mertansine, un anti-CD56

conjugué à un cytotoxique anti-

tubule, en association au protocole

LEN-DEX (Berdeja, Abstract 8013).

Ces deux molécules montrent

une activité mesurable (taux de

réponse ≥ 50 %), avec une toxicité

Tableau 1. Cas rapportés de seconds cancers, ou single primary malignacy (SPM), dans les études évaluant le lénalinomidechez des patients atteints de myélome, présentées en session orale au congrès de l’ASCO 2011

?

Traitement (n) SPM Hémopathies malignes(n = LAM)

Tumeurssolides

Cancers cutanés nonmélaniques (non invasifs)

Palumbo (#8007) MPR-R (150) 13 7 (5) 5 1MPR (152) 13 5 (3) 4 4MP (153) 9 1 (0) 3 5

Rossi (#8008) LEN-DEX (68) 11 0 5 6Dimopoulos (#8009) LEN-DEX (353) 19 2 (0) 6 11

Placebo-DEX (350) 5 0 2 3

Compte

rendu

Rep

ort

515

minime et une synergie d’action

prometteuse avec les cytotoxiques.

Enfin, les données actualisées

de trois essais de phase II étudiant

le carfilzomib (CFZ) en mono-

thérapie (Stewart, abstract 8026 ;

Siegel, Abstract 8027) ou en asso-

ciation au LEN-lowDEX (Wang,

Abstract 8025) dans le myélome

en rechute ou réfractaire ont été

rapportées. Cet epoxyketone inhibi-

teur sélectif du protéasome a une

activité notable (TRG de 24 à

78 %), avec une toxicité hématolo-

gique attendue et une bonne tolé-

rance neurologique, même pour

des traitements prolongés. L’essai

de phase III ASPIRE, comparant un

traitement par lénalinomide et

dexaméthasone avec ou sans CFZ

chez des patients atteints d’unmyé-

lome récidivant, est en cours de

recrutement.

Leucémies

Les résultats de l’essai de phase III

CLASSIC 1 ont été présentés. Cet

essai a comparé un traitement par

cytarabine (1 g/m2 par jour i.v., j1 à

j5) seule (n = 158) ou en association

à la clofarabine (40 mg/m2 j1 à j5)

[n = 162] chez des patients de plus

de 55 ans (moy = 67 ans) avec une

LAM en rechute ou réfractaire.

Aucune différence sur la SG (objec-

tif principal) n’a été démontrée (6,6

vs 6,4 mois, p > 0,9). Par contre, il

existait un impact significatif en

faveur de l’association théra-

peutique sur le TRG (47 vs 23 %,

p < 0,0001) et la SSE (HR = 0,63 ;

p = 0,0001), aux dépens d’une toxi-

cité et d’une mortalité précoce (j30

et j60) plus importante (p = 0,003

(Faderl, Abstract 6503). Une équipe

française a présenté les résultats

d’un essai de phase III comparant

un bras décitabine (n = 242) à un

bras standard (n = 243), correspon-

dant soit à un traitement par cytara-

bine faible dose en sous-cutanée (n= 215), soit à des soins palliatifs,

chez des patients d’âge supérieur

ou égal à 65 ans avec une LAM en

première ligne. L’analyse de survie

planifiée (396 décès) ne montrait

pas d’impact sur la SG, avec une

médiane de 7,7 mois (décitabine)

contre 5,0 mois (p > 0,1). Toutefois,

une analyse actualisée de la SGnon

prévue, a priori (446 décès), montre

une différence cette fois significa-

tive en faveur du bras décitabine

(HR = 0,82 ; p = 0,037) avec une

toxicité comparable. La décitabine

représente donc une option théra-

peutique chez le sujet âgé (Thomas,

Abstract 6504).

Syndromes myéloprolifératifs

Les syndromes myéloprolifératifs

sont associés à une dérégulation

de la voie moléculaire JAK-STAT

et notamment à des mutations acti-

vatrices de JAK2 (Janus kinases).Les inhibiteurs de JAK représentent

une révolution thérapeutique pour

les patients atteints d’un syndrome

myéloprolifératif. Les résultats des

études de phase III COMFORT-I

(Verstovsek, Abstract 6500) et

COMFORT-II (Harrison, Abstract

LBA6501) ont en effet confirmé le

bénéfice clinique d’un traitement

oral par un inhibiteur de JAK1/2,

le ruxolitinib (INC424), chez des

patients avec myélofibrose primi-

tive, polyglobulie primitive ou

thrombocytémie essentielle, dont

plus de 70 % avaient la mutation

V617F de JAK2. L’essai COMFORT-I

randomisait les patients entre

un bras ruxolitinib (15 à 20 mg

p.o. × 2/jour) [n = 155] ou placebo

(n = 154). Dans le COMFORT-II, le

même bras de traitement (n = 146)

était comparé à un bras témoin

recevant le meilleur traitement dis-

ponible (n = 73), à savoir chimiothé-

rapie, corticoïdes ou soins palliatifs.

Dans chaque essai, un cross-over àprogression était prévu pour le bras

témoin. Chacun des deux essais a

montré une diminution significative

et prolongée de la taille de la rate

(objectif principal), associée à une

amélioration significative des

symptômes et de la qualité de vie

(p < 0,0001 pour tous les critères),

et ce, quel que soit le statut muta-

tionnel pour JAK2. Les toxicités

hématologiques grade III/IV étaient

plus fréquentes dans le bras ruxoli-

tinib mais restaient gérables avec

des adaptations de dose. Les don-

nées de survies sont encore imma-

tures. Ce traitement représente

désormais le nouveau standard et

devrait être approuvé rapidement

par les autorités.

Oncohématologie pédiatrique

Les leucémies aiguës lymphoblasti-

ques (LAL) de l’enfant et du jeune

adulte bénéficient de taux de guéri-

son élevé avec un taux de SG à dix

ans supérieur à 80 %. Toutefois, le

système nerveux central (SNC) est

une localisation fréquente de

rechute pour les LAL à haut risque,

grevant ainsi le pronostic vital. Le

Children’s Oncology Group a pré-

senté les résultats de l’essai de

phase III AALL0232 en session plé-

nière (Larsen, Abstract 3). Les 3 154

jeunes patients (0 à 30 ans) étaient

randomisés à l’induction entre

prednisone et dexaméthasone,

puis à la maintenance entre un

bras méthotrexate haute dose

(MTX-HD) et un bras Capizzi-MTX

(avec escalade de dose) qui repré-

sente le standard actuel. Les résul-

tats pour la maintenance ont mon-

tré un taux de rechute cérébrale et

médullaire plus faible dans le bras

MTX-HD (22 vs 32 patients et

42 vs 68 patients, respectivement),

repoussant ainsi la SSE à cinq ans à

82 contre 75 % dans le bras stan-

dard (p = 0,006). La tolérance du

MTX-HD était également meilleure

avec notamment moins de NF (5,2

vs 8,2 % ; p = 0,005). Ce protocole

devient donc le nouveau standard

thérapeutiquedes LALàhaut risque

chez les sujets de moins de 30 ans.

Conclusion

En résumé, le cru ASCO 2011 s’est

révélé de grande qualité pour les

hémopathies malignes avec quel-

ques informations qui feront date :

la fin possible du RCHOP14 et la

confirmation de la place de l’inten-

sificationdans les LBDGC, la pondé-

ration des données sur le risque de

seconds cancers sous lénalino-

mide, et surtout l’avènement du

MTX-HD comme nouveau standard

thérapeutique pour les LAL du sujet

jeune.

Conflitd’intérêt : l’auteur déclare

ne pas avoir de conflit d’intérêt.

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