© Masson, Paris. A R T I C L E Ann. Fr. Anesth. Rdanim., 1 : 497-500, 1982. ORIGINAL

Le midazolam intraveineux comme hypnotique d'une neuroleptanalg6sie

agent

Intravenous midazolam as hypnotic agent of a neuroleptanalgesia

J. D U C A I L A R , Y. J U L L I E N , A . R O C H E T T E ,

Dgpartement d'Anesth6sie-R#animation A (Pr. J. du Cailar),

RI~SUMI~ : Quarante-deux sujets re~oivent avant tout m61ange neuroleptanalg6siant 0,2 mg . kg -1 de midazolam I_V. Deux fois, une douleur ~ l'injection est signal6e. La perte de la conversation survient en 38 + 18 secondes et la perte du rdflexe ciliaire en 75 + 43 secondes. Au plan clinique, la seule modification cardiovasculaire significative constat6e est une diminution de la pression art6rielle systohque de 121,4 _+ 19,5mmHg ~ 114,8 + 19,6mrnHg (p <0,005). Une apn6e survient chez neuf patients (21 p. 100). Elle dure 29 + 35 secondes. En r6gime ventilatoire stabilis6 ni la ventilation minute, n i l e volume courant, ni la fr6quence respiratoire ne diffbrent significativement des chiffres de ddpart. En fin d'intervention, la r6ponse aux ordres simples est obtenue en 10 _+ 13 minutes et l'orientation dans l'espace et dans le temps en 33 + 28 minutes. L'amndsie du r6veil est totale. L'examen de la veine utilis6e ne montre aucun signe d'irritation veineuse jusqu'au troisi6me jour.

Le midazolam se pr6sente donc comme un agent hypnotique int6ressant particuli6rement chez les sujets fragiles.

I N T R O D U C T I O N

Le midazo lam 1 nouvel le benzodiaz6pine hydroso- luble, a 6t6 propos6 comme hypnot ique d ' induc t ion en raison de propri6t6s int6ressantes (3, 4, 6, 9, 11, 12, 18). Ce produit , dot6 des caract6res pharmacologiques des benzodiaz6pines : anxiolyt ique, sddatif, hypnot ique et myore laxant (3, 4, 6), s ' en dist ingue par son hydrosolubil i t6, par une derni-vie d 'd l imina t ion courte de l 'ordre de deux heures (1, 17) et par son m6tabolisrne qui ne condui t q u ' a un ddriv6 hydroxym6thyl6 inact if (17). Aux doses utilis6es en cl inique, le midazolam ne d6termine q u ' u n e faible d6pression cardiovasculaire et respiratoire (3, 11, 12). Sa tol6rance veineuse, enf in, est tr6s sup6rieure a celle du diazdpam 2 (12, 18). L 'u t i l i sa- tion du midazolam comme agent hypnot ique d ' u n e neuroleptanalg6sie fait l 'obje t du pr6sent travail.

1 RO 21 3981, Laboratoire Roche. 2 Valium, Laboratoire Roche.

Texte re~u le 14 juin 1982 et accept6 pour publication par le Comit6 scientifique le 21 octobre 1982.

J. D E S C H O D T , N. C A D I

HOpital Saint-Eloi, F 34059 Montpellier Cedex

ABSTRACT : 42 patients are given, before any neuroleptanal- gesia mixture, 0_2 mg . kg --j of IV midazolam. Pain during the injection is reported in two cases. The loss of conversation onset is 38 + 18 seconds and of the lid reflex is 75 + 43 seconds. The only clinical variation is a drop of the systolic blood pressure from 121.4 - 19.5mmHg to 114.8 + 19.6 mmHg, p <0.005. Apnea occurs in nine patients (21 per cent). It lasts 29 + 35 seconds. But in a steady ventilatory state, the minute ventilation, the tidal volume and the respiratory rate are unchanged from the control values. At the end of the procedure, the answer to simple orders and the space and time orientation come back after 10 _ 13 minutes and 33 + 28 minutes. The punctured vein is free of any reaction up to the third day.

In conclusion, midazolam is a useful hypnotic drug mainly in the debilitated patient.

