Le granulome et le microgranulome en pathologie digestive etude critique. apport des coupes sériées et semi-sériées au diagnostic de la maladie de Crohn

Le granulome et le microgranulome en pathologie digest ive Etude crit ique. Apport des coupes s6ri6es et semi-s6r i6es

au diagnostic de la maladie de Crohn

A. JOURET, J. H A O T

Granuloma and microgranuloma in digestive pathology. Critical study. Contribution of serial and semi-serial sections to the diagnosis of Crohn's disease

Granuloma y microgranuloma en patologia digestiva estudio critico. Aporte de los cortes seriados y semiseriados al diagnostico

de la enfermedad de Crohn

RI2SUMI~

Bien qu'il puisse th6oriquement se rencontrer dans des pathologies tr6s vari6es, le granulome epith61ioide constitue dans nos contr6es, une 16sion histologique pratiquement pathognomonique permettant de diff6rencier la maladie de Crohn des autres affections inflammatoires du tractus digestif.

De nombreuses 6tudes ont 6t6 consacr6es ~t son identification sur des biopsies pratiqu6es en endoscopie et ~ la recherche des conditions optimales de sa d6couverte.

Des travaux r6cents, ressort que la probabilit6 de le d6tecter augmente nettement si ies biopsies sont profondes, multiples, pr61ev6es en site pathologique - - ulc6rations aphtoides surtout - - et examin6es par des pathologistes exp6riment6s pratiquant des coupes semi-s6ri6es.

Par ailleurs, il existe des variations r6gionales dans la distribution des granulomes ; c'est ainsi que les biopsies rectales r6alis6es en muqueuse saine peuvent offrir un certain int6r6t diagnostique. Le microgranulome par contre, entit6 d6crit plus tardivement, offre moins d'int6r6t car il peut se voir dans de nombreuses autres affections inflammatoires du tube digestif.

Bien qu'il soit plus fr6quent dans la maladie de Crohn, son apport diagnostique n'est pas prouv6.

S U M M A R Y

Although epithelioid granuloma theoretically may be present in quite varied pathologies, in our regions this histological lesion is virtually pathognomonic, allowing differentiation between Crohn's disease and other inflammatory disorders o f the digestive tract.

Many studies have been devoted to granuloma identification in endoscopic biopsies, and determining optimal detection conditions.

Recent studies have shown that detection probability increases sharply i f biopsies are deep, multiple, taken from pathological sites - - especially aphthoid ulcerations - - and examined by experienced pathologists using semi-serial section techniques.

Regional variations in granuloma distribution exist : this is why rectal biopsies on healthy mucosa can be of diagnostic interest. In contrast, a more recently described entity, microgranuloma, is much less useful as a diagnostic tool due to its presence in numerous other inflammatory disorders o f the digestive tract.

Although it is more frequent in Crohn's disease, its diagnostic relevance has yet to be established.

RESUMEN

Aunque es posible encontrarlo, en teors en patologias de muy diversa indole, el granuloma epitelioide constituye, en nuestro medio, una lesi6n histol6gica practicamente patognomonica que permite diferenciar la enfermedad de Crohn de otros afecciones inflamatorias del tracto digestivo.

Son numerosos los trabajos dedicados a la identificaci6n de dichos granulomos en los biopsios endosc6picos usi como a la investigaci6nde los condiciones optimos de la manera de hallarlos.

En los estudios recientes se destaca que la posibilidad de detecciOn aumenta netamente si los biopsios son profundos, multiples, obtenidos en areas patologicos (ulceraciones aftoides muy particularmente) y si son examinados pot patOlogos experimentados que practican cortes semiseriados.

Ademds se sabre que existen variaciones regionales en la distribuci6n de los granulomos ; es pot ell{} que los biopsias rectales sobre mucosa sana pueden ofrecer un cierto interes diagnostico.

Por contra, el microgranuloma, entidad descrita posteriormente, ofrece menos interns ya que puede verse en numerosos enfermedades inflamatorios intestinales otros que la de Crohn.

A pesar de su mayor frecuencia en la enfermedad de Crohn no se ha podido probar su validez en el diagn6stico.

Tir6s ~ part : D r J. HAOT, Service d'Anatomie Pathologi- que, Cliniques Universitaires Saint-Luc, U.C.L. 10/1712, ave- nue Hippocrate 10, B-1200 Bruxelles (Belgique).

Mots-cl~s : Granulome, maladie de Crohn, microgranulome, tube digestif.

Key-words: Crohn's disease, digestive tract, granuloma, microgranuloma.

Palabros-clave : Granuloma, Enfermedad de Crohn, Micro- granuloma, Tubo digestivo.

Acta Endoscopica Volume 18 - N ~ 1 - 1988 35

I N T R O D U C T I O N

Le granulome est une entit6 d6crite par de nombreux auteurs comme une collection compacte de cellules histiocytaires ou 6pith61ioides matures (fig. 1). I1 se retrouve dans diff6rentes pathologies et est impliqu6 dans le diagnostic diff6rentiel de plusieurs affections si6geant au niveau des diff6- rents organes et plus pr6cis6ment dans le tractus digestif.

