Le myocyte vasculaire et l'adaptation à l'exercicepathologie-cardiovasculaire.edu.umontpellier.fr/files/2014/10/MD-M... · enregistrements écho-Doppler, sur l’artère fémorale

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L’exercice physique nécessite une adaptation cardiovasculaire car les muscles impliqués augmentent leur consommation d’énergie (donc de glucose et d’oxygène) en proportion de l’effort fourni.

Quels sont les mécanismes permettant aux muscules impliqués de recevoir oxygène et nutriments tout en maintenant l’équilibresystémique ?

Michel Dauzat - UFR Médecine Montpellier - Nîmes (F)

Le myocyte vasculaire et l'adaptation à l'exercice

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Les adaptations cardiovasculaires ne peuvent reposer sur un seul paramètre, mais nécessitent au contraire l’évolution concordante, coordonnée, de plusieurs paramètres. Ex: lors de l’exercice physique, la consommation d’oxygène peut augmenter considérablement, étant multipliée jusqu’à 15 fois (exercice sportif).



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Le débit cardiaque ne peut être multiplié que par 3 ou 4, passant d’environ 5 l/min à 20 ou 25 l/min. Cette augmentation est obtenue par l’augmentation conjointe de la fréquence cardiaque, passant de 60 ou 70 battements par minute (bpm) à près de 200 bpm (la limite supérieure étant approximativement égale à 220 – l’âge, donc 200 bpm chez un sujet de 20 ans) et du volume d’éjection systolique, pouvant passer de 80 à 120 ml par systole (plus chez un sportif entraîné en endurance, donc les cavités cardiaques sont plus larges). Cette augmentation de débit cardiaque ne permettrait pas, à elle seule, d’assurer le surcroît d’apport en oxygène nécessaire aux muscles, et l’on constate donc une augmentation importante de la différence artério-veineuse en oxygène, donc de son taux d’extraction par les tissus.



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Parallèlement, on observe une augmentation considérable du débit sanguin dans les territoires impliqués dans l’effort physique, comme, sur ces enregistrements écho-Doppler, sur l’artère fémorale d’un sujet effectuant un exercice physique impliquant les membres inférieurs.

Par contre, l’observation du flux dans les artères irriguant des territoires non impliqués dans l’effort montre l’absence de modification significative.

L’adaptation cardiovasculaire est donc différenciée, permettant une augmentation de débit dans les territoires dont l’activité métabolique augmente, et maintenant la stabilité des conditions circulatoires dans d’autres territoires (comme le cerveau), et pouvant même imposer une réduction de débit dans certains territoires vasculaires non indispensables dans l’immédiat.

S’agit-il d’une régulation centrale, reposant intégralement sur le système nerveux autonome ?



Face à des perturbations compromettant la stabilité de la pression artérielle et donc des conditions de perfusion des organes et tissus, des mécanismes de correction existent en effet, mettant en jeu le système nerveux autonome, selon des circuits réflexes intervenantimmédiatement, et impliquant à moyen terme des systèmes hormonaux. L’intervention du système nerveux autonome a pour point de départ des récepteurs détectant, dans la paroi de l’aorte initiale et des artères carotides, les variations de pression artérielle, déclenchant ce que l’on appelle le « baroréflexe », ayant pour effecteurs d’une part le cœur (accélération de la fréquence et augmentation de la force des battements cardiaques en réponse à une chute de pression artérielle systémique), d’autre part les vaisseaux (avec une vasoconstriction systémique).



Le système nerveux autonome comporte deux volets : le système sympathique (autrefois dénommé « orthosympathique »), et le système parasympathique.

Le système sympathique reçoit (au niveau du tronc cérébral) des informations provenant des récepteurs aortiques et carotidiens détectant les variations de pression artérielle : ce sont les barorécepteurs. Des récepteurs chimiques détectent aussi les variations de pH et de taux de CO2, mais leur intervention, hors des conditions extrêmes, concernent plus la régulation de la ventilation pulmonaire que de la circulation sanguine. Les fibres nerveuses issues du système nerveux centrale descendent vers la moelle épinière, qu’elles quittent à plusieurs étages pour faire relais dans les ganglions sympathiques, situées en avant des racines nerveuses rachidiennes, et s’articuler ainsi avec des neurones qui rejoignent d’une part le cœur, innervé en totalité, d’autre part les vaisseaux (artères et veines, à l’exception des artérioles terminales). Sur le cœur, le système sympathique détermine à la fois une accélération des battements cardiaques et une augmentation de la force d’éjection systolique. Sur les vaisseaux, il détermine surtout une constriction, mais, sur certains organes (les artères du cœur, du foie, et des muscles striés squelettiques), l’effet est, inversement, une vasorelaxation.



Le système parasympathique, par contre, n’innerve, dans le cœur, que les atria et le tissu nodal (et non les ventricules). Sur les vaisseaux, il n’atteint que les tissus érectiles (corps ciliaires de l’œil, mamelon des seins, pénis et clitoris).

Son principal effet est de ralentir la fréquence des battements cardiaques. Il existe un frein parasympathique permanent chez les sujets sains. C’est ce qui explique que la section des nerfs cardiaques s’accompagnent d’une accélération des battements cardiaques, passant de 70 à 100 / min.



Parmi les systèmes hormonaux intervenant dans la régulation circulatoire, la médullo-surrénale (partie centrale des glandes surrénales) tient une place à part car elle fait en réalité partie du système sympathique : ses cellules secrétantes sont en fait des neurones différenciées, devenus endocrines, et elle reçoit des fibres sympathiques issues de la moelle mais passant par les ganglions sympathiques sans y faire relais. La médullo-surrénale secrète dans le sang, principalement, de l’adrénaline, dont les effets sont différenciés :

-Sur le cœur, une accélération de la fréquence et une augmentation de la force d’éjection

-Sur les artères du cœur, du foie, et des muscles striés squelettiques, une vasorelaxation

-Sur l’ensemble des autres vaisseaux (hormis ceux du cerveau), une vasoconstriction.