P A T I E N T S ET MI~THODES

Quarante-deux sujets : 26 femmes et 16 hommes font l'objet de cette 6tude. Ces sujets, devant b6n6ficier de gestes r6gl6s de chirurgie orthop6dique, gyn~cologique ou maxillo-faciale, d 'une dur~e d'au moins 90 minutes, r6pondent aux crit~res suivants : fige compris entre 18 et 60 ans, classification ASA I

o u II. Les crit~res d'exclusion retenus sont: les syndromes douloureux aigus ou chroniques, la prise de psychotropes y compris l'alcool, les ant6c6dents d'intol6rance aux benzodia- z6pines, la grossesse et la myasthdnie. Les param6tres physiologiques moyens de ces sujets sont un ~ge de 37,3 + 14,1 ans, un poids de 64,5 + 12,1 kg et une taille de 165,1 + 7,9 cm.

Une prdmddication standardis6e est administrde en I.M. une heure avant l 'induction : 5 mg de drop6ridol 3 associ6s 0,5 mg de sulfate d'atropine. Seules des mdthodes d'investiga- tions non invasives ont 6t6 retenues pour ce travail. Apr6s

3 Droleptan, Laboratoire Janssen-Lebrun.

Tirgs d part: Pr. J. du Cailar, D6partement d'Anesthdsie- R6animation A, H6pital Saint-Eloi, 4, avenue Bertin-Sans, F 34059 Montpellier Cedex.

- - 498 - -

installation sur la table d'intervention sont effectuEes les mesures suivantes ' la frEquence cardiaque, la pression artE- rielle systolique et diastolique (technique stEthacoustique), la ventilation minute, le volume courant (spirom~tre de Wright), la frEquence respiratoire; un monitorage cardiaque permet d'afficher en continu la derivation D2. La sequence d'induction est inversEe, l'hypnotique Etant injectE d'abord, afin de mettre en Evidence les propriEtEs intrins~ques du produit. Une 6tude pilote portant sur 39 sujets ayant confirm6 la dose utile d'induction dEfinie par d'autres auteurs (11, 13), 0,2 mg . kg -1 de midazolam est injectE en 30 secondes par un catheter court 4 place dans une veine antibrachiale. Celui-ci, balayE par une perfusion de solution de Ringer, ne sert de vecteur qu'h d'Eventuelles rEinjections de midazolam. La douleur lors de l'injection du midazolam est EvaluEe selon une Echelle h trois degrEs : nulle, 1EgEre, forte. Le temps d'induction est apprEciE par le dElai entre la fin de l'injection de midazolam et d 'une part la perte de conversation, d'autre part la perte du rEflexe ciliaire_ AprEs sa disparition sont mesurEs les mEmes para- m&res hEmodynamiques qu'initialement. La presence d 'une apnEe est relevEe, sa durEe chronomEtrEe. La respiration est assistEe pour route apnEe supErieure h 30 secondes. Les mSmes paramEtres respiratoires que prEcEdemment sont mesurEs en conditions de ventilation spontanEe stabilisEe dans les trois minutes suivant l 'induction. Ces mesures faites, l'anesthEsie est complEtEe au moyen de l'injection de melange fentanyl 5_ dropEridol par l'intermEdiaire d'une autre voie veineuse. L'intubation trachEale est facilitEe par l 'injection de 1 mg . kg -~ de suxamethonium 6 et la ventilation contr61Ee au moyen d 'un respirateur R_P.R. insufflant un m61ange Equimo- 1Eculaire de protoxyde d'azote et d'oxyg~ne a raison d'un volume courant de lO m l . kg -1 ~t la frEquence de 12 cycles, m i n 1. Selon le type de chirurgie pratiquEe, la myor6solution est obtenue par l'injection de 0,1 mg . kg -1 de bromure de pancuronium 7. La qualitE de l ' induction est globalement EvaluEe selon une 6chelle a trois degrEs : bonne, passable, mauvaise.