Un examen attentif de la composition du granulome peut parfois permettre l'identification d'une architecture caract6ristique et d6s lors conduire au diagnostic pr6cis de l'affection. Ainsi, la mise en 6vidence de corps de Schaumann doit faire 6vo- quer une sarcoidose ; la pr6sence de cas6um, une tuberculose ; la d6couverte de particules r6frin- gentes, une r6action contre corps 6trangers. Le plus souvent cependant, le granulome ne pr6sente pas de caract6ristique particuli6re et fait d6s lors partie d'un ensemble ou d'un tableau histopatholo- gique qui ne peut qu'orienter vers tel ou tel diagnostic.

Si l'on tente de classer les diff6rentes affections granulomateuses de tube digestif, on peut les sub- diviser en trois groupes bas6s sur l'6tiopathog6nie : d'une part les granulomes d6velopp6s contre des corps 6trangers ; d'autre part les granulomes fai- sant partie d'un tableau infectieux sp6cifique et enfin les granulomes retrouv6s dans les maladies idiopathiques (tableau I).

La pathologie granulomateuse du tractus digestif la mieux 6tudi6e et de loin la plus fr6quente dans nos pays est la maladie de Crohn.

A) Importance diagnostique du granulome

Maladie de Crohn colique

Le diagnostic de la maladie de Crohn colique est bas6 sur un tableau clinique complexe, asso-

Figure 1 Volumineux granulome colique en bissac situ6 au contact de la muscularis mucosae compose de cellules 6pithelio'ides et entour6s d'une

couronne de lymphocytes (Obj. 25 x). Sizable colic granuloma situated in contact with musculans mucosae, composed of epithelioid cells and surrounded by a ring of lymphocytes

(Obj. 25 x).

TABLEAU I

CLASSIFICATION I~.TIOPATHOGI~NIQUE DES AFFECTIONS GRANULOMATEUSES

DU TUBE DIGESTIF

G R A N U L O M E S C O N T R E C O R P S I ~ T R A N G E R S :

ACCIDENTELS : huile, barium, mercure, talc, mat6- riel de suture MATI~RIELS ALIMENTAIRES : nourriture, f6ces MATI~RIEL ENDOGt~NE : mucines, pneumatose

I N F E C T I O N S :

TUBERCULOSE YERSINIOSE PARASITES :,schistosomiase, anisakiase DIVERS: syphilis, myc6tes

I D I O P A T H I Q U E S :

CROHN SARCOIDOSE GASTRITE GRANULOMATEUSE

C A U S E S R A R E S : cancer, diverticulose, maladie de Whipple.

ciant fi des alt6rations de la biologie des anomalies morphologiques, d6montr6es par la radiologie, l'endoscopie et l'anatomopathologie. Radiologique- ment et endoscopiquement, dans un certain pourcentage de cas, la maladie offre un tableau tr6s suggestif, voire typique, tel que des ulc6rations serpigineuses ou aphtoides, un 6paississement pari6tal focal, une segmentarit6 et une h6t6rog6- n6it6 des 16sions [1]. Dans ces conditions, les biopsies pratiqu6es ne feront que confirmer le diagnostic. Cependant, dans un pourcentage non n6gligeable de cas, la radiologie et l'endoscopie ne peuvent qu'6voquer la possibilit6 d'une maladie de Crohn et d6s lors la pratique de biopsies contri- buera grandement ~ la certitude diagnostique.

De nombreuses 6tudes ont 6t6 effectu6es pour caract6riser les diff6rents aspects histopathologi- ques d6cel6s dans la biopsie colique chez des patients porteurs d'une maladie de Crohn. L'h6t6- rog6n6it6 de l'infiltrat inflammatoire, la persistance de la normocrinie des cryptes et leur faible distor- sion sont des arguments suggestifs mais non d6ci- sirs de ce diagnostic [2, 3, 4]. Par contre, de l'avis des diff6rents auteurs [5, 6, 7, 8], le granulome est la 16sion de base qui diff6rencie la colite granulomateuse des autres pathologies. Il est consid6r6 lui comme pathognomonique bien qu'un risque de confusion existe avec certaines pathologies rares dans nos pays (tuberculose...) mais nettement plus fr6quentes dans d'autres contr6es (tableau II).

Malgr6 cette restriction, pour nos pays, la pr6- sence de granulomes coliques impose un diagnostic de maladie de Crohn. Suivant les travaux, le granulome se rencontre dans 28 fi 65 % des cas de cette affection [2, 5, 6, 7, 8, 9]. Devant son importance diagnostique, il parait utile d'6tudier de plus pr6s les causes possibles de divergence des r6sultats de mani6re ~ pouvoir proposer une politi- que syst6matique d'examens garantissant un rendement diagnostique optimal.

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TABLEAU II

DIAGNOSTIC DIFFI~RENTIEL DES GRANULOMES DANS LES DIFFI~RENTS SEGMENTS DU TUBE DIGESTIF

ESTOMAC- DUODI~NUM GRILLE COLON RECTUM/ANUS

Corps ~tranger

Infection

Idiopathique

Mati6res alimentaires (ulc~res) Sutures Talc Tuberculose *

Anisakiase Crohn Sarcoidose * Gastrite granulomateuse * Maladie de Whipple *

Sutures Talc Tuberculose Yersiniose

Crohn Sarcoidose

Mati6res alimentaires F6ces Sutures

Tuberculose * Yersiniose Schistosomiase Crohn Sarcoidose Colite granulomateuse de l'enfant * Diverticulose

Mati6res alimentaires Sutures Barium * mercure *

Tuberculose *

Schistosomiase Crohn Sarcoidose

Exceptionnel.