Son action est mise en œuvre, par exemple, en cas de stress ou d’agression : les muscles, bénéficiant d’une vasorelaxation, sont alors prêts à l’action, le cœur est prêt à subvenir à leurs besoins, et le foie est prêt à libérer les réserves d’énergie nécessaires.



Le deuxième système hormonal impliqué dans la régulation circulatoire est celui de l’hormone antidiurétique, antérieurement appelée vasopressine). Il est mis en jeu par l’augmentation d’osmolarité sanguine (par exemple après une déshydratation consécutive à un exercice physique, ou après une hémorragie). Son effet est une rétention d’eau (par augmentation de la réabsorption au niveau des tubes collecteurs rénaux), et une vasoconstriction générale (à laquelle échappent les artères coronaires et le cerveau). La conséquence en est un rehaussement de la pression artérielle.



Le troisième système hormonal est celui de la cascade rénine –angiotensine – aldostérone : en réponse à une chute de la pression artérielle, des cellules spécialisées de la paroi des artérioles des glomérules rénaux secrètent la rénine, qui, dans le sang, va transformer l’angiotensinogène produit par le foie en angiotensine 1, laquelle est à son tour transformée en angiotensine 2, active, par l’enzyme de conversion, produite par l’endothélium vasculaire. L’angiotensine 2 a des effets sur l’appareil cardiovasculaire (vasoconstriction générale épargnant les coronaires et le cerveau, renforcement de la contraction ventriculaire), sur le système nerveux centrale, augmentant l’activité du système sympathique, et sur la glande corticosurrénale, provoquant la libération d’une hormone, l’aldostérone. Celle-ci agit sur le rein pour augmenter la réabsorption d’eau le long des tubules. L’ensemble de ces actions a pour conséquence de rehausser la pression artérielle.



Le quatrième système hormonal est celui des peptides natriurétiques : peptide atrial natriurétique (PAN) et « brain natriuretic peptid » (BNP). Ces hormones sont secrétées, principalement, par des cellules différenciées de la paroi atriale en réponse à la distension de cette paroi en cas d’augmentation de la pression veineuse centrale (donc, par exemple, de la volémie). Ces hormones ont un effet sur le rein, augmentant l’élimination d’eau en réduisant sa réabsorption au niveau des tubes rénaux, et sur les vaisseaux par une vasorelaxation générale. L’effet globale est une réduction de la pression artérielle systémique.



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L’appareil cardio-vasculaire est en réalité constitué de deux circuits : la circulation pulmonaire ou « petite circulation », et la circulation générale ou « systémique », disposées en série.Le cœur comporte en fait deux parties : le cœur droit, qui propulse le sang dans la circulation pulmonaire, et le cœur gauche, qui le propulse vers la circulation systémique.Le sang ramené au cœur droit par les veines est ainsi propulsé par le ventricule droit dans l’artère pulmonaire, qui le distribuent aux poumons, où il est débarrassé du dioxyde de carbone et saturé en dioxygène. Les veines pulmonaires amènent ensuite ce sang fraîchement oxygéné vers le cœur gauche.Le ventricule gauche propulse alors ce sang oxygéné vers les différents organe, par un gros vaisseau unique, l’aorte, qui se divise en branches approvisionnant l’ensemble de l’organisme. Vers la tête et le cerveau, ce sont les artères carotides. Les veines qui drainent ces organes convergent vers la veine cave supérieure, qui rejoint le cœur droit.Selon la même disposition, les artères subclavières approvisionnent les membres supérieurs et le cou.Dans la partie inférieur du corps, l’aorte donne des branches en direction des principaux viscères de la cavité abdominale, notamment le foie par l’artère hépatique. Le sang veineux du foie rejoint, par la veine cave inférieure, le cœur droit.De la même façon, la rate est approvisionné en sang fraîchement oxygéné par l’artère splénique (ou liénale).Mais l’on constate là une première variante au schéma circulatoire général : le sang veineux provenant de la rate ne rejoint pas directement la veine cave inférieure, mais une veine intermédiaire, la veine porte, qui le conduit au foie.La même disposition concerne le tube digestif (estomac, duodénum, jéjunum, iléon, colon, rectum) et ses glandes : leur sang veineux rejoint aussi la veine porte, et parvient donc au foie. Celui-ci reçoit donc un double apport sanguin : du sang « artériel », par l’artère hépatique, et du sang « veineux », par la veine porte.Les reins sont aussi le siège d’une disposition circulatoire particulière : ils reçoivent du sang « artériel » par les artères rénales,, lesquelles se divisent en branches successives, pour donner finalement des artérioles qui perfusent les glomérules (à l’échelle microscopique, les glomérules représentent les sites de filtration du sang produisant l’urine « primitive »).A l’artériole (« afférente ») parvenant au glomérule fait donc suite un capillaire (dit « glomérulaire »), puis une nouvelle artériole (« efférente »).Vient alors un nouveau capillaire, très long, qui chemine le long du tubule (site d’ajustement actif de la composition de l’urine). Il s’agit donc d’un dispositif « en série » : artériole – capillaire – artériole – capillaire – veinule.Par contre, la disposition circulatoire est « classique » pour le tronc, le pelvis, et les membres inférieurs : les branches de l’aorte, notamment les artères iliaques, se ramifient pour approvisionner les os, les muscles, la peau et les organes de l’appareil urogénital, dont le sang veineux est collecté par des veines rejoignant la veine cave inférieure.La circulation pulmonaire elle-même comporte aussi une particularité anatomique : les poumons reçoivent du sang « veineux », pauvre en oxygène et riche en dioxyde de carbone, par l’artère pulmonaire, mais aussi du sang « artériel », riche en oxygène, par les artères bronchiques, issues de l’aorte. Le sang veineux de cette circulation bronchique rejoint essentiellement les veines pulmonaires, ce qui explique que le sang parvenant au cœur gauche ne soit plus totalement saturé en oxygène, puisque mélangé à un peu de sang veineux.Enfin, la circulation sanguine du cœur lui-même, ou circulation coronaire, présente aussi quelques particularités. Les artères coronaires naissent à l’origine de l’aorte, immédiatement après la valve, et le sang veineux coronaire gagne



pour une part le cœur droit par le sinus veineux, mais pour une part aussi le cœur gauche, par de petites veines accessoires, ce qui contribue à « désaturer » encore un peu le sang dans le cœur gauche.


