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Le traitement locorégional du cancer du sein : la radiothérapie
S.GUILLERM Service de Radiothérapie,Hôpital Saint-Louis, Paris
Radiothérapie du cancer du sein
• Indications :• Radiothérapie et traitement conservateur
• Radiothérapie post-mastectomie
• Radiothérapie ganglionnaire
• Technique(s) d’irradiation
• Interaction avec les ttt systémiques
RADIOTHERAPIE APRES TUMORECTOMIE INDICATIONS RÉSULTATS
Le traitement conservateur offre-t-il une survie identique à la mastectomie ?
Meta-analyse 1995:chirurgie conservatrice + RTE vs mastectomie
N Engl J Med 1995;333:1444-55
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Impact du contrôle local sur la survie ?
Risque relatif de rechute méta après RL
- Fisher (Lancet, 1991): 3.4- Wheelan (IJROBP, 1994): 2.18- Wapnir (JCO, 2006) NSABP N+: 2.58
avec RL sans RL- Haffty (JCO, 1996): at 10 yrs 64% 78%- Chauvet (IJROBP, 1990): at 5 yrs 80% 91%
Survie sans métastases à distance
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Fortin, JCO, 17: 101-109, 1999
Traitement conservateur : Les résultats
• Pas de différence en terme de survie avec la mastectomie
• Mais risque de récidive locale +++
• Nécessité d’une surveillance post-traitementrapprochée pour • détecter précocément une récidive
• Et proposer une mastectomie de rattrapage
Traitement conservateur
! 1 / Chirurgie conservatrice possible (T1-T2 ! 3 cm; non inflammatoire, non multifocal, marges de résection saines) ! 2 / Radiothérapie adjuvante
La radiothérapie est-elle vraiment utile après tumorectomie ?
% of pts avec rechute
Trial chir chir + RTNSABP B-06 35 10Uppsala-Oebro 18 2Ontario 35 11Milan 18 2Scottish 25 6English 35 13
Radiothérapie après chirurgie conservatrice10 essais; 7300 patientes
Lancet, 2005; 366: 2087
Récidives locales à 5 ans: 26% -----------> 7% p < 0.00001
Risque de décès à 15 ans: 35.9% --------> 30.5% p < 0.0002
4 récidives locales évitées ==========> 1 vie sauvée
Meta-analyse du Lancet (Dec 2005)
!"#$%$&$'()*%+,-$#*./011
Lancet, 2011, 378: 1707_16
End-point modifié: première rechute (et non rechute local-régionale)
Inclusion de nouveaux essais randomisés chez des patientes à faible risque
A: Tum ± RT – all pts (4398 pts)B: résection ou quadrantectomie ± RT (2399 pts)C: Tum ± RT –pts faible risque (4004 pts)
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bénéfice absolu
15.3% 3.8% 3%
!"#$%$&$'()*+,-.$#*+/0112+-30
# 15% 3.2%
!"#$%$&$'()*+,-.$#*+/011+2+-34
Rechute DC K sein
8.5%22.2%
Relation entre contrôle loco-régional et survie
Impact de la radiothérapie sur la qualité de vie
à 6 mois à 2 ansRT Control RT Control
Irritation cutanée 18 14 7 7Douleurs mammaires 33 20 15 16
Gêne esthétique 8 4 5 5
Essai randomisé canadien, Tumorectomie ± RTScore QoL à 6 mois et à 2 ans
Wheelan, Cancer, 2000: 88: 2260-6
A qui profite la radiothérapie ?RT vs control Reduction du
risque de récidive locale
Age < 5050 - 5960 - 69> 70
11 vs 337 vs 234 vs 163 vs 13
22161211
Grade IIIIII
4 vs 149 vs 2612 vs 34
101722
Taille (mm)
≤ 20 mm21 - 50 mm
5 vs 2014 vs 35
1521
EBCTCG, Lancet, 2005
Radiothérapie du cancer du sein:le revers de la médaille …
RR P
Cancer du sein contro-latéral 1.18 0.002
Autre cancer:-Poumon-Œsophage-Leucémie-Sarcome
1.201.612.061.712.34
0.0010.00070.050.040.03
Décès cardio-vasculaire 1.25 0.00003
EBCTCG, Lancet, 2005
Traitement conservateur du cancer du sein = Association Radio-chirurgicale
La radiothérapie est-elle nécessaire
pour toutes les patientes ?
Quels sont les facteurs de risque de rechute locale ?
!"#$%&"'&()&($*+,&(-%.($&('/"0.1$&($/'2$(3(4--25(46789
Influence des marges positives sur le contrôle local
Rechutes locales (%)à 10 ans
margesnégatives
margespositives
Park, 2000 7 Focal: 14Gross: 27
DiBiase, 2002 12 33
Jobsen, 2003 6.9 12.2
Neuschatz, 2003 0 17
Vicini, 2004 9 30
Quelle marge de “sécurité” ?