Plusieurs facteurs peuvent expliquer la discor- dance des r6sultats publi6s. Certains sont li6s ~ la m6thode endoscopique , ce sont le nombre , la taille, la p ro fondeu r des biopsies et la s61ection du site de pr61~vement. D 'aut res d6pendent de l 'anatomopathologie et correspondent h des facteurs m6thodologiques li6s h la prat ique des coupes histologiques.

a) V o l u m e du materiel pr~lev~

La multiplication du nombre de biopsies et/ou de leur taille augmente le pourcentage de positi- vit6 des granulomes. Cette constatation se rencontre dans la plupart des travaux publi6s.

Cependant , on t rouve dans la litt6rature peu de donn6es chiffr6es. Schmitz et al., en 1984 [9] ont observ6 une augmentat ion continue du pourcentage de positivit6 de 13 h 60 % lorsqu'on passe de 1 h 8 biopsies. Ils insistent sur le fait que cette multiplication des biopsies permet 6galement de juger du caract6re focal et h6t6rog~ne des 16sions.

b) L a p r o f o n d e u r de la biopsie est un point ~ ne pas n6gliger. En effet , le granulome se re t rouve le plus souvent au niveau de la sous-muqueuse ou au contact de la muscularis mucosae. D6s lors, une biopsie at te ignant la muscularis mucosae sera sta- t is t iquement plus contr ibutive au diagnostic qu 'une biopsie superficielle [3, 4, 10].

c) Choix du site de p r ( l d v e m e n t

Le choix du site de pr616vement peut appor ter une diff6rence statistique de positivit6 pour la recherche de granulome. Geboes ainsi que Schmitz et al. [7, 9] d6mont ren t que les granulomes sont plus f r6quemment mis en 6vidence dans les ulc6ra- tions aphtoides coliques qu 'en muqueuse normale ou muqueuse largement ulc6r6e. Chambers et Morson [11] duns un travail plus ancien ont 6gale- ment 6tabli que le r endement biopsique 6tait nettement meil leur en muqueuse f ranchement pathologique qu ' en muqueuse cicatricielle ou normale.

Dans le m6me ordre d'id6es, certains auteurs ont test6 la variation rdgionale des granulomes.

Chambers et Morson [11] ont 6tudi6 la distribution des granulomes sur des pi6ces chirurgicales. Ils ont trouv6 comme d'ailleurs ul t6rieurement Schmitz et al. [9] une gradation croissante du n o m b re de granulomes de l ' intestin gr61e, au rectum. D 'au t res auteurs ont compar6 la positivit6 du granulome au niveau des biopsies rectales par rappor t aux biopsies coliques [4, 11, 12, 13, 14] chez un m6me patient. De l'avis de certains, la biopsie rectale reste d 'une grande valeur duns le diagnostic de la maladie de Crohn. M6me si la muqueuse rectale est normale, Koreli tz et al. [15] t rouve des granulomes chez 18 % de ses patients. Certains t ravaux r6cents, bien document6s , donnent cependan t un avis discordant. En effet, pour Schmitz et al. [9], il n 'y a pas de diff6rence significative entre les biopsies colique et rectale. Par contre, ces auteurs confirment une diff6rence suivant le degr6 d ' inf lammation de la partie colique ou rectale 16s6e : plus la muqueuse biopsi6e est inflammatoire avec pr6sence de micro-ulc6rations et d 'abc~s cryptiques, plus le pourcentage de granulomes sera 61ev6.

d) Facteurs m~thodolog iques ana tomopa tho log iques

I1 est impor tant de ne p a s s e limiter h l ' examen d 'une seule pr6parat ion histologique mais bien d '6tendre l '6tude h plusieurs coupes d 'un m6me pr61~vement. Depuis longtemps, de nombreux auteurs prat iquaient syst6matiquement mais de mani6re empir ique des coupes semi-s6ri6es c'est-h- dire en choisissant dans le ruban produi t par le microtome, des coupes s6par6es par des intervalles de l 'ordre de 50 microns, ce qui repr6sente h peu pr6s la taille d 'un granulome [3].

Mais c 'est seulement en 1981 que Surawicz et al. [6] ont 6tabli la valeur des coupes semi-s6ri6es en comparant les r6sultats d 'un premier examen effec- tu6 sur une seule pr6parat ion histologique ~t ceux d 'une r6vision de coupes semi-s6ri6es ~ par t i r des m6mes biopsies. Ils ont montr6 que de cette mani6re, le n o m b re de granulomes d6tect6s augmente ne t tement . Ce travail a 6t6 r6p6t6 par Petri et al. en 1982 [16].


Schmitz et al. [10] ont repris plus r6cemment le m6me type d'6tudes et ont montr6 qu'il existait une relation lin6aire quant h la probabilit6 de d6tecter le granulome en fonction du nombre et de la taille des pr61~vements port6s sur une double 6chelle logarithmique.

Bien que notre 6tude concerne l'estomac, nous avons r6alis6 le m6me type de recherche en coupes semi-s6ri6es en adoptant une syst6matique rigoureuse [17]. Neuf biopsies ont 6t6 pr61ev6es en moyenne et ont 6t6 soumises h une premiere lec- ture sur coupes standards puis techniqu6es en coupes semi-s6ri6es, ce qui correspond h environ douze coupes en moyenne par pr61~vement biopsique, les coupes ayant une 6paisseur de 5 microns. Nous avons pu d6montrer qu'on constatait un gain diagnostique de 23 h 53 % en passant d'une pr6- paration histologique standard h l'examen en coupes semi-s6ri6es. Dans ce m6me ordre d'id6es, rappelons l'importance du facteur d'entrainement des pathologistes et du soin que ceux-ci mettent la recherche de granulomes. En effet, dans ce m6me travail, nous avons montr6 qu'en revoyant en double aveugle les pr6parations histologiques, il y avait une diff6rence de rendement de 15 % ~ la relecture des lames par deux pathologistes en- train6s.

