COLLABORATION SPECIALE

Le depistage de Ia toxicite des antipaludeens : notions courantes

L e Compendium des produits et specialites pharma­ceutiques, edition 2002, propose ceci : « Quand on

envisage une therapie prolongee avec n'importe quelle preparation antipaludeenne, des examens ophtalmo­logiques, prealables au traitement et periodiques (aux 3 mois), (y compris des tests d'acuite visuelle, etudes spe­cialisees avec la lampe a fente, examens du fond de 1' reil et du champ visuel) devraient etre effectues. »1 11 est clair, cependant, que ces recommandations sont peri­mees, car 1' incidence des retinopathies chez les patients qui rec;oivent la bonne posologie d' antipaludeens est tres faible. Plusieurs auteurs, notamment du Royaume-Uni, indiquent qu'on n'a pas besoin de depistage chez les patients qui rec;oivent la posologie appropriee.2-6

D' autres auteurs, par contre, estiment qu' a pres 1' examen prealable, 1' on devrait faire les tests de depistage a tous les 6 mois,7 a tous les 9 a 12 mois,8 a tous les 12 a 18 mois,9 annuellement10 ou annuellement apres 3 annees de traitement, 11 ou encore apres 5 ans de traitement seulement. 12 Anderson 13 propose d' examiner les pa­tients a tous les 6 mois apres 6 ans de traitement ou lorsque la dose cumulative atteint 600 mg. Une etude menee aupres des rhumatologues et des ophtalmolo­gistes d'Indiana demontre que la plupart d'entre eux (97% des premiers et 79% des seconds) recommandent 1' examen aux 6 mois. 14 Le present article a done pour objet de proposer des lignes directrices actuelles pour l'examen des patients sous therapie antipaludique.

La Conference consensuelle canadienne sur l'hy­droxychloroquine ( ou j' ai represente Ia SCO) a publie en l'an 2000 le compte rendu d'un atelier auquel avaient participe des representants officiels de 1' oph­talmologie, de la rhumatologie, de la rhumatologie pediatrique, de la dermatologie, des medecines fami­liale et interne, de 1' Association des pharmaciens du Canada, de groupes de promotion des droits des

Correspondance : D' Michael Easterbrook, 170, rue St-George, Bureau 826, Toronto ON MSR 2M8; telecopie, (416) 926-0091

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Le depistage de la toxicite-Easterbrook

patients, de Sante Canada, du fabricant du medica­ment et de la Collaboration Cochrane. La meme annee, I' American Academy of Ophthalmology (AAO) creait un comite de specialistes sur la toxicite des antipaludeens, dont les lignes directrices sont main­tenant publiees.l5 J'ai examine personnellement 156 patients atteints d'une maculopathie antipaludeenne qui, pour six cas, etait associee uniquement a l'hy­droxychloroquine. Ces patients avaient tous une anomalie irreversible bilaterale du champ de vision selon le test Amsler et la perimetrie automatisee.

En se fondant sur ces cas, sur les deliberations de la Conference consensuelle canadienne sur l'hydroxy­chloroquine9 et sur les lignes directrices de 1' AAO, 15

l'on peut tirer les recommandations suivantes concer­nant l'examen prealable de tous les patients. Les patients qui entreprennent une therapie d'hydroxy­chloroquine ou de chloroquine devraient tous subir un examen prealable dans la premiere annee afin de docu­menter toute maladie oculaire qui y serait associee et de noter !'aspect du fond de l'reil et le champ visuel. L'on devrait faire un examen oculaire complet, portant notamment sur l'acuite visuelle et la retine, et effectuer le test Amsler ou la perimetrie automatisee Humphrey 10-2, ou les deux. Selon mon experience, un jeune patient fiable fait un excellent observateur, et le test Amsler est adequat. L' AAO suggere que le test de la vision des couleurs soit facultatif. 15 11 se peut que la photographie du fond de l'reil et l'angiographie ala fluo­resceine soient indiquees chez certains patients, notam­ment ceux qui ont une degenerescence maculaire reliee au vieillissement. L'electroretinographie multifocale est un test nouveau et interessant qui peut aider a dia­gnostiquer une retinopathie precoce; il reste cependant a en etablir Ia specificite et la sensibilite.16-19

Devrait-on examiner regulierement les patients qui prennent des antipaludeens? Bien que !'incidence de la retinopathie soit tres faible chez ceux qui rec;oivent moins de 6,5 mg/kg d'hydroxychloroquine ou moins de 3,0 mg/kg de chloroquine, I' on a decrit 21 cas ou les patients recevant de l'hydroxychloroquine (6,5 mg/kg ou moins), avaient une retinopathie docu­mentee10·20-26 (Dr Howard Bernstein [a la retraite] : communication personnelle, 1992). Deux cas seule­ment sont survenus en dec;a de 5 ans de traitement. 10