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Si les vaisseaux sanguins (artères et veines) ont, dans l’organisme, une paroi de composition comparable (endothélium, média, adventice), les proportions des différents composants varient très largement. Ainsi, sur les petites artères et les artérioles, la composante musculaire est proportionnellement beaucoup plus importante que sur les artères proximales. Les artérioles ont ainsi une grande capacité vasomotrice.



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Au-delà des artérioles, le sang parvient au réseau constitué par les vaisseaux capillaires, dont la densité est d’autant plus grande que l’activité métabolique (dont le besoin énergétique) des tissus est importante. Le réseau capillaire débouche sur des veinules, qui convergent pour former des veines. Notons que l’innervation sympathique des abondante sur les artérioles, mais épargne leur partie terminale, et existe aussi sur les veinules et les veines. Les vaisseaux capillaires, dont la paroi est dépourvue de couche musculaire, ne reçoit pas d’innervation vasomotrice. Les vaisseaux capillaires ont un diamètre moyen voisin de celui des globules rouges (7µm) voire inférieur, avec une longueur de l’ordre du mm, et une paroi très fine, faite d’une seule couche de cellules endothéliales. Dans certains capillaires (foie, rein, par exemple), des espaces ou « pores » sont aménagés entre les cellules endothéliales. Dans d’autres tissus comme le cerveau, le revêtement endothélial capillaire est étanche.

Le fait que les artérioles terminales soient dépourvues d’innervation sympathique suggère que leur vasomotricité soit essentiellement modulé par des facteurs locaux, notamment les variations de composition du liquide interstitiel.



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La vasomotricité, capacité des vaisseaux sanguins à réduire (vasoconstriction) ou augmenter (vasorelaxation ou vasodilatation) leur diamètre repose sur la composante musculaire de leur paroi (média), comportant principalement des cellules musculaires.

Il s’agit des cellules musculaires lisses vasculaires, dont l’une des particularités fonctionnelles est l’existence d’un tonus basal de contraction. Dès lors, la vasorelaxation est représentée par une diminution de ce tonus, et la vasoconstriction par son augmentation.

Le niveau de ce tonus de base est très différent selon les territoires vasculaires : faible, par exemple sur les artères cérébrales, élevé au repos sur les artères des muscles striés squelettiques.



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Sur les veines comme sur les artères, la régulation de la circulation sanguine repose sur la vasomotricité, c’est-à-dire la variation du taux de contraction basal des vaisseaux : une augmentation de ce tonus entraîne une diminution du diamètre (vasoconstriction), tandis qu’une diminution du tonus entraîne une vasorelaxation (ou vasodilatation). La résistance à l’écoulement sanguin dépendant principalement du diamètre, la vasomotricité constitue le moyen de réglage du débit sanguin local mais aussi, lorsque la vasomotricité implique de larges territoires vasculaires, de la pression artérielle.

En effet, selon que le territoire concerné par un changement vasomoteur est restreint ou large, une vasoconstriction, par exemple, peut n’avoir pour conséquence qu’une réduction du débit sanguin local, ou entraîner une augmentation notable de la résistance circulatoire périphérique totale et entraîner donc une augmentation de la pression artérielle systémique (à débit cardiaque égal).



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A la base de cet ajustement vasomoteur, se trouve le myocyte vasculaire, qui se distingue du myocyte strié (squelletique ou cardiaque) à plusieurs égards, avec en outre une grande variabilité selon les territoires. Sa dénomination de muscle lisse tient à ce que l’appareil contractile n’est pas formé (contrairement au muscle strié squelettique) par des sarcomètres alignés parallèlement et arrimés sur des stries Z. Les éléments contractiles sont répartis dans la cellule musculaire lisse vasculaire de façon un peu désordonnée, et arrimés non pas sur des stries Z mais sur des « corps denses » intra-cytoplasmiques. On note en outre un réticulum sarcoplasmique relativement abondant, et l’existence de connexions inter-cellulaires, les « gap-junctions », permettant une communication entre cellules voisines, transmettant ainsi les changements ioniques et électriques, de sorte que les cellules musculaires lisses vasculaires sont fonctionnellement solidaires les unes des autres.



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Les cellules musculaires lisses vasculaires se distinguent aussi par la grande longueur des filaments d’actine, dont le corolaire est un fort taux de raccourcissement possible. Ainsi, les petites artères et artérioles peuvent se fermer complètement par vasoconstriction, ce qui permet l’arrêt de l’hémorragie en cas de plaie.

La présence des gap-junctions permet la propagation de la contraction de proche en proche sur quelques mm.



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La contraction de la cellule musculaire lisse vasculaire est beaucoup plus lente et progressive que celle du muscle strié. Au contraire du myocyte strié (qu’il soit cardiaque ou squelettique) qui fonctionne sur le mode du « tout ou rien » (repos ou contraction, cette dernière étant le résultat d’un potentiel d’action avec dépolarisation), le myocyte lisse vasculaire peut connaître une infinité d’états entre la relaxation maximale et la contraction maximale. On pourrait donc dire qu’il fonctionne sur un mode analogique tandis que le myocyte strié fonctionne sur un mode binaire.