En conclusion : la probabilit6 de mettre en 6vi- dence des granulomes - - seule image histopatholo- gique pathognomonique de la maladie de Crohn colique - - augmente nettement si les biopsies sont multiples, de grande taille, pr61ev6es au niveau des micro-ulc6rations aphtoides coliques ou en site fortement inflammatoire et examin6es sur coupes semi-s6ri6es. A degr6 d'inflammation 6gal, les biopsies coliques et rectales ont un rendement diagnostique soit 6quivalent, soit meilleur dans le rectum. Ceci signifie que des biopsies rectales pra- tiqu6es en fin de colonoscopie peuvent 6tayer ou am61iorer le rendement diagnostique de la maladie.

Maladie de Crohn du tractus digestif sup~rieur et de l'ildon

Lorsqu'on prend en consid6ration le tractus digestif sup6rieur, le probl~me de granulome est quelque peu complexe. En effet, cette partie du tube digestif a 6t6 beaucoup moins 6tudi6e ; de plus, la variation du pourcentage de granulomes retrouv6s est encore plus importante que dans le c61on.

Le granulome est rarement d6crit dans l'wso- phage. Geboes et al. [7, 18] rapportent sept cas positifs pour les granulomes parmi une s6rie de neuf patients porteurs de 16sions endoscopiques cesophagiennes apparaissant dans le cadre d'une maladie de Crohn il6o-colique. Dans un autre travail Geboes fait r6f6rence ~ six autres cas diagnos- tiqu6s et confirm6s par la pr6sence de granulomes parmi vingt-six cas avec 16sions endoscopiques relev6s dans la litt6rature [19].

En ce qui concerne l 'estomac et le duoddnum, deux probl~mes se posent : le diagnostic diff6ren-

tiel doit se faire, non seulement comme dans tout le tractus digestif avec la sarcoidose et la tuberculose, rares, mais aussi avec la gastrite granulomateuse idiopathique (tableau II). De plus, la plupart des s6ries de maladie de Crohn gastrique et duo- d6nale proviennent de patients atteints de maladie de Crohn il6o-colique et pr6sentant des plaintes digestives hautes [20, 21, 22, 23, 24].

Dans ces conditions, on trouve des chiffres de granulomes en nombre extr6mement variable. Dans la litt6rature anglo-saxonne [20], les chiffres sont faibles tandis que dans la litt6rature euro- p6enne [7, 22], le pourcentage varie de 36 fi 68 %. Ces r6sultats ont 6t6 confirm6s par un travail personnel o~, dans deux s6ries de patients diff6- rents, nous avons trouv6 des granulomes dans pros de 50 % des cas [17]. Ces biopsies 6taient prati- qu6es chez des patients porteurs de 16sions macroscopiques gastro-duod6nales dans le cadre d'une maladie de Grohn il6o-colique. Ces travaux n'ont fait que confirmer ce qui avait 6t6 d6crit d~s 1973 sur pi~ces de r6section par Haggitt et Meiss- ner [21]. L'apport de notre travail est d'ordre m6thodologique puisqu'il d6montre l'importance des conditions techniques de l'histologie, fi savoir le soin et la qualit6 de l'observation et la pratique des coupes semi-s6ri6es.

L'6tude des biopsies il~ales est relativement r6cente. En effet, ant6rieurement, la colonoscopie ne franchissait qu'exceptionnellement la valvule de Bauhin. De ce fait, le nombre d'6tudes effectu6es est restreint. Des travaux de Geboes et al. en 83 et 84, il ressort que diff6rents aspects histopatholo- giques (ulc6rations fissuraires ou microgranulomes) peuvent sugg6rer une maladie de Crohn mais ne peuvent en aucun cas permettre un diagnostic formel [7, 25].

Ces auteurs admettent en outre que les granulomes, seule 16sion permettant un diagnostic sp6ci- fique, ne sont pr6sents que dans 13,8 % et que, de plus, les biopsies, m~me positives, doivent 6tre accompagn6es d'une 6tude bact6riologique en vue de rechercher une tuberculose ou une yersiniose : deux maladies infectieuses granulomateuses parfois rencontr6es au niveau de la derni~re anse gr~le (tableau II). Pour Geboes et aL [7, 25] la valeur de la biopsie il6ale tient surtout ~ la raise en 6vidence de mani~re objective de 16sions inflammatoires n6cessitant un traitement ad6quat ou signant une r6cidive - - ou la mise en 6vidence d'une muqueuse strictement normale ~ l'histologie

- - d6montrant d~s lors l'inutilit6 d'un traitement m6dical qui eut 6t6 mis en route sur les seules bases de la radiologie et de la clinique. Un autre aspect tr~s int6ressant des biopsies pratiqu6es en site il6al ou anastomotique il6o-caecal est celui des r~cidives postop~ratoires de la maladie de Crohn.