Le protocole anesthEsique est poursuivi selon les crit~res habituels et le regime des rEinjections relevE comme les incidents ou accidents Eventuels. A la fin de l'intervention, aucun antidote n'est employ6 et le rE'ceil se fait spontanEment; il est apprEciE par les dElais entre la fin de l'intervention et la rEponse aux ordres simples d'une part et l'orientation dans l'espace et dans le temps d'autre part. De mEme sont mesurEs les dElais entre l 'extubatlon et la fin de l'intervention, la derni~re injection de morphinique, la demiEre injection de midazolam. Les incidents de rEveil a type de dElire, de dEsorientation, d'agitation, de naasEes, de vomissements, font l'objet d 'une recherche systEmatique. La frEquence respira- toire, le volume courant et la ventilation minute sont mesurEs la fin de l'intervention, trente minutes et soixante minutes apr~s.

Dans les suites opEratoires, la veine ayant servi h l 'injection de midazolam est examinee pendant trois jours h la recherche de signes d'irritation veineuse. Au deuxiEme jour postopEra- toire, les sujets sont interrogEs afin de determiner s'ils gardent le souvenir de leur a(r, ivEe ~ l'h6pital, de leur entree en salle

4 Cathlon ® 18 G, Critikon. 5 Fentanyl, Laboratoire Janssen-Lebrun. 6 CElocurine, Laboratoire Kabivitrum. 7 Pavulon, Laboratoire Organon-Teknike.

d'opEration, de leur r6veil en salle de rEveil, de leur retour ~ la chambre. I1 leur est ggalement demandE de comparer, si faire se peut, l 'induction anesthEsique avec celle d 'une anesthEsie antErieure selon une gchelle ~ trois degrEs: meilleure, identique, pire.

Tous les rgsultats sont exprimEs en terme de moyenne + Ecart-type (~ + SD). Toutes les comparaisons statistiques ont ErE effectuEes au moyen du test de Student sur valeurs appariEes.

R E S U L T A T S

Lors de l ' in jec t ion de midazo lam une sensat ion douloureuse est signal6e deux fois (4,8 p. 100), une fois qualifiEe de 16g~re et une fois de forte; dans ce dernier cas, la douleur s ' accompagne de l ' appar i t ion d ' u n trajet ve ineux sans symptomatologie gEnErale ni consequence ult6rieure. I1 n ' y a pas eu d 'au t re inc ident h l ' induct ion . La perte de la conversat ion survient en 38 + 18 secondes et le rEflexe ciliaire disparaR en 75 + 43 secondes. Au plan cl inique, la seule modif icat ion cardiovasculaire significative est une d iminut ion de la pression art6rielle systolique (Tableau I). Sur le plan respiratoire une apn6e dont la dur6e m oyenne est de 29 + 35 secondes survient chez n e u f patients (21 p. 100) mais les param~tres mesurEs en condi t ion de venti lat ion stabilis6e ne different pas s ignif icat ivement de leurs valeurs de d6part (Tableau II). La qualit6 globale de l ' i nduc t ion est jug6e bonne 30 fois (71,5 p. 100).

Avant Aprds TABLEAU I midazolam midazolam

FrEquence cardiaque 83,3 ___ 17,5 84,6 + 16,1 (cycles . min - l ) (N.S_)

Pa systolique 121,4 + 19,5 114,8 + 19,6 (mmHg) (p <0,005)

Pa diastolique 72,7 + 13,3 68,9 + 13,6 (mmHg) (N.S.)

(~ _ SD). Modifications hdmodynamiques

sous I'influence de 0,2 mg. kg -1 de midazolam I.V.

Avant Apr~s TABLEAU II midazolam midazolam

FrEquence ventilatoire 14,8 _ 3,5 15,6 +_ 3,2 (cycles . min - l ) (N.S.)

Volume courant 457 _+ 135 425 _+ 151 (ml) (N.S.)

Ventilation minute 6,64 _+ 2,20 6,38 _ 2,21 ( 1 _ min -1) (N.S.)

(~ + SD). Modifications ventilatoires

sous Faction de 0,2 mg . kg -1 de midazolam I.V.