En outre, dans certains territoires vasculaires, les myocytes vasculaires sont doués d’automatisme (comme les cardiomyocytes du tissu nodal), pouvant déclencher spontanément des potentiels d’action en raison d’une dépolarisation membranaire progressive spontanée, ou par libération cyclique du Ca++ en réserve dans le réticulum sarcoplasmique.



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Le myocyte vasculaire peut donc présenter un taux de contraction variable, selon des modalités très diverses, avec ou sans dépolarisation, avec ou sans potentiel d’action. Les potentiels d’action peuvent survenir sur une dépolarisation soutenue, et peuvent même se succéder (ce qui n’est pas possible sur les myocytes striés qui ont une période réfractaire).



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Deux mécanismes peuvent en effet conduire à la contraction du myocyte vasculaire (ou à son renforcement) :

-Le couplage électro-mécanique (comme dans les myocytes striés) : la contraction est alors la conséquence d’une dépolarisation. Cependant, si le myocyte strié ne se contracte que lorsque la dépolarisation membranaire atteint le seuil de déclenchement du potentiel d’action, la contraction du myocyte vasculaire est proportionnelle à sa dépolarisation, qu’elle s’accompagne ou non de potentiel d’action.

-Le couplage pharmaco- ou chimio-mécanique



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Ce couplage pharmaco- ou chimio-mécanique permet la modulation de la contraction indépendamment du potentiel de membrane, car le taux de contraction est proportionnel au taux de Ca++ intra-cytoplasmique, quelle qu’en soit la cause.



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La séquence biochimique conduisant à la contraction de la cellules musculaire lisse vasculaire comporte, en comparaison des myocytesstriés, une étape supplémentaire : la phosphorylation des chaînes légères de myosine. Cette étape est aussi une cible de régulation de la sensibilité de la cellules musculaire lisse vasculaire au calcium, par l’intermédiaire de « protéines régulatrices ».

La contraction de la cellule musculaire lisse vasculaire est lente, mais aussi durable. Les ponts actine – myosine ne sont pas, contrairement au muscle strié, détruits aussitôt qu’ils sont constitués.



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La contraction du myocyte vasculaire est lente, mais aussi plus durable que pour le myocyte strié (dans lequel les ponts actine – myosine sont détruits aussitôt formés). L’arrimage actine – myosine est en effet « verrouillé » pour une longue durée, de sorte que la contraction est beaucoup plus économique, consommant moins de molécules d’ATP.

Notons enfin que si la contraction du myocyte vasculaire est proportionnelle au taux de Ca++ cytoplasmique, elle peut être aussi modulée par la sensibilité de l’appareil contractile à ce Ca++, sous l’effet de divers mécanismes chimiques.



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La membrane du myocyte vasculaire comporte différents canaux (Chlore et potassium), des pompes ATP-dépendantes échangeant sodium contre potassium, des échangeurs (sodium contre Ca++ ou H+, chlore contre bicarbonate) et des co-transporteurs, véhiculant conjointement sodium et bicarbonates ou sodium, chlore, et potassium.

Le réticulum sarcoplasmique est aussi équipé de pompes ATP dépendantes pour capter le Ca++ cytoplasmique et le mettre en réserve.



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Les mécanismes ioniques de l’éventuel potentiel d’action du myocytevasculaire sont particuliers (faisant intervenir notamment des canaux Chlore responsables d’une dépolarisation lente, puis des canaux calcium avec une dépolarisation rapide). Notons cependant que tous les myocytes vasculaires ne présentent pas nécessairement des potentiels d’action (la contraction étant possible en leur absence). Il existe une très grande diversité, entre les différents territoires vasculaires, en ce qui concerne l’importance des différents mécanismes et canaux ioniques.



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Le fonctionnement du myocyte lisse vasculaire est beaucoup plus modulable que celui du myocyte strié et le potentiel d’action comporte en fait deux composantes, rapide (consécutif à l’activation de récepteurs purinergiques) et lente (consécutive à l’activation de récepteurs adrénergiques). Il est aussi possible de voir se succéder plusieurs potentiels d’action.

Si toute dépolarisation s’accompagne d’une augmentation du taux de contraction du myocyte vasculaire, toute contraction ne s’accompagne pas nécessairement d’une dépolarisation;



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Les mécanismes de contrôle systémique de la vasomotricité reposent sur le système nerveux sympathique, généralement responsable d’une vasoconstriction, et sur plusieurs systèmes hormonaux (adrénaline, hormone antidiurétique, angiotensine).

L’activité métabolique des tissu a pour conséquence de modifier la composition du milieu interstitiel. Si cette activité diminue, on observe : augmentation du taux d’oxygène, diminution du taux de dioxyde de carbone, diminution du taux des produits de dégradation de l’ATP (notamment l’adénosine), diminution des ions K+, augmentation du pH… qui provoquent une vasoconstriction. D’autres substances produites localement (Histamine, sérotonine, endothéline) ont aussi un effet vasoconstricteur.



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Parmi les mécanismes hormonaux réduisant le tonus vasomoteur et produisant donc une vasorelaxation, on note l’adrénaline (sur certains récepteurs de membrane), et les peptides natriurétiques.

Les changements de composition du milieu interstitiel qui traduisent une augmentation d’activité métabolique (diminution du taux d’oxygène, augmentation du taux de dioxyde de carbone, augmentation du taux des produits de dégradation de l’ATP,notamment l’adénosine, augmentation des ions K+, diminution du pH…) provoquent une vasorelaxation dite « métabolique » ou « fonctionnelle ». Par ce mécanisme, chaque tissu adapte son débit sanguin à ses besoins métaboliques, de façon tout à fait autonome.