Rossini et al. [26] affirment que l'examen histologique de biopsies multiples est la m6thode de choix pour diagnostiquer une r6cidive postop6ra- toire de la maladie de Crohn ~t un stade d6butant. En effet, dans sa s6rie de 22 patients, l'examen histologique a r6v616 un 6tat aigu, suggestif dans

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65 % des cas, Geboes et al. [25] ont revu soixante patients trait6s par une r6section curative de l'il6on terminal et d'une partie du c61on pour maladie de Crohn histologiquement 6tablie. Selon lui, un diagnostic formel de r6cidive de maladie de Crohn bas6 sur la pr6sence de granulomes a pu 6tre fait chez 10 % des patients. Chez quarante- deux patients, la preuve histologique de 16sions inflammatoires pouvait 6voquer une possibilit6 de r6cidive et donc n6cessiter une surveillance appro- fondie.

La revue de la litt6rature en ce qui concerne les atteintes a p p e n d i c u l a i r e s dans la maladie de Crohn n'offre que quelques articles relativement anciens. Pour l'ensemble des auteurs, les 16sions d6mon- tr6es ~ l'examen histologique ne sont pas caract6- ristiques ~t l'exception des granulomes, rarement rencontr6s, et qui doivent en outre 6veiller Fatten- tion sur un diagnostic diff6rentiel avec la yersiniose pseudotuberculeuse, la tuberculose ou d'autres agents pathog~nes (enclavement d'un hel- minthe) [27, 28].

Geboes et al . , dans un article de 1983 [27] rappellent que sur une s6rie de vingt-deux patients atteints de maladie de Crohn et op6r6s d'appendi- cectomie, seuls trois (13 %) 6taient porteurs de granulomes.

E n conc lus ion , l'exploration endoscopique des localisations extracoliques de la maladie de Crohn a suscit6 beaucoup moins de recherches qu'au niveau du c61on. Les 16sions granulomateuses 0eso- phagiennes et il6ales sont rarement rapport6es.

Dans l'estomac et le duod6num, on retrouve les m6mes probl~mes m6thodologiques que dans le c61on, ~ savoir l 'importance des sites de pr61~vements, de biopsies multiples et profondes et la pratique de coupes semi-s6ri6es. Il existe en outre une possibilit6 de confusion avec les gastrites granulomateuses d'autres 6tiologies.

La surveillance biopsique des bouches d'anastomoses il6o-coliques permet de suspecter les r6ci- dives ; les granulomes y sont rarement observ6s.

B) Etude critique du microgranulome

En 1977, Rotterdam et aL [29] ont attir6 l'attention sur des formations granulomatcuses de taille nettement plus petite que les granulomes classi- ques. Elles sont compos6es de dix ~ vingt cellules 6pith61ioides m~16es ~ des lymphocytes et se situent le plus souvent en surface de la muqueuse (fig. 2). Contrairement aux granulomes qui ont 6t6 fortement 6tudi6s dans la litt6rature, l'6tude critique de ces microgranulomes n'a suscit6 que peu de travaux.

Dickinson et al. [30], Haggitt [5] et Goldman et al. [31] ont remarqu6 que l'on peut retrouver ces formations dans des cas de colites infectieuses ou de rectocolite ulc6ro-h6morragique. Dans un travail r6cent [8] portant sur 279-maladies inflammatoires du c61on, nous avons compar6 le rendement diagnostique en granulomes et microgranulomes

Figure 2 Microgranulome d(~velopp6 au contact d'une crypte colique constitu6e de quelques cellules 6pith61iofdes, m61ees de lymphocytes (Obj. 25 x). Microgranuioma developed in contact with a colic crypt constituted of

a few epithelioid cells, interspersed with lymphocytes (Obj. 25 x).

entre la maladie de Crohn, la rectocolite ulc6ro- h6morragique, les colites infectieuses et les colites non sp6cifiques. Ce travail a confirm6 le caract~re pathognomonique du granulome dans la maladie de Crohn mais il a par contre montr6 que si l'on retrouve bien 22 % de microgranulomes dans les colites granulomateuses, on en rencontre de 4 13 % dans les autres types de colite. Ceci met en doute la valeur diagnostique du microgranulome et il apparait 6vident qu'il ne peut 6tre accept6 comme moyen diagnostique qu'en prenant un certain nombre de pr6cautions (colorations sp6ciales etc.) et en tenant compte de l'histoire du patient et de son 6volution clinique [8].

Le microgranulome a 6galement 6t6 l'objet d'une 6tude critique au niveau de l'estomac. Nous avons repris 75 patients porteurs de 16sions 6ro- sives gastriques connues par l'examen radiographi- que ou endoscopique ant6rieur [22]. Ces 75 patients ont 6t6 r6partis en trois groupes d'importance 6gale, le premier comprenait des patients pr6sentant des 16sions de la maladie de Crohn intestinal gr61e et/ou colique, le second des patients atteints d'une gastropathie ~ gros plis et le troisi~me des patients porteurs d'6rosions planes immatures.

Apr~s avoir 6tudi6 en coupes s6mi-s6ri6es six biopsies en moyenne par patient, nous avons pu montrer l'int6r6t du granulome dans la maladie de Crohn. Par contre, le microgranulome, bien qu'il soit mis en 6vidence dans 44 % des biopsies prati- qu6es chez les patients porteurs de maladie de Crohn se retrouvait respectivement dans 24 % et dans 4 % des biopsies effectu6es chez les patients porteurs de gastropathie ~ gros plis ou de gastrite 6rosive immature.

