Le cancer médullaire de la

thyroïdeExtrait de la conférence du professeur Martin Schlumberger :« Comment traite-t-on le cancer de la thyroïde, aujourd’hui en France ? »Boulogne-Billancourt, 13 mars 2009

LE CANCER MÉDULLAIRE DE LA THYROÏDE (CMT)

Incidence• 4–8% des cancers de la thyroïdeDéveloppé à partir des cellules C• Héréditaire dans 1/3 des cas, ce qui est lié à

la présence d’une mutation RET.• Les formes héréditaires peuvent associer

d’autre anomalies: hyperparathyroïdie, phéochromocytome

• Les marqueurs sont la calcitonine (Ct) et l’antigène carcino-embryonnaire (ACE)

LE TRAITEMENT INITIAL DU CMT EST LE TRAITEMENT INITIAL DU CMT EST LA CHIRURGIELA CHIRURGIE

• Chirurgie:– Thyroïdectomie totale– Curage bilatéral des

compartiments central et latéraux.

• Son succès dépend essentiellement de la qualité de la chirurgie initiale (protocole complet/chirurgien entraîné).

PRISE EN CHARGE DU CMT HÉRÉDITAIREPRISE EN CHARGE DU CMT HÉRÉDITAIRE

• Niveau 3: NEM 2B. Thyroïdectomie avant 6 mois, de préférence pendant le premier mois.

• Niveau 2: Mutation RET 634. Thyroïdectomie avant 5 ans.

• Niveau 1: Mutation RET 609, 768, 790, 804, 891. Thyroïdectomie peut être effectuée plus tardivement.

CANCER MÉDULLAIRE DE LA CANCER MÉDULLAIRE DE LA THYROÏDETHYROÏDE

Deux mois après la chirurgie initiale, le taux de Calcitonine a une signification pronostique majeure:

• Ct indétectable : guérison

• Ct détectable et 3 possibilités:

• Pas d’autre évidence de maladie• Cancer dans le cou: chirurgie, radiothérapie• Métastases à distance, vraisemblables si Ct>500pg/mL

HISTOIRE NATURELLE DU CMT

Problèmes• Reconnaître les formes agressives de CMT• Traitement ou inertie thérapeutique ?• Choix du traitement adapté

Stabilité → follow-up Progression → traitement

Métastases à distance

Rechute cervicale/persistance

Detectable: survie à 10 ans >90% Indetectable = guérison

Calcitonine post-operatoire

BRAFRas

CMTCMT

ADDICTION ONCOGÉNIQUE ET CMTRETRET

CPTCPT

MEK

AKTPI3KCA

mTOR

CATCAT

CPTCPT

•Mutation RET :–Cause du CMT et signal de survie pour les cellules tumorales–Inhibition de l’activation RET: apoptose, arrêt de la prolifération, différenciation–Inactivation du signal oncogénique:

•RET et voies de transduction du signal activées par RET•Autres cibles, autres voies?

VANDETANIB (300 mg): PHASE 2, 30 PATIENTS AVEC CMT HEREDITAIRE

RP confirmée: 6/30 (durée médiane: 311 jours+)Stabilité>24 semaines: 16/30 (53%)Bénéfice clinique: 22/30 (73%)Diminution du taux de Ct >50%: 24/30 (80%)

T a u x d e s m a r q u e u r s

02 0 04 0 06 0 08 0 0

1 0 0 01 2 0 0

13

/04

/20

07

27

/04

/20

07

11

/05

/20

07

25

/05

/20

07

08

/06

/20

07

22

/06

/20

07

06

/07

/20

07

20

/07

/20

07

03

/08

/20

07

17

/08

/20

07

31

/08

/20

07

14

/09

/20

07

28

/09

/20

07

05 0 0 01 0 0 0 01 5 0 0 02 0 0 0 02 5 0 0 0

A C E ( n g /m l)C T ( p g /m l)

C TC E A

Réponse tumorale

CMT: VANDETANIB, ETUDE 58

Pré-traitement ZD6474: 300 mg (3 mois)

REPONSE PARTIELLE DES METASTASES HEPATIQUES (-47%)

PhotosensibilitéFolliculite

VANDETANIB: COMPLICATIONS CUTANÉES

CMT ET INHIBITEURS DE KINASES : RESULTATS Cibles n RP (%) SD > 6

mois (%)Vandetanib

(Wells)VEGFR, RET,

EGFR30 235

20 En cours

53

Sorafenib(Kober)

VEGFR,BRAF 5 40

Motesanib(Schlumberger)

VEGFR,PDGFR, C-KIT

83 2 43

Axitinib(Cohen)

VEGFR1,2,3 12(+59 autres)

22 50

Gefitinib(Pennell)

EGFR 4 0

Imatinib(De Groot, Frank-

Raue)

C-KIT, PDGFR 159

00

2756

XL184: RATIONNEL PRECLINIQUE• Inhibe MET, VEGFR2 et RET• Y compris les mutants usuels de MET et RET• Actif dans de nombreux modèles tumoraux

– In vivo: inhibition de MET, VEGFR2, et RET– Regression de tumeurs volumineuses avec des

traitements continus ou intermittents

RET

VEGFR2METStimule l’angiogenèse, la proliferation tumorale, la

migration, et la survie

Induit l’angiogenèse

Est impliqué dans le développement du CMT; contôle partiellement l’expression de

MET

-60-50-40-30-20-10

010203040

REPONSE TUMORALE (RECIST)

• Available scan data for 28 patients with measurable disease (RECIST)• Best overall RR = 55% (12/22 patients with ≥3 months of follow-up)

% T

umor

Cha

nge

V

T, prior TKI therapyV, prior vandetanibM, prior motesanibS, prior sorafenib

SV

V M

TV

TT

V*

RET TKIs

}

CONCLUSIONS

• XL184 est en général bien toléré• Importante activité anti-tumorale sur le CMT:

– Taux de réponse: • 12 / 22 RP (55%)• RP observée même en l’absence de

mutation RET– Contrôle tumoral: 84% (RP + SD ≥3 mois)

• Pas de résistance croisée avec autres IK• Phase 3 internationale démarre en 3/09: CMT

evolutif. 2 traitements vs 1 placebo. Pas de cross over.