L'un des patients, qui a eu une retinopathie apres 10 mois de traitement, recevait peut -etre une dose trop forte en regard du poids corpore! ideal.27 Par ailleurs,

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Tableau !-Definition du risque pour les pa­tients recevant des antipaludeens

Caracteristiques

Posologie, mg/kg Hydroxychloroquine Chloroquine

Duree, annees Habitus Maladies du foi ou des reins Retinopathie concomitante Age

Risque faible

< 6,5 < 3,0 <5 Maigre Aucune Aucune < 60 ans

Risque eleve

~ 6,5 ~ 3,0 ~5

Gras Presente Presente ~ 60 ans

chez un autre patient, la nStinopathie s'est developpee avec une dose de 6,75 mg/kg (Dr Sanjay Sharma, Universite Queen's, Kingston [Ontario]: communica­tion personnelle, 1997) et l'on a signale deux autres cas avec des doses de 6,8 mg/kg et de 6,9 mg/kg. 10

Il est utile de classer les patients selon qu'ils sont a risque faible ou eleve (tableau 1). Les patients devraient comprendre que les effets toxiques sont peu probables dans les 5 premieres annees, mais pas im­possibles. L' AAO propose d'effectuer regulierement un examen oculaire general et complet du patient en fonction de son age (tableau 2). Il faut examiner la comee et la retine a chaque examen. Avec !'hydroxy­chloroquine, on trouve ordinairement des depots d'an­tipaludeen dans la comee (examen avec dilatation) chez les patients petits, parmi lesquels plusieurs re<;oivent une dose trop elevee, alors qu'avec la chloroquine, on voit le plus souvent des depots chez des patients qui re<;oivent le bon dosage.28 Bien que 1' AAO propose que le test de la vision des couleurs soit facultatif, 15 je le trouve tres utile et le fais regulierement pour deceler la maculopathie precoce. Un patient qui ne reconnait pas toutes les lettres tres rapidement peut avoir une retinopathie, meme avec des scotomes relatifs. J' effectue la perimetrie automa­tisee Humphrey 10-2 seulement quand la vision n'est pas 6/6, si le patient a des symptomes ou que la vision des couleurs est troublee de quelque fa<;on.

LE POIDS CORPOREL IDEAL

Auparavant, les rhumatologues prescrivaient sou­vent des antipaludeens en regard du poids corpore! reel plutot que du poids corpore! ideal. En 1983, Mackenzie29 a propose d'etablir la posologie en fonc­tion du poids corpore/ ideal, la chloroquine et l'hy-

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Tableau 2-Frequences des examens oculaires recommandes par !'American Academy of Ophthalmology 15

Age

20-29 ans 30-39 ans 40-64 ans ~ 65 ans

Frequence des examens

Au moins une fois dans cette periode Au moins deux fois dans cette periode A tous les 2 a 4 ans A tous les I ou 2 ans

droxychloroquine etant peu absorbees par les matieres grasses et les os. Apres avoir suivi beaucoup de patients sur plusieurs annees, j'ai !'impression, cli­niquement, que ceux qui ont des effets toxiques sont petits ou obeses, ou les deux, et qu'ils sont traites en fonction de leur poids corporel reel plutot qu'ideal. Le poids corporel ideal a ete etabli a 50 kg plus 2,3 kg par 2,5 em (1 pouce) chez les hommes qui mesurent plus de 152,4 em (5 pieds) et a 45,5 kg plus 2,3 kg par 2,5 em chez les femmes qui mesurent plus de 152,4 cm.30 Le tableau 3 presente les posologies sug­gerees en regard du poids corporel ideal.

En pratique, cela signifie qu'un patient qui pese moins de 62 kg et re<;oit 400 mg/d d'hydroxychloro-

Tableau ).;....Posologies hebdomadaires sugge­rees d'hydroxychloroquine en regard du poids corpore! ideaJ9

Poids corporal ideal, kg

57-61

53-56

49-52

44-48

40-43

36-39

31-35

Posologie

200 mg I jour par semaine (ex., dimanche)