Ce travail a donc fourni des r6sultats parall61es tt ceux obtenus au niveau du c61on, ~ savoir le peu d'utilit6 diagnostique du microgranulome.

E n conc lus ion , le microgranulome paralt pr6sen- ter peu d'int6r6t diagnostique puisqu'on le rencon-

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tre dans de nombreuses affections inflammatoires du tube digestif, n'ayant aucun rapport avec la maladie de Crohn. Il est toutefois possible que des

m6thodes plus fines permettront de valoriser le microgranulome en 6tudiant de mani6re plus d6taill6e sa composition cellulaire.

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INTRODUCTION

Granuloma has been described by numerous authors as a compact collection of mature histiocy- tic or epithelioid cells (fig. 1). It can be identified in various pathologies and is implicated in the differential diagnosis of a number of different organ disorders, especially of the digestive tract.

By examining granuloma composition closely, a characteristic architecture can sometimes be identified, specifying in turn the precise diagnosis of the disorder. For example: Schaumann bodies suggest sarcoido~is, the presence o f caseum implies tuberculosis, and if refringent particles are visible, the granuloma is a reaction to foreign bodies. In most cases, however, the granuloma shows no particular

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characteristics and is then simply an element o f the histopathological features orienting diagnostic efforts.

Within a classification o f granulomatous disorders, three subdivisions may be defined according to etiopathogenesis : granulomas developed against foreign bodies, granulomas which are part o f the description o f specific infections, and granulomas found in idiopathic diseases (table I).

TABLE I

ETIOPATHOGENIC CLASSIFICATION OF DIGESTIVE TRACT GRANULOMATOUS DISORDERS

GRANULOMAS AGAINST FOREIGN BODIES : ACCIDENTAL: oil, barium, mercury, talc, suture material FOODSTUFFS: food, feces ENDOGENOUS MATERIAL: mucin, pneumatosis

INFECTIONS : TUBERCULOSIS YERSINIOSIS PARASITES: schistosomiasis, anisakiasis OTHERS: syphilis, mycetes

IDIOPATHIC : CROHN'S DISEASE SARCOIDOSIS GRANULOMATOUS GASTRITIS

RARE CAUSES: cancer, diverticulosis, Whipple's disease.

The granulomatous digestive tract pathology that has been the most studied, and which is by far the most common in our country is Crohn's disease.

A) Diagnostic Importance of Granuloma

Colic Crohn's disease

Diagnosis o f colic Crohn's disease is based on a complex clinical description, associating biology alt- erations with morphological anomalies visualized by X-ray, endoscopy, and anatomopathology. In a certain percentage o f cases, radiological and endoscopic data are very suggestive or even typi- cal: aphthoid or serpiginous ulceration, focal parietal thickening, lesion segmentation and heterogeneity [1]. Under these circumstances, biopsies only confirm diagnosis. However, in a significant number of cases X-ray and endoscopic examinations can only suggest the possibility of Crohn's disease, and biopsies can greatly increase diagnostic certitude.

Many studies have been performed to charac- terize t h e different histopathological aspects observed in colic biopsies f rom patients with Crohn's disease. While heterogeneous inflammatory

infiltrate and persistently normocrine crypts with slight distortion are suggestive o f Crohn's disease, they are not diagnostically decisive [2, 3, 4]. On the other hand, a number of different authors [5, 6, 7, 8] agree that granuloma is the basic lesion differen- tiating granulomatous colitis f rom other pathologies. It is considered pathognomonic, although there is some risk of confusion with certain pathologies which are rare in our countries (tuberculosis...) but frequent elsewhere (table II).

Despite this restriction, in our countries the presence of colic granuloma establishes a diagnosis o f Crohn's disease. Depending on the study, granuloma was found in 28 to 65 % o f Crohn's disease cases [2, 5, 6, 7, 8, 9]. Given its diagnostic importance in Crohn's disease, it appears worthwhile to scrutinize the possible causes of divergence in results, and propose a systematic examination poli- cy guaranteeing optimal diagnostic efficiency.

Several factors could account for the discrepan- cies in published results. Some are due to endoscopic methods, and include the size and depth of biopsies, a sample site selection. Others depend on anatomopathology and correspond to methodological differences in histological slide preparation.

a) Volume of sample material

Increasing the number and~or size of samples increases the percentage o f positive granuloma detection. This observation holds for most published studies.

However, quantitative data ere rarely found itt the literature. Schmitz et al. observed in 1984 [9] a continuous increase in the percentage o f positive results, f rom 13 to 60 %, when the number of biopsies was increased from 1 to 8. They emphasized the fact that additional biopsies also allow evaluation of the focal character and heterogeneity o f lesions.

b) Biopsy depth

The depth o f the biopsy should not be over- looked. In general, granulomas are found in the submucosa or next to the muscularis mucosae. Therefore biopsies encompassing the muscularis mucosae will have a greater statistical contribution to diagnosis than superficial biopsies [3, 4, 10].

C) Sample site selection

Statistically, sample site selection can change the number o f positive findings in granuloma examinations. Both Geboes and Schmitz et al. [7, 9] have shown that granuloma is more frequently encountered in colic aphthoid ulceration than in normal mucosa or in widely ulcerated mucosa. Chambers and Morson [11], in an earlier study, also deter- mined that biopsy efficiency was much greater in clearly pathological mucosa than in cicatricial or normal mucosa.