Taux de rechute locale en fonction de la composante in situ
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1 2 1 23"4&5)% 6789:; <=: >:8677 99=>?&-@A)#*)+
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Composante CCIS extensive et maladie résiduelle
Prominent residual DCIS
Holland, JCO, 8: 113-118, 1990
Prominent residual DCIS214 mastectomies
% de CCIS à distance de la lésion
Taux de rechute en fonction de la taille tumorale
Patients(n)
Tumour(%)
size
<2 cm 2,1-5 cm
Boyages 783 10 10
Kurtz 1350 11 11
Fowble 697 8 8
!"#$%&'()*+,'-.,"%#)*Pestalozzi, JCO, 2008, 26: 3006-3014
Comparaison Canalaire infiltrant (n=8,607) et lobulaire infiltrant (n=767)
Récidives locales DFS
Facteurs biologiquesimpliqués dans le contrôle local
• Récepteurs hormonaux• Grade SBR• Statut HER2
• Luminal A : RO très positif, RP très positif, HER 2 -, KI bas
• Luminal B : RO positif, RP positif ou négatif, HER 2-, Ki élevé
• HER 2 positif : HER 2 +++, • Triple négatif ou basal : RE-, RP-, HER 2-
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N’Guyen, JCO, 2008, 26:2373-78
!"#$%&"'&()%(*+,&(-./$/0.1%&(2%3($4(35'.).6&($/'4$&
Voduc, JCO, 28: 1684-1691, 2010
Série moderne : Milan 2784 pt de 2000 à 2003
Faut-il irradier systématiquement le seinaprès traitement conservateur ?
Fyles, NEJM, 2004: 351: 963-970
Population: ≥ 50 ans, T ≤ 5 cm, Marges Neg., pN0
Tumorectomie, Tamox., R
No RT
RT: Sein seul(40 Gy / 16 fr+ boost: 12.5 Gy/ 5 fr)
Faut-il irradier systématiquement le seinaprès traitement conservateur ?
TMX + RT TMX seul pDFS (%) 91 84 0.004Survie (%) 92.8 93.2 NS
Récidive locales (%):-5 ans-8 ans- pour les T1/RH+ ou unknown
0.63.5
0.4
7.717.6
5.9
<0.001
Axillaires (%) 0.5 2.5 0.049Métas. (%) 4.5 4.0 NS
Fyles, NEJM, 2004: 351: 963-970
!"#$%&'(&))"*&+)(,-,$./"$&0#+/+1$('+(,+&1("2)3,($)"&$+/+1$(451,+)6"$+#)(7
Hugues, NEJM, 2004: 351: 971-977Hughes, JCO, 2013: 31:2382-2387
Population: Pts > 70 ans, T < 2 cm, N0, RE positifs
Tumorectomie, Tamoxiféne RNo RT (n=317)
RT sein seul (n=319)(45 Gy + Boost: 14 Gy e-)
A 10 ans:- RLR: 2% vs 10%- Sans ! mastectomie, survie, survie spécifique
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Radiothérapie pour tout le mondeoui mais ADAPTEE ! Diminuer la toxicité et la « lourdeur » du traitement
• Hypofractionnement
• Irradiation partielle
• Réduire les volumes ganglionnaires
• Le « boost » si indiqué
RTE hypofractionnée :Les essais randomisés pilotes
Auteur Population Suivi(ans) Traitement
Récidives locales
(%)
Résultat esthétique
(%)
Whelan(n= 1234)
T1-T2N0R0
5.5
42.5 Gy/16fr/22 jours 2.8 76.8
50 Gy/25fr/35 jours 3.2 77.4
Owen(n=1410)
T1-3N0-1M0Résection macroscopique
9.7
42.9 Gy/13 Fr(3.3 Gy/fr) 9.6* -
39 Gy/13 fr(3 Gy/fr) 14.8* -
50 Gy/25 fr/35 jours 12.1 -
* Différence significative
RTE hypofractionnée :Les essais randomisés récents
Auteur Population Suivi(ans) Traitement
Récidives locales
(%)
Start B(n= 2215)
T1-T2N0R0
6
40 Gy/15fr/(2.67 Gy.fr)
19 jours2
50 Gy/25fr/35 jours 3.3
Start A(n=2236)
T1-3N0-1M0Trt conservateur ou mastectomie
5.1
41.6 Gy/13 Fr(3.2 Gy/fr) 3.2
39 Gy/13 fr(3 Gy/fr) 4.6
50 Gy/25 fr/35 jours 3.2
!"#$"%#&'()*+,&-./0
Haviland, Lancet Oncol 2013; 14: 1086–94
Différence NS Mais bras 39 Gy inférieur!Pas de différence en survie sans récidive ou globalePas de différence cosmétique
!"#$"%&'%()*+,-%.%/0%+12
Haviland, Lancet Oncol 2013; 14: 1086–94
Pas de différence en survie sans récidive ou globalePas de différence cosmétique
Irradiation partielle du sein
Volume-cible:Cavité de tumorectomie + MargesPas d’irradiation de la glande mammaire in toto
Rationnel:v# 75% des récidives locales dans la zone tumorale initiale
(Kuerer, Ann Surg, 2004; Fisher, ER., Cancer, 2001)
v# 20% des patientes n’ont pas de Radioth. Post-oppour des raisons d’éloignement géographique (aux USA)
(Malin, JCO, 2002)
Irradiation accélérée partielle du sein
• Le concept• pas d’irradiation de la glande mammaire in toto• Moins de complications• Rapidité (< 1 semaine de traitement)
• Les techniques
Curiethérapie • Phase III de non
infériorité. 1184 pts. 2004-2009.