- - 499 - -

La durre moyenne des interventions pratiqures a 6t6 de 150 + 58 minutes et 16 patients ont dfi recevoir des rrinjections de midazolam. Le tab leau I I I prrsente le rrgime de ces rrinjections.

lntervalles TABLEAU III

n de Dose (£ + SD). rdinjection (mg . kg -1)

(min)

Premirre rrinjection 16 45 + 18 0,10 -4- 0,03

Deuxirme rrinjection 3 57 + 33 0,10 ___ 0

Troisirme rrinjection 1 45 + 0 0,10 __+ 0

Quatrirme rrinjection 1 45 + 0 0,10 + 0

R~gime des r~injections perop~ratoires du midazolam.

En fin d'intervention, la rrponse aux ordres simples est obtenue en 1 0 _ 13 minutes et l'orientation dans l 'espace et dans le temps en 33 + 28 minutes. L'extuba- tion est pratiqure 12 + 16 minutes aprrs la fin de l'intervention soit 31 + 32 minutes aprrs la dernirre injection de morphinique et 92 + 43 minutes apr~s la dernirre injection de midazolam. Les paramrtres ventila- toires de fin d'intervention sont donnrs ~ titre indicatif dans le tab leau IV. Aucun incident particulier n 'est not6 lors du rrveil. En postoprratoire, l 'examen des veines ayant servi h l'injection de midazolam ne devait pas montrer, au moins jusqu'au troisirme jour, de signe d'irritation particulier. L'interrogatoire a rrvr16 que tous les patients se sont souvenus h la fois de leur arrivre l'h6pital et de leur entrre en salle d'oprration alors que douze patients seulement se sont souvenus de leur retour

la chambre et aucun de leur passage en salle de rrveil. Par ailleurs, 14 patients jugent l 'induction meilleure que celle d 'une anesthrsie antrrieure alors que 16 l 'estiment 6quivalente; douze patients ne disposent pas d'616ments de comparaison.

TABLEAU IV Fin 30 min 60 min (~ ___ SD) d'intervention

Frrquence 12,8 + 6,8 13,8 + 3,9 14,1 + 3,4 respiratoire (N.S.) N.S. (cycles . rain -1)

Volume courant 506 + 206 641 + 232 599 + 179 (ml) (p <0,05) (p <0,005)

Ventilation minute 5,97 _+ 2,74 8,61 +_ 3,0 8,32 _+ 3,02 (1 . min -~) (p <0,001) (p <0,001)

Param~tres ventilatoires en f in d'intervention et en postopdratoire immddiat.

DISCUSSION

L'incidence de douleurs h l 'injection du midazolam est plus faible dans le prrsent travail (4,8 p. 100 des cas) que dans d'autres travaux o0 elle atteint 6 h 28 p. 100 (3, 4, 11). Deux faits peuvent expliquer cette diffr- rence : d 'une part cette 6tude porte sur des sujets prrmrdiqurs, d'autre part, la vitesse d'injection utilisre ici est plus lente : 0,2 mg . kg -1 en 30 s. contre 15 20 s. Toutes les 6tudes comparatives drmontrent d'ail- leurs que l'injection de midazolam est moins doulou- reuse que celle du diazrpam pris comme benzodiazrpine de rrfrrence (4, 11, 16). Une 6tude histopathologique animale a confirm6 l 'absence de signe d'irritation veineuse jusqu'h 48 heures aprrs l 'injection de mida- zolam (10). L'innocuit6 veineuse du midazolam s 'r tend jusqu'au troisirme jour postoprratoire, puisqu'~ cette date, aucun patient ne prrsente de signe d'irritation veineuse. Un travail rrcent met en 6vidence deux semaines apr~s l'injection une proportion 6quivalente de srquelles veineuses que le produit inject6 soit le diazEpam ou le midazolam (7), mais conclut au r61e prrdominant de l 'agression mrcanique. La latence d'action du midazolam 6valure sur la perte de conversa- tion et sur la disparition du rrflexe ciliaire est du mrme ordre de grandeur dans le prrsent travail que celle publire par ailleurs (1, 4, 11). Cette latence d'action est plus longue que celle du thiopental et comparable ~ celle du diazrpam (11, 12, 18).