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La cellule musculaire lisse vasculaire est donc la cible de multiples influences, certaines en faveur de la contraction (vasoconstriction), d’autres en faveur de la relaxation (vasorelaxation ou vasodilatation), certaines sous le contrôle du système nerveux végétatif (le système sympathique provoque, d’une façon générale, une vasoconstriction), d’autres par voie endocrinienne, d’autre par des facteurs locaux : chimiques (la vasorelaxation métabolique par laquelle chaque tissu adapte son débit sanguin à ses besoins métaboliques) ou mécaniques (la vasorelaxation dite « flux-dépendante » par laquelle chaque vaisseau adapte son diamètre à son débit).



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Les myocytes striés ne connaissent que deux états : repos ou contraction, et celle-ci n’apparaît qu’un réponse à un potentiel d’action et n’est pas graduelle. C’est la “loi du tout ou rien”.

Le taux de contraction du myocyte lisse vasculaire dépend essentiellement du taux de calcium (Ca++) libre dans le cytoplasme, et varie donc proportionnellement à ce taux.



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Une augmentation du taux de Ca++ cytosolique enraîne donc un renforcement de la contraction.



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Tandis que sa diminution entraîne une relaxation.



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Le taux de Ca++ cytosolique dépend lui-même de divers mécanismes, liés à la polarité de la membrane d’une part (de par l’intervention de canaux ioniques voltage-dépendants : VOCs)



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et liés à l’activation de récepteurs de membrane, indépendamment de la polarité de membrane, par l’intervention de canaux ioniques récepteur-dépendants (ROCs).



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Les canaux voltage-dépendants (VOCs) peuvent s’ouvrir en réponse à une dépolarisation imposée au myocyte vasculaire (par exemple à partir d’un myocyte voisin), où lorsque la polarité de membrane, sous l’effet d’un médiateur comme la nor-adrénaline, diminue au point de dépasser le seuil d’apparition d’un potentiel d’action;



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Ce mécanisme d’action est donc mis en oeuvre, en particulier, par l’innvervation sympathique.



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L’augmentation du taux de contraction peut aussi répondre à la mise en jeu de canaux récepteur-depéndants (ROCs). C’est ce qui se passe lorsque la voie des Phospho-Inositols est mise en oeuvre.



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Ce qui se produit en réponse à l’activation des récepteurs alpha-adrénergiques



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Sous l’effet de la noradrénaline



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Mais aussi sous l’effet de l’angiotensine 2 (cf. la cascade rénine –angiotensine – aldostérone)



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Inversement, une relaxation du myocyte lisse vasculaire peut se produite avec ou sans hyperpolarisation de sa membrane.

La fermeture des canaux voltage dépendants (VOCs) entraîne unerepolarisation ou une hyperpolarisation de la membrane, avec pour conséquence une réduction du taux de Ca++ cytosolique, donc unediminution du taux de contraction.



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Ce mécanisme est mis en jeu de différentes façons, notamment par voie biochimique, du fait de l’accumulation dans le liquide interstitiel de sous-produits ou de conséquence du métabolisme : adénosine (produit de dégradation de l’ATP), acidose, hypoxie, accumulation d’ions K+ etc.

C’est ainsi que chaque tissu est capable d’adapter son débit sanguin à ses besoins énergétiques : si son activité métabolique augmente (par exemple lors de l’exercice physique dans un muscle squelettique), la composition du liquide interstitiel s’en trouve modifiée, et la vasomotricité des artérioles (notamment terminales) en est modifiée dans le sens de la vasorelaxation, permettant une augmentation de débit sanguin local.



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La vasorelaxation peut aussi se produire sans modification du potentiel de membrane, par l’activation de diverses voies biochimique intervenant sur les canaux récepteurs-dépendants (ROCs).

Ainsi, la voie de l’AMP cyclique



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est activée par la fixation d’adrénaline sur les béta-récepteurs de la membrane du myocyte vasculaire.



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C’est ainsi que l’adrénaline circulante, libérée par exemple lors du stress, provoque une vasorelaxation dans les tissus ou organes dont les myocytes vasculaires sont équipés principalement de récepteurs béta-adrénergiques, comme la circulation coronaire, hépatique, et du muscle strié squelettique.



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Une seconde voie aboutissant à la vasorelaxation sans modification du potentiel de membrane est celle du GMP cyclique



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C’est par cette voie, en particulier, que le Peptide Atrial Natriurétique(PAN) exerce son effet vasorelaxant.



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Mais c’est aussi par cette voie que se manifeste la fonction endothéliale vasomotrice. En effet, dans les cellules endothéliales tapissant la paroi interne du vaisseau, divers stimuli mécaniques, hormonaux ou humoraux ont pour effet d’activer l’enzyme NO synthase qui permet la libération d’oxyde nitrique (NO), gaz très diffusible qui atteint donc facilement la cellule musculaire lisse vasculaire voisine et interfère avec le métabolisme du GMPc pour produire une vasorelaxation.



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Parmi ces stimuli, le principal est représenté par les forces de friction du sang à la surface des cellules endothéliales. Ainsi, lorsque le débit sanguin augmente dans un vaisseau, ces forces de friction augmentent et l’activité de la NO synthase est stimulée, ce qui aboutit à une vasorelaxation. C’est par ce mécanisme que chaque vaisseau est capable d’adapter son diamètre à son débit. Si le débit augmente, le diamètre augmente, et inversement, par un mécanisme purement local.



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Ainsi, le contrôle vasomoteur correspond d’une part à des effets directs sur le myocyte, d’autre part à des effets « médiés » par l’endothélium.



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La membrane du myocyte lisse vasculaire comporte quelquessingularités en ce qui concerne les canaux ioniques. Différents types de canaux potassiques sont présents.