400 mg/d les autres jours 200 mg 2 jours par semaine (ex.,

samedi et dimanche) 400 mg/d les autres jours 200 mg 3 jours par semaine (ex.,

lundi, mercredi et vendredi) 400 mg/d les autres jours 400 mg 3 jours par semaine (ex.,

lundi, mercredi et vendredi) 200 mg/d les autres jours 400 mg 2 jours par semaine (ex.,

samedi et dimanche) 200 mg/d les autres jours 400 mg I jour par semaine (ex.,

dimanche) 200 mg/d les autres jours 200 mg/d

quine est a la limite superieure de la posologie recom­mandee (6,5 mglkg), tout comme le patient de 62 kg qui prend cinq comprimes de 250 mg de chloroquine par semaine (la dose quotidienne recommandee etant de 3,0 mglkg). Dans une serie de 67 patients qui, ayant une retinopathie, prenaient uniquement de la chloroquine, cinq seulement (7 ,5 %) avaient re~u une dose inferieure ala posologie recommandee.31 Une maculopathie s'est developpee chez 27 patients ( 40,3 %) qui en prenaient de 3,0 a 4,0 mglkg par jour. Comme l' on ne tenait pas compte du poids corpore! ideal, I' observation originelle de Mackenzie29 a l'effet que la posologie acceptee pour la chloroquine etait de 3,5 a 4,0 mglkg en regard du poids ideal est peut-etre toujours exacte.

Pour ceux qui, parmi son groupe, avaient re~u une surdose d'hydroxychloroquine, Anderson 13 signale que cela etait attribuable, la plupart du temps, au fait que le patient qui recevait par inadvertance plus de 6,5 mglkg avait subi une insidieuse perte de poids sans rajustement adequat de la posologie. Depuis quelques annees, les rhumatologues utilisent le poids ideal plutot que le poids reel, vu la surdose apparente chez certains patients obeses. Cette evolution de la pratique explique la baisse de !'incidence de maculopathie chez les patients recevant de l'hydroxychloroquine.

l'OPTIQUE DU PRATICIEN

Ces recommandations sont -elles realistes? Qu' est -ce qu' en pense ceux qui prescrivent ces medicaments, les dermatologues et les rhumatologues? Lors d'un sondage effectue aupres de 325 dermatologues du Royaume-Uni (taux de reponse 70 % ), 30 repondants ont indique qu'ils avaient observe des effets secon­daires oculaires dus aux antipaludeens, qui etaient legers la plupart du temps.32 Toutefois, aux Etats-Unis, lors d'un echantillon aleatoire de 300 rhumatologues pris dans le repertoire de 1' American College of Rheumatology, 75 % ont indique qu'ils continueraient le depistage des retinopathies associees a !'hydroxy­chloroquine parce qu'ils ne souhaitaient courir absolu­ment aucun risque de perte de la vue chez leurs patients, 74 % poursuivraient le depistage a cause des respon­sabilites juridiques et 56 % pensaient que leurs patients insisteraient pour subir le test de depistage quel que soit l'avis du medecin.33 En tout, 44 % ont declare qu'ils poursuivraient regulierement les tests, meme si le College publiait des lignes directrices deconseillant le depistage systematique.

Un sondage recent effectue aupres des ophtalmolo­gistes du Texas demontre que 77 % suivent a tous les

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6 mois les patients traites a l'hydroxychloroquine.34

En tout, 122 repondants (42 %) ont diagnostique des effets toxiques chez au mains un patient; et parmi eux, 37 (30 %) avaient un patient qui avait perdu la vue de fa~on permanente a cause de 1'hydroxychloroquine.

CONCLUSION

Du mains en Amerique du Nord, les etudes effec­tuees aupres des dermatologues, des ophtalmologistes et des rhumatologues, indiquent de faire un certain depistage chez les patients qui prennent des anti­paludeens, parce qu'on a decele definitivement des retinopathies chez les patients qui recevaient une posologie inferieure a celle qui est recommandee. 11 semble raisonnable d' effectuer un examen prealable, comprenant le test d'acuite visuelle, le test Amsler ou la perimetrie automatisee Humphrey 10-2 blanc, ou les deux, et le test de vision des couleurs dans la pre­miere annee du traitement. Si le patient est a faible risque (tableau 1), l'examen apres 5 ans de therapie parait raisonnable. Malgre les lignes directrices et les recommandations acceptees par les comites de spe­cialistes, 1' ophtalmologiste, le rhumatologue ou le patient peut preferer recourir a un depistage plus frequent. L'on recommande cependant un depistage plus frequent (aux 6 mois ou a tous les ans) pour les personnes a risque eleve (tableau 1). <il'-

Michael Easterbrook, MD, FRCSC, FACS Departement d 'ophtalmologie

Universite de Toronto Toronto (Ontario)

Traduction par Claude Gendron

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