Les effets hrmodynamiques du midazolam sont peu importants, limitrs ?a une discrrte diminution de la pression artrrielle systolique comme cela a drj~ 6t6 rapport6 (1, 4, 11). Des explorations hrmodynamiques effectures chez des cardiaques et des coronariens ont montr6 l 'absence de drpression myocardique aux doses utilisres en clinique, l'essentiel des variations hrmody- namiques mesurres 6tant en rapport avec une dilatation du secteur capacitif (5, 8, 14, 15, 16). I1 en rrsulte une diminution discrrte de la pression pulmonaire bloqure donc de la prrcharge du ventricule gauche (8, 16). Le midazolam peut donc Etre employ6 dans les situations hrmodynamiques prrcaires ~ l 'exception peut-&re des cas, comme les cardiomyopathies ou des 6tats hypovolr- miques, oO la prr-charge du ventricule gauche doit imprrativement Etre maintenue. Les effets ventilatoires sont caractrrisrs par une apnre transitoire dans un cas sur cinq mais une fois la ventilation stabilisre, il ne persiste aucune modification significative des volumes et des frrquences respiratoires. Des 6tudes comparatives montrent que la drpression respiratoire du thiopental est trrs suprrieure h celle du midazolam (12, 18). Toutefois, des tests de stimulation au CO2 montrent que le midazolam exerce une drpression de la commande respiratoire centrale comparable h celle du diazrpam (2). Les m~mes prrcautions devront donc ~tre prises avec les deux produits chez les sujets ~grs notamment. Au total,

- - 500 - -

si l ' induction n 'es t jug6e globalement satisfaisante que darts 70 p. 100 des cas, il faut plus incriminer un manque de familiarit6 des exp6rimentateurs avec un protocole qui consiste ~t injecter l 'hypnot ique avant le m61ange neuroleptanalg6siant qu 'un d6faut intrins~que au produit.

Pendant la p6riode perop6ratoire, la narcose est stable si des r6injections de midazolam sont effectu6es toutes les 40 ~ 50 minutes; il n 'a pas 6t6 trouv6 dans la litt6rature de travaux permettant de comparer ce r6sultat.

Le retour h la conscience obtenu dix minutes aprbs la fin de l ' intervention prouve que dans les conditions cliniques d 'uti l isat ion, le produit s 'av6re confortable- ment maniable, il en es t de m6me de l 'extubation h la douzi~me minute et de la r6cup6ration de l 'orientat ion dans l 'espace et dans le temps ~ la trentibme minute. Comme pour tous les hypnotiques, il convient dans le contexte d 'une neuroleptanalg6sie d 'ant ic iper sur les temps op6ratoires et de pr6voir un d61ai de l 'ordre de 90 minutes entre la derni6re injection de midazolam et la fin de l ' intervention. Le r6veil est calme et ne s 'accom- pagne d 'aucun effet secondaire d6sagr6able comme cela a d6j~ 6t6 not6 (1, 6). La d6pression ventilatoire postop6ratoire est peu marqu6e et transitoire. L 'associa- tion d 'une diminution de la fr6quence respiratoire et d 'une augmentation du volume courant par rapport aux valeurs de r6f6rence sugg~re qu' i l s 'agi t essentiellement 1~ d 'un effet rfsiduel du morphinique utilis6. Comme cela a 6t6 d6montr6 par d 'autres exp6rimentateurs (4, 12, 18), le jugement des op6r6s sur le protocole utilis6 est globalement favorable compte tenu du caract6re r6cent de l ' intervention subie. L 'amn6sie ant6rograde est totale puisque aucun sujet ne se souvient de la p6riode du r6veil.

C O N C L U S I O N

En associant ~ une faible d6pression cardiovasculaire et respiratoire, une bonne tol6rance veineuse et une grande souplesse d 'ut i l isat ion, le midazolam constitue un a g e n t hypnotique int6ressant, tout particuli~rement chez le sujet fragile.

BIBLIOGRAPHIE

1. BROWN C.R_, SARNQUIST F.H., CANUP C.A., PEDLEY T.A_ Clinical, electroencephalographic and pharmacoki- netic studies of a water-soluble benzodiazepine, mida- zolam maleate. Anesthesiology, 50 ' 467-470, 1979.