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Certains sont activés par la baisse du taux d’ATP, l’augmentation du taux d’adénosine ou d’ions H+ et interviennent donc dans la vasorelaxation métabolique ou fonctionnelle.



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D’autres, dont l’activité dépend du taux de calcium cytosolique, ont un rôle stabilisateur.



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D’autres, présents surtout sur les myocytes des artérioles, sont sensibles au taux de potassium intracellulaire et interviennent aussi dans la vasorelaxation à l’exercice.



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D’autres encore sont voltage-dépendants et participent à la repolarisation après un potentiel d’action.



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Les canaux calciques sont présents sur la membrane du myocytevasculaire mais aussi sur la membrane du réticulum sarcoplasmique. Il s’agit de canaux voltage-dépendants ou récepteurs-dépendants. Les canaux voltage-dépendants n’ont pas de seuil d’ouverture (contrairement à ce que l’on observe sur les myocytes striés). Ils sont abondants sur les myocytes vasculaires présentant, dans leur fonction usuelle, des potentiels d’action.

Les canaux calciques récepteurs-dépendants concernent surtout (mais pas uniquement) les ions Ca++. Ils sont activés par couplage à des récepteurs alpha adrénergiques, mais aussi à l’angiotensine 2, à l’hormone antidiurétique (ADH), à la sérotonine…



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Les pompes à calcium ATP-dépendantes participent à la régulation du pH intracellulaire, et sont présentes surtout sur les gros vaisseaux.



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Sur la membrane du réticulum sarcoplasmique, la pompe à calcium ATP-dépendante contribue à la recapture du calcium pour reconstituer les réserves dans le réticulum. Ces réserves sont modestes : lors de la contraction, la majorité du calcium entrant dans le cytoplasme provient du milieu extracellulaire.



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Le myocyte vasculaire est soumis à de multiples influences. Il reçoit des stimulations par le système nerveux sympathique, mettant en jeu un mécanisme de couplage électro-mécanique: la dépolarisation active les canaux voltage-dépendant et permet l’afflux de Calcium. D’autres effets se manifestent par couplage « récepteur » ou « pharmaco-dépendant », sans dépolarisation, via des protéines de membranes et l’interférence avec le système des phospoinositol ou des canaux calciques récepteurs dépendants.

Au delà du simple taux de calcium intracytoplasmique, différents mécanismes permettent de régler la sensibilité au calcium de l’appareil contractile du myocyte vasculaire, notamment en agissant sur la kinase des chaînes légères de myosine, permettant la phosphorylation de cette dernière préalablement à la contraction.

On peut noter aussi une rétroaction : l’augmentation du taux de calcium intracytoplasmique entraîne la libération des réserves de calcium du réticulum sarcoplasmique : l’est le phénomène de libération calcique induite par le calcium (« calcium induced calcium release, CICR).



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Les voies de la relaxation du myocyte vasculaire convergent aussi sur cette pompe à calcium ATP dépendante sur la membrane du réticulum. Que ce soit la voie de l’AMPc ou celle du GMPc, leur mobilisation entraîne une inhibition du phospholambane et de l’activité de l’ATPase de ces pompes à calcium.



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Le myocyte vasculaire est aussi soumis à un contrôle vasomoteur indirect, via l’endothélium : c’est la fonction endothéliale vasomotrice, déjà évoquée plus haut.



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De nombreux produits de l’endothélium ont des effets vasomoteurs (constricteurs ou relaxants) :

- L’EDRF (endothelium derived relaxing factor), l’EDHF (endotheliumderived hyperpolarizing factor), la protacycline PGI2, et l’adrénomédulline ont un effet vasorelaxant.

- L’endothéline, les anions superoxydes, le thromboxane A2… ont un effet vasoconstricteur.



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La découverte de l’EDRF revient à Furchgott et Zawadzki (Prix Nobel) en 1980 : Le carbachol (analogue de l’acétylcholine) a un effet vasorelaxant sur un anneau artériel intact, mais vasoconstricteur si l’endothélium a été préalablement retiré. Les auteurs de cette expérience en ont déduit que l’endothélium répond à l’acétylcholine en produisant un “second messager” à destination de la fibre musculaire lisse vasculaire sur laquelle il exerce un effet relaxant.



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L’ERDRF a été ensuite identifié comme étant principalement de l’oxyde nitrique (NO), gaz très diffusible, produit par clivage de la L arginine par une NO synthase, et agissant sur la voie du GMPc pour produire une vasorelaxation



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L’endothélium réagit ainsi à de nombreux facteurs, mécanismes, chimiques, ou endocriniens et, notamment, aux forces de friction exercées par le sang sur la surface des cellules endothéliales. Lorsque le débit sanguin augmente dans un vaisseau (comme, par exemple, lors de l’épreuve d’hyperémie décrite précédemment), ces forces de friction augmentent, et, par l’action de récepteurs mécanique à la surface des cellules endothéliales, une cascade d’événements chimiques est déclenchée, aboutissant à la libération d’oxyde nitrique (NO) gaz soluble et très diffusible, qui rejoint la cellule musculaire lisse vasculaire et provoque sa relaxation : par ce mécanisme, chaque vaisseau sanguin adapte son diamètre à son débit, de façon autonome.

La cellule endothéliale vasculaire réagit de la même façon à diverses substances comme la thrombine, la bradykinine, le VIP…



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Le NO a aussi des effets hématologiques (inhibition de l’agrégation plaquettaire et de l’adhésion leucocytaire) et vasculaires divers (dont l’inhibition de la production d’endothéline).



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Un autre EDRF, dénommé EDHF (endothelium derived hyperpolarizingfactor) produit une relaxation via une hyperpolarisation. Son identification est discutée (et son unicité aussi)



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Parmi les prostaglandines, la prostacycline a un effet relaxant puissant. Elle est utilisée en traitement des ischémies critiques (sauvetage de membre en cas d’obstruction artérielle sévère non traitable chirurgicalement).