• Randomisation 50 Gy versus curiethérapie exclusive
• A 5 ans :• Taux de rechute locale = 1.44
% versus 0.92 % (p=0.42)• Taux de toxicités cutanées
tardives de grade 2-3 = 3.2 % versus 5.7 % (p=0.08).
Lancet Oncol 2015 Strnad et al.
!"#$%!
Lancet, 2010
1113 pts inclusesRT standard vs TARGIT: 20 Gy en 1 fractionRésultats identiques à 4 ans
Recommandations européennes• Groupe 1: Faible risque => RT partielle possible en routine
Age > 50 ans; unicentrique, unifocal,pT < 30 mm, pN0Non-lobulaireSans composante intra-canalaireSans embolsMarges négatives > 2 mm
• Groupe 2: Haut risque => RT partielle contre-indiquéeAge < 40 ansMarges positivespT > 30 mm ou plurifocalitéComposante intra-canalaire étendue ou embols
• Groupe 3: les autres => essais thérapeutiques
Polgar, Radioth. Oncol., 2010, 94: 264-273
!"#$%&'()"*$+,+&,-"./+),#0,1+$.
2 RT: Bénéfice en survie2 4 récidives locales évitées = 1 vie sauvée
• RT: Volumes- ciblesSein
Paroi
Lit tumoral
Axillaire Sus-Clav CMI
?
Quelles aires ganglionnaires ?• 2000-2007• 1832 pts• Patientes N+ ou N0 à
risque• Tumorectomie + chimio• RTE sein +/- RTE des
aires ganglionnaires (axillo sus clav CMI)
• DFS : 77 versus 82 % (p= 0.01)
Whelan NEJM 2016
82.8 versus 81.8 % à 10 ans (NS)
Irradiation de la CMI
French trial EORTC MA-20 (NCIC)
N� pts 1400 4004 1832chirurgie mastectomie tumorectomie tumorectomieContrôle Sus Clav 0 0Bras expérimental
CMI CMI +Susclav CMI +susclav+ axillaire haut
Bénéfice en DFS
3% à 10 ans 3% à 10 ans 5% à 10 ans
Bénéfice en survie
Non 1.6% à 10 ansp=0.06
0.6% à 10 ansp= NS
Hennequin, IJROBP, 2013 Poortmans, 2015 Whelan, 2015
Irradiation des aires ganglionnairesEvaluation
De la balance bénéfice risque
ET LE BOOST ?