Acta Endoscopica Volume 18- N ~ 1 - 1988 41

TABLE II

D I F F E R E N T I A L D I A G N O S I S OF G R A N U L O M A S IN D I F F E R E N T S E G M E N T S OF T H E D I G E S T I V E T R A C T

STOMACH- D U O D E N U M SMALL INTESTINE C O L O N R E C T U M / A N U S

Fore ign bod ies

In fec t ions

Id iopa th ic

Foodstuffs (ulcers) Sutures Talc

Tuberculosis *

Anisakiasis Crohn's disease Sarcoidosis * Granulomatous gastritis * Whipple 's disease *

Sutures Talc

Tuberculosis Yersiniosis

Crohn's disease Sarcoidosis

Foodstuffs Feces Sutures

Tuberculosis * Yersiniosis Schistosomiasis

Crohn ' s disease Sarcoidosis Juvenile Granulomatous colitis * Diverticulosis

Foodstuffs Sutures Barium *, mercury *

Tuberculosis *

Schistosomiasis

Crohn 's disease Sarcoidosis

Exceptional.

In the same vein, certain authors tested the regional variation of granulomas. Chambers and Mor- son [11] investigated the distribution of granulomas in surgical samples. They found, as Schmitz et al. [9] did later, a gradation in the number of granulomas, increasing from the small intestine to the rectum. Other authors have compared the number of granuloma-positive rectal biopsies with that of colic biopsies [4, 11, 12, 13] in the same patient. In the opinion of some authors, rectal biopsy in highly valuable for diagnosing Crohns' disease. Even when the rectal mucosa is normal, Korelitz et al. [15] have found granulomas in 18 % o f their patients. Certain well documented recent studies, however, disagree. Schmitz et al. [9] feel that there is no significant difference between colic and rectal biopsies. On the other hand, these authors have confirmed that there is a difference depending on the degree of inflammation of the injured colic or rectal region. As the degree of inflammation in the biopsied mucosa increases, accompanied by micro-ulcerations and cryptic abs- cesses, the percentage of granulomas mounts.

d) Anatomopathologica l me thodology factors

Anatomopathological examinations must not be limited to one histological preparation - - extending observations over a number of sections from the same sample is essential. For quite some time now, authors have been systematically, albeit empirically, running semi-serial histological sections, by choos- ing sections from the microtome output ribbon separated by intervals on the order o f 50 ixm, which is just about the size of a granuloma [3].

But it was only in 1981 that Surawicz et al. [6] illustrated the value of semi-serial sections, by cross-checking the results o f an initial single-preparation histological examination with a semi-serial section evaluation from the same biopsies. They showed that the number o f granulomas detected increased significantly. This work was repeated by Petri et al. in 1982 [16].

More recently, Schmitz et al. [10] continued this type of investigation and demonstrated a linear rela- tionship when the probability o f granuloma detection as a function of the number and size of samples is plotted on a log-log scale.

Although our study involved the stomach, we did the same type o f research in semi-serial sections using rigorous methodology [17]. An average of nine biopsies were sampled and examined, first using standard sections, then with semi-serial section techniques. This corresponds to an average of around twelve 5 ~xm thick sections per biopsy sample.

We were able to show a diagnostic improvement of 23 to 53 % by switching from standard histological preparation to semi-serial sections. The importance of pathologist training and experience should also be mentioned, as well as the care they take to look for granulomas. In fact, another trial in this study showed that when histological preparations were read back in double-blind, a 15 % difference in efficiency was observed during reexamination of slides by two trained pathologists.

In Conclusion : The probability o f finding granulomas - - the only pathognomonic histopathological evidence of colic Crohn's disease - - increases significantly i f biopsies are multiple, large, taken near colic aphthoid micro-ulcerations or strongly infla- med sites, and examined using semi-serial sections. For an equivalent degree of inflammation, colic and rectal biopsies either have equivalent diagnostic efficiency, or rectal biopsies are better. This means that rectal biopsies taken at the end of a colonos- copic examination can support or improve diagnostic efficiency for this disease.

Crohn's disease of the Upper Digestive Tract and the Ileum

When considering the upper digestive tract, the problem of granuloma is a bit more complex. Not

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only have there been far fewer studies of this part o f the digestive tract, variations in the percentage of granulomas found are much higher than for the colon.

Granuloma has rarely been reported in the esophagus. Geboes et al. [7, 18] reported seven granuloma-positive cases in a series of nine patients with endoscopic esophageal lesions, appearing within the context o f ileocolic Crohn's disease. In another study, Geboes mentioned six other cases, diagnosed and confirmed by the presence of granulomas f rom twenty six cases with endoscopic lesions taken from the literature [19].

As for the stomach and duodenum, two problems arise: differential diagnosis alternatives not only include sarcoidosis and tuberculosis, as is the case in the whole digestive tract ; idiopathic granulomatous gastritis must be considered as well (table II). In addition, most gastric and duodenal Crohn's disease series are taken from patients with ileocolic Crohn's disease and who suffer from upper digestive complaints [20, 21, 22, 23, 24].

Under these conditions, the figures found for granuloma are extremely variable. In Anglo-Saxon literature [20], figures are low, while in European literature [7, 22] percentages vary between 36 and 68 %. These results have been confirmed by a personal study on two different series of patients, where we found granulomas in close to 50 % of cases [17]. These biopsies were performed on patients with macroscopic gastroduodenal lesions in the context o f ileocolic Crohn's disease. These studies have simply confirmed the results described in 1973 by Haggitt and Meissner [21] based on resection specimens. The contribution of our work is methodological, demonstrating the importance of histological technique - - observational contentious- ness and quality, and the use of semi-serial sections.