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L’adrénomédulline est encore mal connue, mais ce produit « ubiquitaire » est mis en cause dans diverses pathologies à impact cardiovasculaire



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L’endothéline est le plus puissant vasoconstricteur connu, jouant sans doute un rôle dans le maintien du tonus vasomoteur dans certains territoires, mais aussi, en pathologie, dans certains phénomènes de spasme artériel. Son effet est diphasique, mais la constriction, marquée et durable, est l’effet prédominant



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En plus des effet divers (attraction des monocytes et des macrophages, effet mitogène…)



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Le thromboxane A2 a un effet vasoconstricteur mis en œuvre, notamment, dans les processus d’hémostase



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Les radicaux libres ont des effets variables selon leur taux. Ils jouent un rôle délétère, par exemple, lors du choc décompensé, alors qu’ils ont un effet vasorelaxant à faible taux.



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Une technique d’usage courant d’évaluation de la vasomotricité consiste à placer un garrot pneumatique sur l’avant bras et mesure le diamètre de l’artère brachiale (au niveau du bras, donc en amont du garrot) avant son gonflement, puis de gonfler ce garrot pour interrompre le flux sanguin pendant 4 minutes. Après la levée du garrot, on observe une augmentation immédiate du flux sanguin, illustrant le mécanisme décrit ci-dessus (hypérémie réactionnelle ou métabolique), suivie d’une augmentation notable du diamètre artériel, sous l’effet de l’augmentation des forces de friction à la surface des cellules endothéliales tapissant la paroi interne de l’artère.



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Au total, la fibre musculaire lisse vasculaire est la cible de multiples facteurs convergents, les uns vasorelaxants, les autres vasoconstricteurs, avec ou sans relais par l’endothélium. Le taux de vasoconstriction réponddonc en premier lieu aux conditions métaboliques locales, et ce taux estmodulé par les régulations systémiques, nerveuses et hormonales.



Le contrôle vasomoteur s’intègre aussi dans un schéma général de régulation à plusieurs niveaux d’implication en fonction de l’importance quantitative des variations locales ou régionales.

L’initiation des changements vasomoteurs est locale : Chaque tissu adapte son débit sanguin à ses besoins métaboliques par les mécanismes de la vasorelaxation « métabolique » ou « fonctionnelle ». L’augmentation de débit sanguin qui en résulte met en jeu la vasorelaxation flux-dépendante sur les vaisseaux approvisionnant ce territoire. Si la masse tissulaire concernée par cette vasorelaxation est quantitativement minime, les choses en restent là. Si, par contre, cette masse est importante (par exemple : lors d’un exercice sportif, la résistance circulatoire périphérique totale diminue significativement, ce qui entraîne une chute de la pression artérielle, laquelle active le baro-réflexe.

Le schéma synoptique de régulation présenté ici est centré sur l’équation Débit Cardiaque (Qc) x Résistance Périphérique Totale (RPF) = Pression Artérielle (PA) dérivée de la Loi de Darcy. Le débit cardiaque lui-même est le produit de la fréquence des battements cardiaques (FC) par le volume d’éjection systolique (VES). Ce dernier est réglé par la Loi de Starling, donc en fonction de la pression veineuse centrale (PVC), laquelle dépend de la volémie et de la posture.

Une chute de pression artérielle active à court terme donc le baroréflexe, renforçant l’activité sympathique et réduisant l’activité

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parasympathique. La stimulation sympathique a pour effet d’accélérer la fréquence cardiaque et de renforcer l’éjection systolique, augmentant ainsi le débit cardiaque et rehaussant la pression artérielle. Cette action est relayée par la libération d’adrénaline par la médullosurrénale, avec des effets cardiaques superposables et des effets vasculaires différenciés : vasoconstriction générale (comme par l’action directe du système sympathique sur les vaisseaux) mais vasorelaxation coronaire, hépatique, et dans le muscle strié squelettique.

La chute de pression active aussi, à moyen terme le système rénine –angiotensine – aldostérone, entraînant une rétention urinaire d’eau parallèlement à ses effets cardiaques (renforcement de l’éjection systolique), vasculaires (vasoconstriction) et centraux (renforcement de l’activité sympathique). L’ADH peut aussi être mise en jeu (par l’intermédiaire de l’augmentation d’osmolarité sanguine) avec un effet de rétention urinaire deeua contribuant à accroître la volémie, et un effet vasoconstricteur systémique.

Lors d’un exercice physique impliquant les membres inférieurs, le fonctionnement de la pompe veino-musculaire des mollets est susceptible de rehausser la pression veineuse centrale et de contribuer à l’améliration d volume d’éjection systolique, donc du débit cardiaque, dès le début de l’effort.


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Lors du passage de la position allongée à l’orthostatisme (position deboutimmobile), la pression veineuse centrale diminue (en raison de l’accumulationd’un volume important de sang – plusieurs centaines de ml - dans les veinesdes membres inférieurs sous l’effet de la pression hydrostatique). Par le jeude la Loi de Starling, ceci à pour conséquence une diminution du volume d’éjection systolique et donc une chute de la pression artérielle, activant le baroréflexe. Ceci a pour conséquence une activation du système sympathiqueavec les différents effets énoncés plus haut.



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Lors de la marche, la vasorelaxation qui se produit, par les mécanismesexaminés précédemment (vasorelaxation métabolique) entraînent unediminution de la résistance périphérique totale, et donc une tendance à la chute de la pression artérielle, mais la pompe veino-musculaire des mollets se trouve aussi activée, rehaussant la pression veineuse centrale, et contribuantà rétablir, parallèlement à l’action du système sympathique, une pressionartérielle “confortable”.