Justification du "Boost"
• La plupart des cellules tumorales résiduelles sont situées au pourtour de la zone tumorale
• Les récidives locales surviennent le plus souvent sur ou à proximité de la zone de tumorectomie
• Un effet-dose de la radiothérapie est bien documenté dans le cancer du sein
!"#$%&'%())*+ &,-*%#$%+++ .)-*$/0,+$'/%12!34%+/5,#
Population: 5318 pts avec marges négatives
Essai phase 3 randomisé:- Tumorectomie et irradiation (50 Gy)
Pas de boost
Boost(16 Gy en electrons ou en curieT)
Rôle du boost: EORTC trial
À 10 ans Boost Pas de boostRechutes locales 6.2% 10.2%
HR: 0.59 (0.46-0.74) p <0.0001
Résultats esthétiques bons/excellents (5 ans) 71% 86%
fibrose sévère 4.4% 1.6%Fibrose modérée 28.1% 13.2%
5,318 pts
Bartelink, JCO, 2007, 25: 3259-3265
Rechute locale et âge : 20 ans de recul
Bartelink, Lancet Oncol, 2015, 16: 47-56
<40 ans41-50 ans
51-60 ans >60 ans
RADIOTHERAPIE APRES MASTECTOMIEINDICATIONS RÉSULTATS
Lancet, 2014
Risque de récidive loco-régionaleaprès mastectomie chez les N-
! Risques de récidive loco-régionale après mastectomie N-:! Emboles vasculaires! Grade 3! T ! 2 cm! Marges de résection limites! Age < 50 ans/pré-ménopause
! Risque de récidive loco-régionale selon le nbre de facteurs
Radioth. Oncol., 2009, 23-32
Aucun facteur 1 facteur 2 facteurs< 5% " 10% ! 15%
Séquence Hormono et radiothérapie Tamoxifène et radiothérapie
!"#"$% &'"(% )*$(+,-.&% #+,/*)*$' 0!12.&3"%$'-%4 +" #+$#+,-'*$'
#5-)
#5-)
60
60
70
70
0!1
0!1
!"#$%&'()**+,-".&$+/01"2&*,3$)3$#&+")+*
4 5636)*,"#07&$1"+&$),.6,3$)+187*,7$3"74 5636)*,"69#*)+"+&$),.*,7",+$%&3&+0
• 150 pts.• Traitement conservateur• Suivi médian de 26 mois:• Toxicité cutanée aigue identique • Fibrose sous cutanée ≥grade 2 : 2 pts
dans chaque bras• Aucune toxicité pulmonaire• DFS = 97 % dans les deux bras
Chimio Radiothérapie concomitante. 1) ARCOSEIN
• 1996 à 2000, 716 pts.• 5Fu/endoxan/mitoxantrone• N- contrôle locorégional : 93% vs 93 %; • N+ contrôle locorégional : 97% vs 91%; p = 0.02
Toledano, J Clin Oncol, 25: 405-410, 2007
N- N+
Chimio Radiothérapie concomitante. 2) R.Huguenin
• Chez 638 patientes N+• 5Fu/endoxan/mitoxantrone en
conco sinon FEC.• ↑ tox hémato grade 3-4• DFS à 5 ans 90 vs 91 % (NS)• Rechute locorégionale :
• 3% vs 9%; p = 0.01
Rouëssé, IJROBP 2006
Séquence chimio et RTE : Cochrane review 2013
Cochrane review 2013
!"#$%&'#"()*+&'#*,-&+#&,#%*.(/0,#1*-2
Chen, Review, Radioth Oncol, 2008 : Time effect
Revue Cochrane : Pas de perte d’efficacité si < 7 mois après la chirurgie
Radiothérapiedu cancer du sein
Patiente à haut risquede récidive locale:- Optimiser les volumes de RTE- Proposer un boost
Patiente à faible risquede récidive locale:- hypofractionner- Diminuer les volumes (partielle)
Approche personnalisée
TAKE HOME MESSAGES• Irradiation après tumorectomie
• Systématique car améliore le contrôle local pour toutes• Le boost : avant 70 ans.
• Irradiation après mastectomie• En cas de tumeur cT3-T4• En cas de pN+• En cas de chirurgie R1• Chez les N - : RCP
TAKE HOME MESSAGES
vHypofractionnement/ Irradiation partielle du sein • à considérer chez les femmes > 60 ans, tumeurs T1, T2, pN0,
RH+, grade 1 ou 2, sans emboles, sans CCIS, et après résection en berges saines.
• 3 schémas hypofrac: 42, 5 Gy/16 fr sur 22 jours, 41,6 Gy/13 fr sur 5 semaines et 40 Gy/15 fr sur 3 semaines
• IPAS : Intrabeam ®; curieT
vEn développement +++ :• Hypofractionnement post mastectomie
• IPAS 3D
• Stéréotaxie
TAKE HOME MESSAGES• Les aires ganglionnaires
vSus claviculaire• Systématique en cas de pN+
vAxillaire : • Après curage : au cas par cas• Si GS - : non• Si pas de GS ou GS + sans curage : à discuter
vCMI• si pN+ et/ou TEP + . Balance bénéfice risque
Merci de votre attention
Questions en suspens
• Dose du boost chez les patientes à risque : Essai Young boost ( 16 versus 26 Gy ) chez les moins de 50 ans
• Hypofractionnement chez les N+ : essai Hypo G1 (S.Rivera)
• Protocole SHARE : RT standard: 50 Gy + Boost 16 Gy /RT hypofractionnée: 40 ou 42.5 Gy en 15 ou 16 fractions /RT Partielle: 40 Gy en 10 fractions
• Intérêt du boost dans les CCIS : BONBIS• Intérêt de la RCMI dans certaines anatomies ? Certaines
indications d’irradiation ganglionnaire étendues ?