2_ FORSTER A., GARDAZ J.P., SUTER P.M-, GEMPERLE M. Respiratory depression by midazolam and diazepam. Anesthesiology, 53: 494-497, 1980.

3. FORSTER A., GARDAZ J.P_, SUTER P.M., GEMPERLE M_ I.V. midazolam as an induction agent for anaesthesia : a

study in volunteers. Br. J. Anaesth., 52. 907-911, 1980. 4. FRA~EN R.J., GAHL F., CALDWELL N. A water-soluble

benzodiazepine, RO 21-3981, for induction of anesthesia. Anesthesiology, 49: 41-43, 1978.

5, FRAGEN R.J., MEYERS S.N., BARRESI V., CALDWELL N.J. Hemodynanic effects of midazolam in cardiac patients. Anesthesiology, 51 S : 103, 1979.

6. FRAGEN R.J-, CALDWELL N.J. Recovery from midazolam used for short operations. Anesthesiology, 53 S : 11, 1980,

7. JENSEN S., H(JTTEE M.S., SCHOU OLESEN A. Venous complications after I.V. administration of diazemuls (diazcpam) and dormicum (midazolarn), Br_ J. Anaesth., 53: 1083-1085, 1981.

8, KRAMER M,, SCHLEUSSNER E., SCHMIDT M,, WALTER P., HEMPEEMANN G. Cardiovascular effects of mida- zolam, a new water-soluble benzodiazepine. (Abst 616, p : 301) In : Abstracts of the 7th world congress of anaesthesiologists. Hamburg, sept. 14-21, 1980, 1 vol., 589 p. Excerpta Medica ed_, 1980.

9, MELVIN M.A., JOHNSON B.H., QUASHA A.L., EGER E.I. II. Induction of anesthesia with midazolam decreases halothane M.A.C. in man. Anesthesiology, 53 S : 10, 1980.

10. PAGANO R.R_, GRAHAM C.W., GALLIGAN M., CONNER J.T., KATZ R.L. Histopathology of veins after intravenous lorazepam and RO 21-3981. Can. Anaesth. Soc. J., 25 : 50-52, 1978.

l l . REVES J.G., CORSSEN G., HOLCOMa C. Comparison of two benzodiazepines for anaesthesia induction: mida- zolam and diazepam. Can. Anaesth. Soc. J_, 25: 211-214, 1978.

12_ REVES J.G., VINIK R., HIRSCHFIELD A.M., HOLCOMa C., STRONG S. Midazolam compared with thiopentone as a hypnotic component in balanced anaesthesia: a rando- mized double-blind study. Can. Anaesth_ Soc. J., 26: 42-49, 1979.

13. REVES J.G., KISSIN I., SMITH L.R. The effective dose of midazolam. Anesthesiology, 55: 82, 1981.

14. REVES J.G., SAMUELSON PN. , LEWIS S. Midazolam maleate induction in patients with ischaemic heart disease : haemodynamic observations. Can. Anaesth. Soc. J., 26: 402-409, 1979.

15. SAMUELSON P.N., REVES J.G., KOUCHKOS N.T., DOLE K., SMITH L.R. Midazolam versus diazepam : hemody- namic comparison. Anesthesiology, 53 S : 9, 1980.

16. SAMUELSON P.N., REVES J.G., KOUCHKOS N.T., SMITH L.R., DOLE K.M. Haemodynamic responses to anesthetic induction with midazolarn or diazepam in patients with ischemic heart disease. Anesth. Analg. (Cleve.), 60: 802-809, 1981.

17. SARNQUIST F.H., MATHERS W.D., BLASCHKE T.F. Steady-state ,-pha.l-macokinetics of midazolam maleate. Anesthesiology, 51 S : 41, 1979.

18. SARNQUIST F.H., MATHERS W.D., BROCK-UTNE J., CARR B., CANUP C., BROWN C.R. A bioassay of a water-soluble benzodiazepine against sodium thiopental. Anesthesiology, 52: 149-153, 1980.