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Une hémorragie significative mobilise, à court terme, les mêmes mécanismes, relayés, à moyen terme, par les systèmes hormonaux



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Une transfusion, dans un tel cas, permet de rétablir la volémie et, par voiede conséquence, de rehausser la pression veineuse centrale, donc d’accroître(via la Loi de Starling) le volume d’éjection systolique, donc le débitcardiaque et la pression artérielle.



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Lors d’un exercice physique impliquant une masse musculaire significative (par exemple lors de la course, l’aviron, le ski de fond…), la vasorelaxation dans les territoires musculaires impliqués est telle que cela a pour conséquence une diminution de la résistance circulatoire périphérique totale (RPT), donc une chute de la pression artérielle, mobilisant le baroréflexe, comme nous l’avons vu précédemment. Notons en outre que les activités comportant une alternance contraction – relaxation des muscles striés squelettiques ont pour effet d’activer la pompe veino-musculaire des mollets, chassant le sang vers le cœur et soutenant donc la pression veineuse centrale.

Ce mécanisme est préservé chez les patients porteurs d’un transplant cardiaque, alors que le cœur transplanté est dépourvu d’innervation. Ces patients restent capable d’une adaptation à l’effort par ce mécanisme (qui met en jeu la loi de Starling), mais aussi par les systèmes hormonaux, au premier rang desquels la médullo-surrénale produisant de l’adrénaline qui manifeste des effets cardiaques et vasculaires. Néanmoins, cette adaptation à l’effort est plus lente et progressive que chez le sujet normal, où elle intervient, par le système nerveux autonome, très rapidement (en quelques secondes).



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Du fait de la déformabilité importante des veines, le volume sanguin qu’elles contiennent est susceptible de se déplacer en fonction de la posture. Ainsi, au passage de la position allongée à la position debout immobile (orthostatisme), un volume significatif de sang (de l’ordre de 500 ml) s’accumule dans les veines des membres inférieurs du fait de la pression hydrostatique. Dans ces conditions, la pression régnant dans les veines caves et l’atrium droit diminue, et, en vertu de la loi du cœur (Starling), le volume d’éjection décroît, ce qui a pour conséquence une diminution du débit cardiaque et donc une chute de la pression artérielle systémique : l’hypotension orthostatique.



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Par contre, lors de la marche, le mécanisme de la « pompe veino-musculaire » des mollets intervient, permettant de chasser le volume sanguin accumulé dans les jambes en position orthostatique vers le cœur;



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Au repos musculaire, les veines contenues dans les masses musculaires de la jambe et entre ces muscles et leurs aponévroses se remplissent progressivement.



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Lors de la contraction musculaire, les muscles contractés compriment les veines et chassent le sang qu’elles contiennent. En raison de la disposition des valvules veineuses qui empêchent le retour du sang en arrière (du moins lorsqu’elles sont intactes), le sang est chassé en direction de l’atrium droit, ce qui a pour effet, d’une part, de réduire le volume de sang dans les jambes et de fractionner la colonne sanguine, allégeant ainsi la tension pariétale des veines des jambes, d’autre part de rehausser la pression veineuse centrale (au niveau des veines caves et de l’atrium droit), et donc d’augmenter le volume d’éjection systolique et de corriger l’hypotension orthostatique.



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En position allongée, le gradient assurant la perfusion des tissus au niveau des jambes est de l’ordre, chez le sujet sain, de 90 mm Hg, la pression veineuse distale étant basse (de l’ordre de &0 mm Hg).



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En orthostatisme, la pression veineuse à la cheville augmente considérablement, en proportion de la hauteur de la colonne sanguine sus-jacente, du fait de la force gravitationnelle augmentant la pression hydrostatique. Elle passe ainsi à une valeur de l’ordre de 110 mm Hg. Cependant, dans le même temps, la pression artérielle au même niveau augmente dans les mêmes proportions, de sorte que l’orthostatisme ne s’oppose pas au retour veineux mais a pour principale conséquence d’accroître la tension au niveau de la paroi veineuse et donc le volume de sang contenu dans les veines des membres inférieurs.



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Lors de la marche, la pompe veino-musculaire entre en action, réduisant, après quelques pas, la pression veineuse à la cheville, de sorte que le gradient de pression assurant la perfusion des tissus (notamment musculaires) des membres inférieurs s’en trouve accrue. L’orthostatisme est donc une position physiologiquement inconfortable, soumettant les veines des membres inférieurs à des tensions pariétales accrues, et s’accompagnant d’une chute relative de pression artérielle systémique, tandis que la marche présente l’intérêt de réduire cette tension pariétale tout en améliorant le remplissage ventriculaire, donc le débit cardiaque, mais aussi la perfusion musculaire aux membres inférieurs.



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Au total, et pour conclure : lors d’un effort musculaire, les adaptations circulatoires sont d’abord locales, par les deux mécanismes que nous avons décrits :

- Chaque tissu adapte son débit sanguin à ses besoins métaboliques (par l’hyperémie métabolique ou fonctionnelle)

- Chaque vaisseaux adapte son diamètre à son débit (par la vasorelaxation flux-dependante).

Si (et seulement si) la masse musculaire impliquée dans l’effort est significative, la chute de résistance circulatoire périphérique totale qui résulte de la vasorelaxation musculaire a pour conséquence une chute de la pression artérielle, requérant un arbitrage systémique pour préserver l’homéostasie circulatoire, et mobilisant donc le baroréflexe, relayé, à moyen terme, par les systèmes hormonaux.

Selon le type d’activité physique en question, la pression veineuse centrale peut être soutenue à la fois par l’hyperdébit sanguin musculaire et par le fonctionnement de la pompe veino-musculaire des mollets.



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Documents

Le myocyte vasculaire et l'adaptation à l'exercicepathologie-cardiovasculaire.edu.umontpellier.fr/files/2014/10/MD-M... · enregistrements écho-Doppler, sur l’artère fémorale