The study o f ileal biopsies is relatively recent. In the past, colonoscopy rarely went beyond Bauhin's valve. As a result, few studies have been performed. Work by Geboes et al. in 1983 and 1984 indicates that while different histopathological features (fissural ulceration or microgranulomas) can suggest Crohn's disease, they cannot, in any case, allow definitive diagnosis [7, 25]. These authors also acknowledge that the presence of granulomas, which is the only lesion allowing a specific diagnosis, was observed in only 13.8 % of cases. Moreover, even positive biopsies must be complemented by bacteriological tests for tuberculosis or yersiniosis - - two granulomatous infectious diseases sometimes encountered in the terminal loop of the small intestine (table II).

In the opinion o f Geboes et al. [7, 25] the real utility o f ileal biopsy is above all to obtain objective indications o f inflammatory lesions requiring appropriate treatment, signs of recurrence, or even mucosa with strictly normal histology - - thus prov-

ing the inappropriateness of a medical treatment chosen on the basis o f radiological and clinical data alone. Another very interesting application o f biopsies at ileal sites or at the ileocecal anastomosis is postoperative detection of Crohn's disease relapses.

Rossini et al. [26] have asserted that histological examination of multiple biopsies is the method o f choice for early diagnosis of postoperative Crohn's disease relapses. In their series of 22 patients, histological examinations revealed an acute condition, suggestive in 65 % of cases. Geboes et al. [25] reexamined sixty patients treated by curative resection of the terminal ileum and part o f the colon for histologically established Crohn's disease. Accord- ing to them, formal diagnosis o f Crohn's disease relapse on the basis o f granuloma presence was possible in 10 % of the patients. In forty two patients, histological proof of inflammatory lesions could be indicative of relapse warranting in-depth follow-up.

A review of the literature on appendicular mani- festations in Crohn's disease reveals few articles, none very recent. For most authors, lesions revealed by histological examination are not characteristic, with the exception of rarely encountered granulomas, which when found draw attention to differential diagnosis with yersiniosis, pseudotuber- culosis, tuberculosis or other pathogenic agents (helminth enclave).

Geboes et al., in 1983 paper [27] reported that out o f a series of twenty two patients with Crohn's disease and operated for appendectomy, only three (13 %) had granulomas.

In Conclusion : Endoscopic exploration o f extracolic areas in Crohn's disease has received much less research attention than colic areas. Esophageal and ileal granulomatous lesions are rarely reported.

The methodological problems encountered in the stomach and duodenum are the same as those described for the colon : the importance o f sampl- ing sites, multiple deep biopsies, and semi-serial section techniques. In addition, possible confusion with granulomatous gastritis of other etiologies ex- ists.

Biopsy o f ileocolic anastomosis mouths is a useful technique for relapse detection. Granulomas are rarely observed.

B) Critical Study of Microgranuloma

In 1977, Rotterdam et al. [29] drew attention to granulomatous structures much smaller than classi- cal granulomas. They are composed of ten to twenty epithelioid cells mixed with lymphocytes and are usually located at the surface of the mucosa


(fig. 2). In contrast to granulomas, which have been widely studied in the literature, critical study of microgranulomas has been rather neglected.

Dickinson et al. [30], Haggitt [5], and Goldman et al. [31] have noted that these formations may be observed in infectious colitis cases or ulcerative colitis. In a recent study [8], covering 279 inflammatory diseases o f the colon, we compared diagnostic efficiency of granulomas and microgranulomas in distinguishing between Crohn's disease, ulcerative colitis, infectious colitis, and nonspecific colitis. This study confirmed the pathognomonic nature of granuloma in Crohn's disease. Microgra- nulomas, however, although found in 22 % of granulomatous colitis, were observed in only 4 to 13 % of other colitis types. Therefore, the diagnostic value of microgranulomas appears doubOrul, and it is obvious that they can only be used as a diagnostic tool by taking a number of precautions (special stains...) and weighing the patient's history and clinical evolution [8].

Microgranuloma has also been the object of a critical study in the stomach. We took 75 patients with erosive gastric lesions revealed by prior radio- graphic or endoscopic examination [22]. These 75

patients were divided into three equal groups. The first group contained patients with lesions from small intestine and/or colic Crohn's disease, the second patients with large fold gastropathy, and the third group was made up o f patients with immature flat erosions.

After examining an average of six biopsies per patient using the semi-serial section technique, we were able to demonstrate the utility of granuloma detection in Crohn's disease. On the other hand, although microgranulomas were observed in 44 % of biopsies from patients with Crohn's disease, they were found in 24 % of biopsies performed on patients with large fold gastropathy and in 4 % of those with immature erosive gastritis.

The results o f this study were in line with those obtained for the colon i.e. microgranulomas are of limited diagnostic utility.

In conclus ion : Microgranulomas appear to be of limited diagnostic utility, since they are found in many inflammatory digestive tract disorders, and are not correlated with Crohn's disease. It is, however, possible that more precise methods might find a use for microgranulomas, by studying their cellu- lar makeup in greater detail.

44 Volume 18 - N ~ 1 - 1988 Acta Endoscopica

Documents

Le granulome et le microgranulome en pathologie digestive etude critique. apport des coupes sériées et semi-sériées au diagnostic de la maladie de Crohn